traitement du cancer bronchique non à petites cellules

Progrès et perspectives dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules Alexis Cortot Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique Hôpital Calmette, CHRU de Lille Cours de DES Oncologie Amiens 16 juin 2012

Traitement du CBNPC Evolution du traitement des CBNPC métastatiques Pao et al. Nat Rev Cancer 2010

Traitement du CBNPC Evolution du traitement des CBNPC métastatiques Survival (%) 100 80 60 40 20 Cisplatin and paclitaxel Cisplatin and gemcitabine Cisplatin and docetaxel Carboplatin and paclitaxel 0 0 10 20 30 40 Month Schiller et al. N Engl J Med 2002 Pao et al. Nat Rev Cancer 2010

Traitement du CBNPC Evolution du traitement des CBNPC métastatiques Pao et al. Nat Rev Cancer 2010

Traitement du CBNPC Evolution du traitement des CBNPC métastatiques 30 ans 3 ans Adapté de Pao et al. Nat Rev Cancer 2010

Traitement du CBNPC Evolution du traitement des CBNPC métastatiques Patients éligibles Adapté de Pao et al. Nat Rev Cancer 2010

Image suspecte EBUS Diagnostic TEP Bilan d extension Traitement Chirurgie Chimiothérapie Radiothérapie Chimio adjuvante Stéréotaxie

Dépistage Image suspecte EBUS Diagnostic Caractérisation moléculaire TEP Bilan d extension Traitement Chirurgie Chimio adjuvante Chimiothérapie Radiothérapie Stéréotaxie Sujets âgés Maintenance Thérapies ciblées

Plan Le dépistage Stades métastatiques : les sujets âgés Stades métastatiques : la maintenance Stades métastatiques : les nouvelles cibles EGFR ALK Marqueurs émergents

Pourquoi un dépistage du cancer du poumon? Pathologie à forte incidence Mauvais pronostic en cas de diagnostic tardif Traitement efficace en cas de diagnostic précoce Possibilité d identifier des populations à risque

Contexte 2011 2000 Plus de 30 publications dont : 1980 1970 ETUDES OUVERTES SUR LE DÉPISTAGE RADIOLOGIQUE ETUDES RANDOMISÉES SUR RADIO ET CYTOLOGIE ETUDES OUVERTES SUR SCANNER ETUDES RANDOMISÉES SUR SCANNER ETUDES OUVERTES SUR LE DÉPISTAGE CYTOLOGIQUE source B Milleron

I-ELCAP N Engl j Med 2006; 355 : 1763-1770

Actualité : National Lung Cancer Screening Trial (NLST) Fumeurs 30 PA Anciens fumeurs <15 ans Age 55-74 N Engl J Med 2011 ; 365 : 395-409 R A N D O M I S A T I O N TDM faible dose RP 0 1 22 0 1 années 2 source B Milleron

Vrais et faux positifs Résultats TDM low dose Radiographie ~25% de Round 1 2 3 TDM anormales 1 2 3 Examens positifs 7,193 6,902 4,054 2,387 1,482 1,175 ~96% de FP Cancers(%) 270 (4) 168 (2) 211 (5) 136 (6) 65 (4) 78 (7) Pas de cancer (%) 6,923 (96) 6,734 (98) 3,843 (95) 2,251 (94) 1,417 (96) 1,097 (93) N Engl J Med 2011 ; 365 : 395-409 source B Milleron

Mortalité par cancer du poumon Bras Décès par CBP Mortalité/ 100,000 par an Reduction de la mortalité par CBP(%) p Scanner 356 247 20.0 0,004 Radiographie 443 309 N Engl J Med 2011 ; 365 : 395-409 source B Milleron

Probabilité de survie des patients atteints de cancer Nombre de patients devant être dépistés pour sauver une vie : 320 (400 patientes pour les mammographies et le cancer du sein) N Engl J Med 2011 ; 365 : 395-409 source B Milleron

Questions non résolues Qui paye le scanner de dépistage? Pendant combien de temps faut-il faire des scanners de dépistage (NLST = 3 ans)? Est-il licite de faire des scanners de dépistage à un fumeur actif? Le dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose est-il coût-efficace?

