Thérapies ciblées : toxicités digestives Christophe TOURNIGAND Service d oncologie médicale, Hôpital Henri Mondor, Créteil
Introduction Toxicités fréquentes Dose-limitantes Altération de la QOL Toxicité hépatique Toxicité pancréatique Toxicité du tube digestif Diarrhées Perforations Mucites Evaluation et traitements
Toxicité hépatique Imatinib Lapatinib Nilotinib Sunitinib Sorafenib Erlotinib Regorafenib Evalués le plus souvent chez des patients aux fonctions hépatiques normales Mécanismes : toxicité directe sur le parenchyme hépatique Interaction médicamenteuses Immunoallergique Altération de la fonction hépatique sous-jacente
Toxicité pancréatique Élévation des enzymes pancréatiques (lipase/amylase) Rarement pancréatite : amélioration à l arrêt 2 groupes : Multikinase inhibiteurs : imatinib et nilotinib Inhibiteurs EGFR et VEGFR : pazopanib, sorafenib, sunitinib Mécanismes : Immunoallergique Ischémie pancréatique Lié à une hypertriglycéridémie (pancréatite aigüe) CAT : Pas d intervention sauf si grade 3-4 Résolution souvent spontanée sans arrêt du traitement Si pas de résolution ou grade 3-4 : arrêt et normalisation dans les 14 jours
Cancer du rein 3 mois pazopanib GIST Nilotinib
Pancreatic Atrophy in a Patient after Prolonged Treatment with Sorafenib. sorafenib Hescot S et al. N Engl J Med 2013;369:1475-1476.
Perforations Rares mais graves Liées aux inhibiteurs de VEGF Méta analyse bevacizumab : 0.9% (RR 2.14) VEGFR-TKI : sorafenib, sunitinib, pazopanib, regorafenib, tivozanib, cediranib, cabozantinib 119 essais, 99 non exclus car toxicité non reportée 16 essais de phase II, 4 de phase III Total 1.3% (0-4.9%) ; fatal : 0.7% Rein<autres tumeurs (1% vs 1.3%) Sorafenib, axitinib légèrement supérieurs (1.8% et 1.4%) Wei-Xiang Qi et al. ; Crit Rev Onc Hem 89 (2014) 394-403
Perforations Bevacizumab : 12.294 patients, 17 phase III Incidence 0.9% (IC95% 0.7-1.2) Mortalité 21.7% OR 2.14 Aflibercept : 8 phases II-III, 4101 patients, différentes tumeurs solides Incidence 1.9% (IC95% 1.0-3.8%) Mortalité 10.8% (IC95% 4.1-25.5) Tous grades : augmentation du risque OR 3.76 Haut grade : OR 4.14 (vs control)
Méta-analyse bevacizumab Hapani S et al. Lancet Oncol 2009;10:559-68
Bevacizumab adjuvant (Avant study) De Gramont A et al. Lancet Oncol. 2012 Dec;13(12):1225-33
Bevacizumab adjuvant (NSABP C08 study) Allegra C et al. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3385-90
Perforations Conditions associées : Chimiothérapie en association Stéroïdes Cancer en place sous-jacent Ulcère Diverticulose Obstruction intestinale Précautions : Radiothérapie abdominale Endoscopie récente Cancer ovaire : chirurgie abdominale récente Nb de chimio antérieures Envahissement du tube digestif PREVENIR LES PATIENTS
Diarrhées
Diarrhées Chimiothérapie : 5-fluorouracile Irinotecan Impact sur la qualité de vie Complications : Déshydratation Troubles hydroélectrolytiques Dénutrition Fatigue Incidence sur le déroulement du traitement
EGFR inh Tous grade (%) Grade 3-4(%) gefitinib 25.9-51.6 0.9-4.9 erlotinib 18-57 3-6 afatinib 87-95 14.4-22 cetuximab 13-28 2-28 panitumumab 21 2
HER2 inh Tous grade (%) Grade 3-4(%) lapatinib 47.4-75 2.6-14 trastuzumab 7 1.6 pertuzumab 48.3 3 Pertuzumab+trastuzumab 29 6 T-DM1 23.3 1.6
T-DM1 vs Capecitabine-lapatinib : Adverse Events in the Safety Population. Verma S et al. N Engl J Med 2012;367:1783-1791.
