Traitements non chirurgicaux des tumeurs endocrines digestives (TED) Sophie Dominguez-Tinajero Centre Oscar Lambret - Lille s-dominguez@o-lambret.fr DIU chirurgie endocrinienne - 09 Juin 2009
Métastases des TED ++ Foie MH : facteur pronostique (SV5 40-50%) Autres F pronostiques : différenciation, évolutivité des MH, association à M Osseuses Péritoine Risque métastatique : fonction des types tumoraux parfois à long terme (10-20 ans pour TED notamment iléales)
Bilan pré-thérapeutique (1), cf Biologie (dosages orientés) Chromogranine A ++ (Bajetta, cancer 1999) : +++ Valeur diagnostique : Se > 70%, Sp 90% Surveillance : corrélée à la réponse au Tt et à l évolution Scintigraphie des récepteurs de la Somatostatine (Octréoscan ) : Se > 70 % (70-95%), Sp > 80% prédiction réponse traitement / SMS?
Bilan pré-thérapeutique (2 ), cf TDM IRM > autres techniques (TDM ) pour 1 organe (++ foie) évaluations sous traitement Echo-endoscopie : TE pancréatiques (Se 75-95%) PETscan intérêt pendant traitement et suivi? cellules viables nécrosées Traceurs : avenir? 18FDG(peu diff), 18FDOPA(Tcarcinoïdes),Gallium? T Carcinoïdes : échocardiographie (valvulopathie:it?) +/- Bilan rénal (STZ), cardiaque (ADR, STZ), recherche thrombose porte...
Multidisciplinarité Principes thérapeutiques A) Tt symptomatique : parfois urgent rôle des analogues de la SMS B) Tt anti-tumoral Question N 1 : résécabilité? +++ Différenciation + pente évolutive, âge, EG, % atteinte hépatique
Traitement TED PEU DIFFERENCIEES TED BIEN DIFFERENCIEES ++++ I. Tt symptomatiques : analogues SMS ++, IFN (Cf C DoCao) II. Tt médicaux anti-tumoraux : chimio IV, (chimio-) embolisation IAH, RT métabolique III. Nouveautés thérapeutiques arbre décisionnel essais en cours
TRAITEMENT DES TED PEU DIFFERENCIEES (pulmonaire > tube digestif-pancréas). Formes métastatiques non résécables ++ Traitement anti-tumoral d emblée (si ABEG) : chimio IV (VP16-CDDP) 42-67% RO x 8-9 mois, SV méd 15-18 mois (vs 6 mois sans tt) (Moertel, Cancer 91 ; Seitz 1995 ; Mitry, BJC 99) remis en question (Cheng, Cancer 1999) tox hématologique Irinotécan (Campto )-CDDP?. Formes localisées (rare) : chirurgie (tt adjuvant?)
TRAITEMENT DES TED BIEN DIFFERENCIEES Formes localisées (ou M+ résécables) : chirurgie ++ tt adjuvant? Intérêt non démontré Formes métastatiques non résécables : tt médical ++ traitement si évolutivité et/ou symptômes traitement symptomatique, prioritaire, parfois urgent traitement anti-tumoral (évolutivité) (complémentaires)
Spécifiques I. Traitements symptomatiques contrôle sécrétion(s) hormonales(s) cf cours Dr Do Cao Inhibiteurs de la pompe à protons (SZE) Diazoxyde (insulinome) Non Spécifiques Analogues de la somatostatine (Sd carcinoïde, diarrhée/vip, glucagonome) Interféron (Sd carcinoïde) Traitements loco-régionaux : CE, cyto-réduction Qualité de vie +++
Analogues de la somatostatine Octréotide (Sandostatine ) et Lanréotide (Somatuline ) Octapeptides, affinité sst2 - sst5 - (sst3) anti-secrétoires : efficacité clinique et biologique +++ > 92% syndromes carcinoides (Gorden, Ann Intern Med, 1989) Vipomes, glucagonomes (AMM sandostatine) effet anti-tumoral? in vitro, animal induction apoptose? (Imam, Acta Oncol 1997) surtout stabilisations (50%, RO < 5%)