Contexte Pourquoi y a-t-il beaucoup de cancers du poumon chez les sujets âgés? Conjonction de 2 phénomènes : - augmentation du nombre des personnes âgées en France - augmentation de l incidence du cancer bronchique avec l âge Age médian au diagnostic : 65-69 ans Au moins 30% ont 70 ans et plus source E Quoix

Spécificités du cancer bronchique chez la personne âgée Définition d une personne âgée Sous-représentation des personnes âgées dans les essais cliniques Biais médical et/ou familial concernant le diagnostic et le traitement de la maladie Nihilisme Crainte des toxicités Fausse croyance d une indolence des cancers chez les personnes âgées Modifications biologiques inhérentes à l âge source E Quoix

source E Quoix

Actualité : Essai IFCT 0501 source E Quoix Quoix et al. Lancet 2011

Caractéristiques des 451 patients inclus d avril 2006 à décembre 2009 source E Quoix

Efficacité source E Quoix Quoix et al. Lancet 2011

source E Quoix Toxicité

Impact Démonstration qu un sujet âgé peut/doit recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine Carbo-Taxol hebdo = schéma de référence Modification attendue des recommandations des Modification attendue des recommandations des sociétés savantes

Contexte PREMIERE LIGNE STADE IV Mutation EGFR? Non PS 2 ou âge >70 ans Si progression Oui 8-12% des CBNPC Non-épidermoïdes surtout Non Oui PS 3-4 gefitinib/erlotinib jusqu à progression Association à base de cisplatine 4-6 cycles Carboplatine Taxol hebdo 4-6 cycles Soins de confort

Contexte PREMIERE LIGNE STADE IV Associer Avastin? Non Oui Non-épidermoïdes exclusivement Pas de CI : ATCD d hémoptysie contact étroit gros vaisseaux excavation 7.5 mg/kg (CDDP) ou 15 mg/kg (Carbo) Toutes les 3 semaines jusqu à progression CDDP-Navelbine CDDP-Gemzar CDDP-Taxotere CDDP-Alimta* * CDDP-Alimta uniquement pour les non-épidermoïdes

CT +/-bevacizumab en 1 ère ligne chez des patients sélectionnés (non-épidermoïdes, critères d éligibilité) Etude AVAIL avec CDDP- Gemcitabine : bénéfice sur PFS, pas OS

Contexte PREMIERE LIGNE STADE IV Maintenance? Non Oui Alimta jusqu à progression Tarceva jusqu à progression AMM mais non remboursé CDDP-Navelbine CDDP-Gemzar CDDP-Taxotere CDDP-Alimta* * CDDP-Alimta uniquement pour les non-épidermoïdes

Concept de maintenance STRATEGIES THERAPEUTIQUES Stop and go 1 ère ligne (4-6 cures) 2 ème ligne (jusqu à progression) Maintenance Progression 1 ère ligne (4 cures) maintenance 2 ème ligne (jusqu à progression) Progression

Source M Perol

Actualité : essais PARAMOUNT et AVAPERL Essais de maintenance vraie («continuation») CDDP-Alimta Maintenance par Alimta? CDDP-Alimta-Avastin Maintenance par Avastin ou Alimta-Avastin?

PARAMOUNT : étude randomisée comparant un traitement d entretien par pémétrexed versus placebo 939 patients enregistrés CBNPC non épidermoïdes PS 0-1 Première ligne Cisplatine 75 mg/m² Pémétrexed 500 mg/m² J1-J21, 4 cycles R 2:1 Non progressif (n = 539) (n = 359) Pémétrexed 500 mg/m² J1-J21 Jusqu à progression ou toxicité Placebo i.v. J1-J21 (n = 180) Stratification : stade, PS, réponse en première ligne Objectif principal : SSP Tous les patients ont reçu : acide folique et vitamine B12 D après Paz-Ares LG et al., abstr. CRA7510 ASCO 2011

PARAMOUNT : étude randomisée comparant un traitement d entretien par pémétrexed versus placebo Probabilité de survie Survie sans progression 1,0 Pem + BSC Médiane = 4,1 mois (3,2-4,6) 0,8 0,6 0,4 p = 0,00006 HR = 0,62 (0,49-0,79) Placebo + BSC Médiane = 2,8 mois (2,6-3,1) 0,2 Patients à risque (n) Pem + BSC Placebo + BSC 0 0 3 6 9 12 15 359 180 132 52 57 15 21 5 4 0 0 0 Mois D après Paz-Ares LG et al., abstr. CRA7510 ASCO 2011