Patient reported outcomes from EMILIA, a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine (T DM1) versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2 positive locally advanced or metastatic breast cancer Welslau M, et al. Cancer Volume 120, Issue 5, pages 642-651, 12 NOV 2013
Physiopathologie EGFR présent dans les cellules intestinales
Microbiote et alteration muqueuse Van Vliet M et al. PLoS Pathog. May 2010; 6(5): e1000879.
Microbiote et alteration muqueuse Van Vliet M et al. PLoS Pathog. May 2010; 6(5): e1000879.
TKI Tous grade (%) Grade 3-4(%) imatinib 20-26 1 pazopanib 52 4 regorafenib 34-40 5-8 sunitinib 44-55.3 5-7.8 axitinib 55 11 sorafenib 43-55.3 2-7.8 cabozantinib 64 12
Revue des essais VEGF TKI inh 6447 patients Santoni M et al. International Journal of Cancer Volume 135, Issue 4, pages 763-773, 18 NOV 2013
Incidence globale Santoni M et al. International Journal of Cancer Volume 135, Issue 4, pages 763-773, 18 NOV 2013
Santoni M et al. International Journal of Cancer Volume 135, Issue 4, pages 763-773, 18 NOV 2013
Grades 1-2? Motzer et al. NEJM 2013
Escudier B. et al. JCO 2014
Œdème paroi intestinale sous sunitinib 110 patients sous sunitinib pour cancer du rein 62% ont un oedème en cours de traitement 67% de diarrhée de grade 1-2 10% de grade 3 89% des pts avec œdème ont eu une diarrhée Cornelissen et al. Eur Radiol 2014
VEGF inhibitors Tous grade (%) Grade 3-4(%) bevacizumab 20 2-6.7 aflibercept 69.2 (avec chimio) 19.3 (avec chimio) ramucirumab NR NR
Other Tous grade (%) Grade 3-4(%) everolimus 30 1-3 temsirolimus 27 1 vemurafenib 5-6 0 dabrafenib 1 0 selumetinib 45-50 4 trametinib 45-50 4 crizotinib 50-60 0
Ipilimumab 1571 patients (10 essais, métaanalyse) : incidence tous grades : 41.6% (95% CI: 33.6-50.0%). Incidence haut grade : 8.4% (95% CI: 5.5-12.7%). Augmentation du risque par rapport au contrôle : Tous grades : RR 1.63 (95% CI: 1.37-1.97, P<0.001) Haut grade : RR 2.19 (95% CI: 1.11-4.34, P=0.025). Diarrhées, douleurs abdominales, selles+sang ou mucus Parfois fébrile Aspect de colite avec abcès cryptiques 27-31% 5% Traitement : corticoïdes : résolution en 2 semaines
NCI-CTCAE v4 <4 selles 4-6 selles 7 selles Par rapport au transit de base
Basch E et al. Lancet Oncol. 2006 Nov;7(11):903-9.
Examens Interrogatoire ATCD digestifs, chirurgicaux Régime alimentaire Co-médications Facteurs déclenchants Horaires, date de survenue, nombre, douleurs Examen clinique Abdomen (ascite, HPM, douleurs) Deshydratation Signes infectieux Aspects des selles (sang ) Signes vitaux Biologie Standard (NFS, iono, BHC, nutrition) Copro/clostridium
Guidelines Pessi MA et al. Crit Rev Oncol Hematol 2014 90:165-179
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Conclusion Une toxicité sous-estimée et mal évaluée Un retentissement sur la qualité de vie (et l efficacité?) Mécanismes mal connus Une vigilance particulière doit être portée : Information / prévention Recueil de toxicité Éducation sur signes de gravité Adaptation des doses / pharmacologie