Analogues de la somatostatine : effet antitumoral Peu d études prospectives Evolutivité tumorale pré-thérapeutique pas toujours précisée Durée de traitement variable Dans l ensemble (6 études OCT-SC, 4 études OCT-LP ou LAN-LP) : STAB 40-50 % RO < 10 % PROG 50 % (Arnold, Gut 1996 ; Ducreux Am J GE 2000)
Analogues de la somatostatine : mécanismes impliqués dans l inhibition de la croissance tumorale par l octréotide 1. Inhibition d hormones à effet trophique GH, insuline, prolactine, gastrine, bombésine 2. Inhibition de facteurs de croissance : EGF, PDGF 3. Inhibition de l angiogenèse 4. Modulation des défenses immunitaires (cellules NK) 5. Effet direct sur les cellules tumorales (via les sst) Pas d AMM d pour effet anti tumoral
Interféron alpha 3 millions U x 3 /semaine, SC Anti-secrétoire (40-50% réponses biochimiques) Anti-tumoral? Mécanismes d action? Lymphocytes T, anti-angiogénique (Dirix, Anticancer drugs 1996), bcl-2 (Imam, Anticancer Res 1997)... surtout stabilisations (40%, Oberg, Digestion 1996 ; Bajetta Cancer 1993) survie? (Jacobsen, Scand J GE 1995) Effets secondaires...
Radiothérapie externe (symptomatique) Métastases osseuses et cérébrales (rares)
II. Traitements médicaux anti-tumoraux Chimiothérapie systémique (Chimio-)embolisation intra-artérielle hépatique Associations thérapeutiques?
Chimiothérapie des carcinomes endocrines: «standards» peu différenciée Cisplatine-Etoposide 45% RO 8 mois survie 12 15mois Classification OMS bien différenciée pancréas autres T carcinoïdes : 5FU- Streptozocine : NON!! Déticène? Place CEIAH Doxorubicine (ou 5FU) - Streptozoci ne 35% RO 18 mois Chim io thérapie? 15% RO 6 mois CEIAH 50%R0-12 mois
Chimiothérapie systémique TEP bien différenciées : ADR (ou 5FU) -STZ (tox cardiaque et rénale, donc arrêt quand stabilisation) Moertel, NEJM 1992 : 69% RO (14% RC) x 18 mois, SV méd 26 mois Taux de RO non confirmé par plusieurs études ultérieures (6-29-36% RO) Folfiri?: 5FU-acide folinique-irinotécan (essai FFCD phase II en 1 ère ligne) Déticène? seul (Altimari 1987) ou en association (DTIC-5FU-épirubicine : Bajetta Ann Oncol 2002) Témodal-xéloda per os (Strosberg, asco 2008) TC : 5FU-STZ (peu efficace) Engstrom, JCO 1984: 20-30% x 3-4 mois, SV méd 16-24 mois Déticène seul ou en association
Chimio embolisation intra-artérielle hépatique (1) Rationnel : MH : facteur pronostique++ Vascularisation artérielle Chimiothérapie utilisée : adriamycine ++, streptozotocine
Chimio embolisation (2) Rôle symptomatique Amélioration syndrome carcinoïde (60-100%), hypoglycémies (insulinome)... Réponse biochimique (5HIAA) > 50% Rôle anti-tumoral : 30-80% RO, x 10-24 mois (TC > TEP?) Kim 1999, Dominguez 2003, Roche 2003
Chimio embolisation (3) Intérêt de l association à un traitement systémique? Moertel, Ann Intern Med, 1994 : 80% RO x 18 mois Rôle de l ischémie +++ : EMBOLISATION IAH Nécessité de répéter les séances ( / 2-3 mois) Morbidité (Octréotide péri-opératoire++, hydratation, antalgiques...) Contre-indications : thrombose porte, anastomose biliodigestive, IHC
III. Nouveautés thérapeutiques : tt «ciblés» Analogues de la Somatostatine : Froids / Radiothérapie Métabolique INHIBITEURS mtor : ++ Rad 001 ANTI-ANGIOGENIQUES Bevacizumab (Yao, JCO 2008) Sunitinib (Kulke, JCO 2008) Atipromod (pro-apoptotique) (Kvols, ASCO 2008)