PARAMOUNT : étude randomisée comparant un traitement d entretien par pémétrexed versus placebo Pémétrexed (n = 359) Placebo (n = 180) Décès relié au traitement 0,6 0,6 Effet lié au traitement* 8,9 2,8 Arrêt du traitement lié à un effet indésirable 5,3 3,3 1 EIG 3-4 biologique* 9,2 0,6 1 EIG 3-4 non biologique 8,9 4,4 Fatigue de grade 3-4* 4,2 0,6 Anémie de grade 3-4* 4,5 0,6 Neutropénie de grade 3-4* 3,6 0 * Différence statistiquement significative. EIG : événement indésirable grave. D après Paz-Ares LG et al., abstr. CRA7510 ASCO 2011

Résultats finaux de survie globale depuis la randomisation Probabilité de survie 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 HR (non ajusté) = 0,78 (IC 95% : 0,64-0,96) p (log-rank) = 0,0195 Pemetrexed (médiane = 13,9 mois) Placebo (médiane = 11 mois) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps depuis la randomisation (mois) Patients exposés au risque Pem + BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0 Placebo + BSC 180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0 Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

AVAPERL : étude randomisée comparant un traitement d entretien par pémétrexed-bevacizumab versus bevacizumab Critères: RC/RP/SM (RECIST) CNBPC non épidermoïdes stades IIIB/IV non traités au préalable Objectif principal: SSP Objectifs secondaires: SG, tolérance Bevacizumab*/ Pemetrexed/cisplatine**/ 3 semaines 4 cycles d induction (N=373) *Bevacizumab : 7,5 mg/kg IV, J1, J21 ** Pemetrexed : 500 mg/m 2 + Cisplatine 75 mg/m 2 J1, J21 1:1 Bevacizumab* / 3 semaines Bevacizumab/ Pemetrexed** / 3 semaines Traitement jusqu à progression (n=244) Prog Prog

AVAPERL : étude randomisée comparant un traitement d entretien par pémétrexed-bevacizumab versus bevacizumab

AMM en maintenance : Alimta (pemetrexed): Impact Switch maintenance (après une 1 ère ligne ne contenant pas d Alimta) Maintenance vraie (après une 1 ère ligne à base d Alimta) Tarceva (erlotinib): Switch maintenance Options : Gemcitabine en maintenance vraie (épidermoïde) Alimta-Avastin en maintenance vraie

Les inhibiteurs d EGFR Cible : EGFR Dérégulation : surexpression (protéine) : 40-80% amplification génique : 30% mutations : 10-40% Inhibition : inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) anticorps monoclonaux anti-egfr Inhibiteurs : gefitinib (TKI) erlotinib (TKI) cetuximab (Ac)

EGFR et la famille HER

La voie EGFR Ligands : EGF, TGFα, EGFR Voie des MAP Kinases RAS RAF Domaine tyrosine kinase PTEN PI3K Akt MEK ERK mtor STAT3 PROLIFERATION CELLULAIRE SURVIE CELLULAIRE

Mutations EGFR Shigematsu et al. JNCI 2005 Sharma et al. Nat Rev Cancer 2007

Inhibiteurs d EGFR cetuximab Ligands : EGF, TGFα, EGFR Voie des MAP Kinases RAS RAF PI3K Akt PTEN MEK ERK Gefitinib Erlotinib Domaine tyrosine kinase mtor STAT3 PROLIFERATION CELLULAIRE SURVIE CELLULAIRE

Les inhibiteurs d EGFR TKI Inhibiteurs de l activité tyrosine kinase Noyau quinazoline Compétition avec l ATP Action réversible Ac Mécanisme d action encore mal compris : Inhibition de la liaison du ligand Internalisation et dégradation du récepteur Inhibition de la dimérisation ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity)

Les inhibiteurs d EGFR gefitinib Iressa 250 mg/j 1 ère ligne chez les patients avec mutation activatrice d EGFR IPASS (Mok et al.) erlotinib Tarceva 150 mg/j 1 ère ligne chez les patients avec mutation activatrice d EGFR EURTAC (Rosell et al.) En switch maintenance SATURN (Cappuzzo et al.) 2 ème ligne ou +, quels que soient l histologie et le statut EGFR BR.21 (Shepherd et al.) cetuximab Erbitux Pas d AMM dans le CBNPC FLEX (Pirker et al.)