ETUDE PROMID : effet anti-tumoral de la Sandostatine LP 30 mg dans TNE de l intestin moyen («midgut») R Arnold, ASCO GI 2009 85 patients (162 prévus) Versus placebo Analyse intermédiaire Objectif principal : TTP (time to tumor progression) NB : pas de notion d évolutivité avant tt
Octreotide LAR significantly increases time to tumor progression Octreotide LAR vs placebo P=0.000072 HR= 0.34 [95% CI: 0.20 0.59] 1 0.75 Proportion without progression 0.5 0.25 Octreotide LAR: 42 patients / 26 events Median 14.3 months [95% CI: 11.0 28.8] Placebo: 43 patients / 40 events Median 6.0 months [95% CI: 3.7 9.4] Based on the conservative ITT analysis 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Time (months) R Arnold PROMID study ASCO-GI 20
Autre Essai de phase III : Somatuline LP 120 vs placebo Carcinome endocrine bien différencié entéro-pancréatique non fonctionnel Stratifications: progression ou non, ligne 1/>1 Etude randomisée double aveugle multicentrique Objectif principal : PFS Inclusions en cours
Radiothérapie métabolique Papotti M et al. Virchows Arch 2002 : 3 Rc SMS : 70% des TE pancréatiques, 90% des TE digestives cell Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine Radiothérapie métabolique (Iode 125, MIBG 131)
[ 177 Lu-DOTA,Tyr 3 ] Octreotate Kwekkeboom DJ, JCO 2008 504 patients (310 évaluables pour efficacité) - 1772 injections 188 carcinoïdes, 81 pancréas (19 fonctionnels), 31 primitif inconnu Fixation SRS : 98% grades 3-4 Progression à l entrée : 43% IK<70% : 13%, Envahissement hépatique extensif : 27%, MH 89%, MOs22% Traitement 200 mci x 4 / 6-10 sem Acides aminés + anti-ht3 IV 46% réponses (RC + RP + RM) Durée SSP 33 mois ( RC + RO 90Y DOTATOC < 10%)
[ 177 Lu-DOTA,Tyr 3 ] Octreotate : toxicité chez 504 patients Kwekkeboom DJ, JCO 2008 Paramètres Nausées/vomiss. Douleurs abdominales Hématologie Insuffisance rénale IHC Myelodysplasie Décharges hormonales Significatif : Grade 3-4 25%/10% 10% 9.5% <1% <1% 1% <1%
Efficacité des traitements Symptomatique Anti-tumoral Interféron +? Analogues SMS +++ +/- (Chimio)- embolisation Chimiothérapie IV Radiothérapie métabolique(lu) Radiothérapie externe Chirurgie ++ (cytoréduction) ++ ++ -/+ + +/- + ++? +++ Résection
Traitements ciblés
TNE expriment : Facteurs de croissance (VEGF, bfgf, bétapdgf, IGF1) Récepteurs de Facteurs de croissance (PDGFR, IGF1R, EGFR, VEGFR, stem cell factor R (kit)) Modèles expérimentaux : inhibition croissance cellules NE Essais cliniques
Protéine mtor (mammalian target of Rapamycin) Au carrefour du métabolisme Rôles : prolifération, croissance et survie cellulaires, régulation synthèse protéines, angiogénèse Protéine Clé de voie PI3-K (phosphatidyl inositol 3-kinase ) / Akt/mTOR (voie mtor : voie de signalisation intracellulaire impliquée dans développement des cancers-dérégulée dans cellule cancéreuse) Inhibiteurs de mtor : Everolimus (RAD 001, Novartis) Rapamycine (Sirolimus, Wyeth) Temsirolimus (cci-779, Wyeth) Deforolimus (AP 23573, Ariad)
RAD001 et cellule cancéreuse Intégrines Facteurs de croissance IGF-1, EGF, TGFα... VEGF VEGFR Nutrients Amino Acids PTEN ILK PI3-K Akt/ PKB LKB1 AMPK Energy TSC1/TSC2 PI3-K Akt/ PKB mtor RAD001 RAD001 RAD001 mtor 4E-BP1 elf-4e S6K1 P S6 FKBP-12 FKBP-12 Réduit transcription Protein Production Réduit croissance tumorale Cellule cancéreuse Réduit la prolifération Réduit production de VEGF Réduit la croissance cellulaire et la prolifération Cellule endothéliale
RAD001 + Octréotide LP 60 patients : 30 carcinoïdes 30 pancréas 39 progressifs 19 stables RAD 001 5 mg/j (patients 1-30) -10 mg/j (patients 31-60) + Octréotide LP 30 mg IM/ 28 jours Efficacité anti-tumorale encourageante (dose 10 mg) : RO et PFS, Chromogranine A, insuline, Ki67 Tolérance correcte, Grades 3-4 : - Fatigue 11%, diarrhée 11%, Mucite 8 %, Rash 5% - Hypophosphorémie 11%, Hyperglycémie 9%, hypo 5%, Thrombopénie-leucopénie-ASAT 5% JC Yao, J Clin Oncol 2008 26, 4311-8
Réponses tumorales (RECIST) : Objectif principal Tous n = 60 Carcinoïdes n = 30 Pancréas n= 30 PR 13 (22%) 5 (17%) 8 (27%) SD 42 (70%) 24 (80%) 18 (60%) PD 5 (8%) 1 (3%) 4 (13%) Tous n = 60 5 mg 10 mg PR 13 (22%) 4 (13%) 9 (30%) SD 42 (70%) 22 (73%) 20 (67%) PD 5 (8%) 4 (13%) 1 (3%)
Autres essais RADIANT (RAD001 In Advanced NET) RADIANT-2 : Phase III Placebo-controlled study of RAD001 in patients receiving Sandostatin LAR for advanced carcinoïd tumors (2325). 390 patients.. RADIANT-3: Phase III Placebo-controlled study of RAD001 in advanced pancreatic neuroendocrine tumors (2324). 392 patients. Analyses en cours - Phases III randomisées, double aveugle, relecture centralisée TDM / 3 mois - Objectif principal : PFS (RO, durée de réponse, symptômes, QoL, toxicité, PK, chromogranine A, 5HIAA, biomarqueurs) - Tumeurs progressives - RAD 10 mg/j - Si progression sous placebo : RAD
Bévacizumab (Avastin ) anticorps monoclonal humanisé ciblant le VEGF Phase II randomisée (JC Yao, JCO 2008) 44 patients T carcinoïdes (4 poumons, 1 thymus, reste digestif non pancréas) doses stables d octréotide, 52% progressifs BVZ 18 semaines BVZ + PEG-IFN alpha2b R PEG-IFN 18 semaines PEG-IFN + BVZ (à progression) PR SD BVZ 4 (18%) 17 (77%) IFN 0 15 (68%) 1) BVZ:diminution de la perfusion Variation IFN : NS 2) PFS à 18 semaines : 95 % versus 68 % PD 1(5%) 6 (27%) PFS 15.7 mois (12.7 mois si progressif initialement)
Essai BETTER Bevacuzimab + Chimiothérapie - Capécitabine / digestif - 5Fu-STZ / pancréas Phase II Carcinomes endocrines bien différenciés digestifs, progressifs 1ère ligne sauf biothérapie ou tt loco-régional Fin inclusions proche Principal effet II : HTA
SUNITINIB (Sutent ) : Inhibiteur multi-kinase action multicible : VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, Stem Cell Factor Receptor, RET Effets II : ++Fatigue, HTA,Leuco-lympho-neutro- pénies Autres ES : diarrhée, mucite, Sd mains-pieds, sécheresse cutanée ES cardio-vasculaires < 1% Phase II (M Kulke, JCO 2008) : Sutent : 50 mg/j, 4 sem/6 107 patients : 41 carcinoïdes 66 pancréas (bien différenciés) PS 0-1, Non progressifs 2 ème ligne autorisée PFS intéressante, tolérance correcte (cf)
SUNITINIB : phase II (M Kulke, JCO 2008) PANCREAS (n 66) TTP médian : 7.7 mois (2-15) Survie 1 an : 81.1 % 11 RO (16%), 10 PD CARCINOÏDES (n 41) TTP médian : 10.2 mois (2-19) Survie 1 an : 83.4 % 1 RO (2%), 11 PD Pas de détérioration QoL
PHASE III SUTENT 37,5 mg continu vs PLACEBO carcinomes endocrines bien différenciés progressifs 340 patients Phase II ouverte Sutent après progression sous placebo Intérêt du Sutent (Inclusions closes prématurément)