Inhibition d EGFR : indications gefitinib Iressa 250 mg/j 1 ère ligne chez les patients avec mutation activatrice d EGFR IPASS (Mok et al.) erlotinib Tarceva 150 mg/j 1 ère ligne chez les patients avec mutation activatrice d EGFR EURTAC (Rosell et al.) En switch maintenance SATURN (Cappuzzo et al.) 2 ème ligne ou +, quels que soient l histologie et le statut EGFR BR.21 (Shepherd et al.) cetuximab Erbitux Pas d AMM dans le CBNPC FLEX (Pirker et al.)

IPASS : gefitinib vs CT en 1 ère ligne chez des patients sélectionnés Mok et al. NEJM 2009

IPASS : gefitinib vs CT en 1 ère ligne chez des patients sélectionnés

IPASS : gefitinib vs CT en 1ère ligne chez des patients sélectionnés

IPASS : gefitinib vs CT en 1ère ligne chez des patients sélectionnés Effet délétère du gefitinibsi pas de mutation Pas de bénéfice en survie globale (crossover) Mok et al. NEJM 2009

EURTAC : erlotinib vs CT en 1 ère ligne chez des patients EGFR-mutés Schéma de l étude 1 227 patients, stade IIIB-IV, évalués pour les mutations EGFR Patients naïfs de chimiothérapie Stade IIIB/IV CBNPC Délétion de l exon 19 de l EGFR ou mutation L858R de l exon 21 ECOG PS 0-2 (n = 174) Critère principal de jugement SSP Analyse intérimaire programmée à 88 événements R Erlotinib 150 mg/j Doublet à base de platine toutes les 3 semaines x 4 cycles Jusqu à progression D après Rosell R et al., abstr. 7503 ASCO 2011

EURTAC : erlotinib vs CT en 1 ère ligne chez des patients EGFR-mutés Survie sans progression 1,0 0,8 Erlotinib (n = 86) CT (n = 87) Probabilité de SSP 0,6 0,4 0,2 HR = 0,37 (0,25-0,54) p < 0,0001 0 5,2 9,7 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mois Pas de bénéfice en survie globale (crossover) D après Rosell R et al., abstr. 7503 ASCO 2011

Afatinib vs CDDP-Pemetrexed Survie sans progression Survie sans progression (probabilité) 100 80 60 40 20 Cisplatine/pemetrexed 47 % 22 % Afatinib n = 230 Cisplatine/ pemetrexed n = 115 Evénement, n (%) 152 (66) 69 (60) SSP* médiane (mois) 11,1 6,9 HR (IC 95%) 0,58 (0,43-0,78) p = 0,0004 *Relecture centralisée Afatinib 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Survie sans progression (mois) SSP sous groupe mutation commune Del19/L858R (mois): 13,6 vs 6,9, HR =0.58, p<0.0001 Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

Mme B., 53 ans, non fumeuse source : J. Tillon, CHU Rouen

Traitement par erlotinib (TKI EGFR) source : J. Tillon, CHU Rouen Juin 2009 Sept 2009 1 mois après instauration de l erlotinib

Traitement par erlotinib (TKI EGFR) source : J. Tillon, CHU Rouen

Traitement par erlotinib (TKI EGFR) source : J. Tillon, CHU Rouen =>Mutation EGFR E746_A750del

Addiction à l oncogène Observations de réponses intenses et rapides suite au blocage d une seule voie oncogénique (1): sur lignées cellulaires sur modèles de xenogreffes Première observation : inactivation de MYC (2) 1- Weinstein. Addiction to Oncogenes the Achilles Heal of Cancer. Science 2002. 2- Jain et al., Science 2002

Addiction à l oncogène Réarrangement du réseau d oncogènes au sein de la cellule, au profit d une seule voie oncogénique maintenant la prolifération cellulaire Implique le concept de «talon d Achille» : le blocage de la voie «addictogène» entraîne la mort cellulaire Bcr-abl dans les LMC Ph+ HER2 dans les cancers du sein HER2+ c-kit dans les GIST RAF dans les mélanomes BRAF-mutés EGFR dans les CBNPC EGFR-mutés etc.

BR.21 : erlotinib vs placebo en 2de ligne chez des patients non sélectionnés

BR.21 : erlotinib vs placebo en 2de ligne chez des patients non sélectionnés Données mutations EGFR non interprétables car pas fait en routine à l époque => échantillons trop petits

Les inhibiteurs d EGFR EN PRATIQUE Posologie Iressa 250 mg/j, Tarceva 150 mg/j jusqu à progression Mode d administration A prendre en dehors des repas (erlotinib) Eviter la prise d IPP, sinon les prendre à distance Effets secondaires Effets secondaires Rash acnéiforme => crème émolliente +/- diprosone +/- doxycycline 100 mg/j Xérose cutanée => crème émolliente Diarhées => loperamide Elevation transaminases => surveillance bio PID rarement

Résistance acquise : mécanismes Définie par l apparition d une progression sous TKI après réponse initiale Survient généralement 8-14 mois après le début du traitement 2 mécanismes bien identifiés: Mutation T790M Amplification de MET Nouveaux mécanismes récemment décrits (Sequist et al. Sci Transl Med 2011)

Résistance acquise - Mécanismes La mutation T790M Identifiée à partir du prélèvement d un patient EGFRmuté en rechute sous gefitinib Représente 50% des mécanismes de résistance acquise Survient sur le résidu gatekeeper qui contrôle l accès à la poche de fixation de l ATP Analogue à la mutation T315I responsable de la résistance à l imatinib dans la LMC T790M = >90% des mutations de résistance Kobayashi et al. NEJM 2005

Résistance acquise - Mécanismes La mutation T790M Encombrement stérique empêchant la liaison du TKI? Analyse en crystallographie : les TKI peuvent encore se lier, malgré la T790M Les TKI irréversibles (même structure quinazoline que le gefitinib et l erlotinib mais liaison covalente, irréversible) sont efficaces in vitro => Autre mécanisme

Résistance acquise - Mécanismes La mutation T790M Augmente l affinité du récepteur à l ATP Yun et al. PNAS 2008

Résistance acquise - Mécanismes L amplification de MET MET = récepteur tyrosine kinase, ligand = HGF (Hepatocyte Growth Factor) MET peut être activé soit par amplification, soit par surexpression de son ligand HGF

Source : L. Sequist

Résistance acquise : mécanismes Résistance acquise - Mécanismes Autres mécanismes de résistance acquise Etude sur 37 patients systématiquement re-prélevés Repeat biopsy site Type of Repeat Biopsy Adrenal 1 CT- or US-guided biopsy 24 Liver 6 excision 7 Distant LN 3 EBUS 3 Med LN 3 TBNA 2 Lung Primary 9 Bronchoscopy 1 Lung Met 4 Pleural Fluid 3 Bone 1 Subcutanous nodule 4 Other 3 Sequist et al. Sci Transl Med 2011

Résistance acquise : mécanismes Résistance acquise - Mécanismes Autres mécanismes de résistance acquise Amplification de T790M Sequist et al. Sci Transl Med 2011

Résistance acquise : mécanismes Résistance acquise - Mécanismes Autres mécanismes de résistance acquise Amplification de T790M Transition épithélio-mésenchymateuse vimentine E-cadhérine Avant rechute sous TKI Après rechute sous TKI Sequist et al. Sci Transl Med 2011

Résistance acquise : mécanismes Résistance acquise - Mécanismes Autres mécanismes de résistance acquise Transformation en CPC Avant/Après CDDP-VP16 Avant rechute sous TKI : Adk Après rechute sous TKI : CPC Sequist et al. Sci Transl Med 2011

Réarrangements de ALK Dû à une inversion sur le bras 2p23 Aboutit à une fusion du gène ALK avec un autre gène (EML4 le plus souvent) Recherche par FISH 5-7% des adénocarcinomes Associé à : l âge jeune (rarement > 55 ans) le statut non fumeur Se rencontre autant chez les hommes que chez les femmes Traitement : crizotinib = inhibiteur de ALK (et de MET)