Thérapies ciblées paraissant moins efficaces Temsirolimus (Torisel ) : I Duran, Br J Cancer 2006 Imatinib (Glivec ) : JC Yao, Clin Cancer research 2007 Phase II, 27 pts dont 52% progressifs, 1RO-17 SD, PFS 24 sem = peu actif dans T carcinoïdes Sorafénib (Nexavar ) : Inhibiteur multi-kinase Gefitinib (Iressa ) : inhibiteur TK (cible EGFR) (Hobday 2006) Endostatine : M Kulke, JCO 2006 : 42 pts, TC + TEP, 0 RO
Conclusions traitements ciblés (1) Essais en cours +++ Phases II non optimisées, Ph III en cours ( Better, Ipsen) Multiples cibles potentielles : VEGF, EGFR, IGF1R, mtor Effet anti-tumoral (> pour pancréas) Résultats positifs : - RAD001 : Efficacité démontrée avec assez bonne tolérance Synergie avec les analogues de la SMS? - Bévacizumab, (Sunitinib)
Conclusions traitements ciblés (2) Problématiques : Nouvelles toxicités, long terme?, qualité de vie? Objectif principal? SSP plutôt que RO Evaluation efficacité? RECIST??, «non progression»?,«bénéfice clinique»? Avenir? Analyse des groupes pronostiques et des facteurs prédictifs de réponse Associations : inhibiteur mtor + autres TKI thérapies ciblées-chimiothérapie anti VEGF et chimioembolisation Intérêt des associations dans les TE du pancréas? (+ chimiosensibles)
TRAITEMENT TED : arbre décisionnel Traitement médical du syndrome d hypersecrétion hormonale Si inefficace : - Cytoréduction -CE -chimio TED M+ Localisé (NEM-) Chirurgie adaptée à la localisation et F. pronostiques Traitement adjuvant? (peu diff?) Surveillance Si réponse : résection chirurgicale? Place de la TH? Peu différenciée Bien différenciée Chimio (CDDP-VP16) TC TEP Evolutivité faible SMS (essai) RAD001 (essai) RT métabolique (IFN) Forte évolutivité CE ( MH) chimio IV (essai avastin) RAD001 (essai) stabilité surveillance ou SMS(essai) Evolutivité faible chimio IV (essai avastin) RAD001 (essai) (analogues SMS, RT métabolique) Forte évolutivité chimio IV (essai avastin) RAD001 (essai) CE
CONCLUSION : TRAITEMENT MEDICAL DES TED Tumeurs rares, de présentation clinique très diversifiée Nombreuses possibilités thérapeutiques Peu d essais randomisés Petites séries inhomogènes Pas d efficacité significative démontrée sur la survie efficacité et chronologie des tt non chirurgicaux reste controversée
STRATEGIE THERAPEUTIQUE DANS LES TED Principes Multidisciplinarité Rôle de la chirurgie : seul traitement curateur Symptomatologie (qualité de vie) Evolutivité Localisation hépatique des métastases : (quasi) exclusive? Différenciation
TRAITEMENT MEDICAL DES TED Challenge ++, progrès à venir Nouvelles drogues de chimiothérapie, nouvelles associations, thérapies ciblées (Inhibiteurs de l angiogénèse ), radiothérapie métabolique, chirurgie «de pointe». Essais thérapeutiques prospectifs (groupes d études des TE : français : GTE, européen : ENETS, US : NANETS) Amélioration connaissance facteurs pronostiques? fichier GTE
ESSAIS THERAPEUTIQUES (TE M+, ou évoluées) Lanréotide LP120 vs placebo (phase III) : effet anti-tumoral TE entéro-pancréatiques (ou If inconnu) bien /moy diff NB : tt antérieur par Analogues SMS = critère d exclusion Chimio IV + Avastin (phase II) en 1ère ligne = Etude Better TE bien diff progressives : digestives (Xéloda-Avastin) et duodéno-pancréatiques (5FU-STZ-Avastin)