Réarrangements de ALK Kwak et al. NEJM 2010 phase I, 82 patients 57% de réponse, 87% de contrôle de la maladie Tox : troubles digestifs, troubles visuels Phases III en cours Kwak et al. NEJM 2010

Comparaison de la survie en fonction de la présence d EML4-ALK et d un traitement par crizotinib Comparaison de la survie de 3 groupes de patients recevant 2 ou 3 lignes thérapeutiques Pourcentage 100 80 60 40 ALK ALK WT/WT crizotinib témoin témoin (n = 30) (n = 23) (n = 125) Médiane de survie (mois) NR 6 11 Survie à 1 an (%) 70 44 47 Survie à 2 ans (%) 55 12 32 ALK+ crizotinib HR = 0,49 ; p = 0,02 20 0 ALK+ témoin ALK- témoin 0 1 2 3 4 Années D après Shaw AT et al., abstr. 7507 ASCO 2011

Questions non résolues Autres cibles, autres thérapies Mutations KRAS 20-25% des adénocarcinomes Plus fréquente chez les fumeurs ou anciens fumeurs Mutation touchant les mêmes codons (12 et 13) Rôle pronostique incertain Mutuellement exclusive avec les mutations EGFR Associée à l absence de réponse aux inhibiteurs d EGFR dans la grande majorité des cas Espoir thérapeutique : association d inhibiteurs de MEK +/- PI3K

Phase II randomisée : docetaxel +/- selumetinib (inhibiteur de MEK), 2 ème ligne CBNPC KRAS-muté Objectif : Etude randomisée de phase II en double aveugle évaluant prospectivement SEL+ DOC vs DOC + placebo dans le CBNPC avancé de stade IIIb/IV, KRAS muté et ayant préalablement reçu une chimiothérapie (SEL = inhibiteur de MEK1/2 situé en aval de KRAS) Entre avril 2009 et juin 2010, 422 pts ont été screenés : 113 avaient un statut KRAS muté, 87 ont été randomisé CBNPC de stade IIIb/IV en 2 e ligne KRAS muté PS 0-1 Analyse centralisée Exclusion : métastase cérébrale symptomatique R Docétaxel IV 75 mg/m 2 tous les 21 jours + Selumetinib PO 75 mg x 2/j (n = 44) (n = 87) Objectif principal : Survie globale Objectifs secondaires 1:1 Taux de réponse, Survie sans progression Taille de la tumeur, Durée de réponse Profil de tolérance Docétaxel IV 75 mg/m 2 + Placebo (n = 43) Janne et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7503)

Résultats SSP SSP médiane (mois) SEL + DOC (n = 43) 5,3 Pl + DOC (n = 40) 2,1 HR = 0,58 ; IC 80% : 0,42-0,79 p = 0,0138 SG SSP médiane (mois) SEL + DOC (n = 43) 9,4 Pl + DOC (n = 40) 5,2 HR = 0, 80 ; IC 80% : 0,56-1,14 p = 0,2069 SEL + DOC DOC RC/RP (%) 0/37,2 0/0 Stable 6 semaines et plus (%) 44,2 50 Diarrhées tous grades (%) 72,7 16,7 Dermatite acnéiforme (%) 38,6 4,8 Stomatite (%) 36,4 19 Œdèmes périphériques (%) 40,9 16,7 Nausées (%) 43,2 28,6 Janne et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7503)

Questions non résolues Autres cibles, autres thérapies Mutations BRAF 2-3% des CBNPC Plus fréquente dans les adénocarcinomes que dans les épidermoïdes Mutuellement exclusive avec les mutations EGFR 2 types de mutations : V600E (50%), et non-v600e (50%) V600E plus chez les non-fumeurs, non-v600e plus chez les fumeurs Associée in vitro à l absence de réponse aux inhibiteurs d EGFR Espoir thérapeutique : inhibiteurs de BRAF

Impact de la biologie moléculaire Autres cibles, autres thérapies Mutations BRAF Résultats dans le mélanome avec mutation V600E

Questions non résolues Autres cibles, autres thérapies Mutations HER2 Membre de la famille HER (EGFR) 2% des adénocarcinomes Insertions dans l exon 20 Plus fréquentes chez les femmes, asiatiques, adénocarcinomes, non fumeurs Mutuellement exclusives avec les mutations EGFR Espoir thérapeutique : trastuzumab (Herceptin), TKI pan- HER

Femme, 60 ans, non fumeuse, adénocarcinome stade IV Progression sous Cisplatine Taxotere puis TKI Amplification + mutation HER2 Traitement par Taxol-Herceptin Avant Après Cappuzzo et al. NEJM 2006

Comparaison de la survie en fonction de la présence d EML4-ALK Autres et cibles, d un traitement autres par crizotinib thérapies Translocation de ROS1 Récepteur tyrosine kinase Translocation connue depuis 2007, avec différents gènes (CD74, SLC34A2) 1% des adénocarcinomes Kinase structurellement proche de ALK : efficacité du crizotinib?

Comparaison de la survie en fonction de la présence d EML4-ALK Autres et cibles, d un traitement autres par crizotinib thérapies Translocation de ROS1 Bergethon et al., JCO 2012

#7508 Caractéristiques initiales : patients ayant un CBNPC ROS1+ n=15 Age, années Médiane (extrêmes) 54 (31-72) Sexe, n Homme/Femme 8/7 Passé tabagique, n (%) Aucun 14 (93) Ancien 1 (7) Race, n (%) Caucasien 10 (67) Asiatique 4 (27) Autre 1 (7) Histologie, n (%) Adénocarcinome 15 (100) ECOG PS, n (%) 0 10 (67) 1 5 (33) Traitement antérieur Aucun 2 (13) 1 ligne 12 (80) Inconnu 1 (7) Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

#7508 Résultats : réponse tumorale chez les patients ayant un CBNPC ROS1+ (n = 14*) Diminution ou augmentation depuis le bilan initial (%) 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 RO 57,1 % Durée médiane de réponse (semaines) 25,7 Taux de contrôle de la maladie à 8 semaines 79 % 15+ 16+ 18+ 4+ 12+ 8+ 22+ 18 44+ PD SD RP RC 20+ 35+ 48+ *Population évaluable Tumeur ROS1 FISH+, mais négative pour l expression du gène de fusion ROS1 Crizotinib maintenu > 6 semaines avant le premier scanner montrant une progression + Traitement en cours Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

Comparaison de la survie en fonction de la présence d EML4-ALK Autres et cibles, d un traitement autres par crizotinib thérapies Surexpression de MET Spigel et al, ASCO 2011

Étude Autres randomisée cibles, de autres phase II thérapies OAM4558g comparant erlotinib et MetMAb à erlotinib et placebo (4) 1,0 0,8 Survie sans progression Médiane (mois) HR IC 95 p Nombre d événements Cohorte en intention de traiter Placebo + erlotinib 2,6 56 1,09 0,73-1,62 0,69 MetMAb + erlotinib 2,2 48 1,0 0,8 Survie globale Médiane (mois) HR IC 95 p Nombre d événements Placebo + erlotinib 7,4 41 0,80 0,50-1,28 0,34 MetMAb + erlotinib 8,9 34 Probabilité de SSP 0,6 0,4 Probabilité de SG 0,6 0,4 0,2 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 Mois 0 0 3 6 9 12 15 18 Mois La Lettre du Cancérologue D après Spigel DR et al., abstr. LBA7505 actualisé

Étude Autres randomisée cibles, de autres phase II thérapies OAM4558g comparant erlotinib et MetMAb à erlotinib et placebo (5) 1,0 0,8 Survie sans progression Médiane (mois) HR IC 95 p Nombre d événements Placebo + erlotinib Cohorte Met positif MetMAb + erlotinib 1,5 2,9 0,53 0,28-0,99 0,04 27 20 Survie globale Placebo + erlotinib 1,0 Médiane (mois) 3,8 HR 0,37 IC 95 0,19-0,72 p 0,002 Nombre d événements 26 0,8 MetMAb + erlotinib 12,6 16 Probabilité de SSP 0,6 0,4 Probabilité de SG 0,6 0,4 0,2 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 Mois La Lettre du Cancérologue 0 0 3 6 9 12 15 18 Mois D après Spigel DR et al., abstr. LBA7505 actualisé

Cancer broncho-pulmonaire Jänne et Meyerson, J Clin Oncol 2012

Cancer broncho-pulmonaire trastuzumab lapatinib PF299804 Inhibiteurs de PI3K crizotinib afatinib PF299804 MetMab ARQ197 gefitinib erlotinib Vemurafenib BRF113928 Inhibiteurs de MEK Inhibiteurs de Hsp90 Inhibiteurs de CDK4 Etc. Crizotinib Inhibiteurs de Hsp90 D après Jänne et Meyerson, J Clin Oncol 2012

Comparaison de la survie en fonction de la présence d EML4-ALK Autres et cibles, d un traitement autres par crizotinib thérapies Cibles des carcinomes épidermoïdes Considéré comme un cancer du fumeur => modèle de carcinogenèse multi-étape, pas d addiction à l oncogène Pas (peu) d espoir de thérapies ciblées efficaces Et pourtant, cible thérapeutique potentielle identifiée dans 63% des cas Hammerman et al., WCLC 2011

Comparaison de la survie en fonction de la présence d EML4-ALK Autres et cibles, d un traitement autres par crizotinib thérapies Mutations de DDR2 Récepteur Tyrosine Kinase Muté dans 3% des épidermoïdes Sensibilité au dasatinib Hammerman et al., WCLC 2011

Comparaison de la survie en fonction de la présence d EML4-ALK Autres et cibles, d un traitement autres par crizotinib thérapies Amplification de FGFR1 Récepteur Tyrosine Kinase Amplifié dans 20% des épidermoïdes, 3% des adk Accessible à un traitement par TKI (phase I en cours) Weiss et al., Science Transl Med 2011

Perspectives

Défis posés par les thérapies ciblées 1. Intégration de la génomique dans la clinique 2. Utilisation de biomarqueurs 3. Nouveaux médicaments Apparition de questions / difficultés nouvelles Nécessité d utiliser de nouveaux outils

Les défis à relever Les défis à relever Concertation pluridisciplinaire Nouvelles molécules Situations cliniques variées, souvent complexes Expérience limitée Interaction nécessaire avec les biologistes moléculaires et anatomo-pathologistes RCP moléculaire? Concept déjà en vigueur dans certains centres Permet de proposer des essais thérapeutiques dédiés Permet d homogénéiser la prise en charge à l échelle régionale

Les défis à relever Les défis à relever Concertation pluridisciplinaire Mutations rares Expérience individuelle limitée Prise en charge dispersée Absence de retour sur l évolution des patients Cohorte des cancers mutés CB( ) ² Cohorte des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules du Nord Pas de Calais Permet de constituer une expérience collective Permet de réaliser des travaux de recherche (facteurs pronostiques ou prédictifs, environnementaux ou professionnels associés aux mutations)

Comité Les défis Thérapies à relever Ciblées Défis techniques Multiplication des tests : problème de la quantité de matériel Re-biopsie : accessibilité des sites Techniques non-invasives Memon et al., BJC 2011

Comité Les défis Thérapies à relever Ciblées Conception d essais Intégrer les biomarqueurs dans les essais Uniformiser les techniques de détection des altérations génomiques

Place des biomarqueurs dans les essais Nécessité de construire des études : Avec recueil de matériel biologique Avec sélection de la population selon la cible thérapeutique

Les défis à relever Conception d essais Intégrer les biomarqueurs Uniformiser les techniques de détection des altérations génomiques Raccourcir les délais

De la cible au traitement Gerber et Minna, Cancer Cell 2010

Comité Les défis Thérapies à relever Ciblées Conception d essais Intégrer les biomarqueurs Uniformiser les techniques de détection des altérations génomiques Raccourcir les délais Nouveaux designs? Cf BATTLE

BATTLE - Méthodologie Requis Effectué en < 3 semaines Randomisation adaptative

Les défis à relever

Thérapies ciblées Conclusion Multiples molécules à venir Complexification des connaissances Une cible et une thérapie ciblée ne font pas nécessairement un bon traitement (cf anti-igf1r) Être exigent sur le bénéfice clinique Se méfier de la «bonne tolérance» des thérapies ciblées Explorer les associations, la prévention de la résistance (cf BK) Waksman, 1953