RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Meloxicam Sandoz 7,5 mg Comprimés Meloxicam Sandoz 15 mg Comprimés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Meloxicam Sandoz 7,5 mg Comprimés Chaque comprimé contient 7,5 mg de Meloxicam. Meloxicam Sandoz 15 mg Comprimés Chaque comprimé contient 15 mg de Meloxicam. Excipient: lactose monohydraté Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé Comprimés de couleur jaune pâle, arrondis, comportant, sur une face, une ligne sécable au milieu et lisses sur l'autre face. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques - Traitement symptomatique de courte durée des exacerbations de l arthrose. - Traitement symptomatique à long terme de l'arthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante. 4.2 Posologie et mode d'administration Usage oral. Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant le temps le plus court nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.4). Exacerbations de l'arthrose: 7,5 mg/jour. Si nécessaire, en l'absence d'amélioration, la dose peut être augmentée jusqu'à 15 mg/jour. Arthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante: 15 mg/jour. (Voir également "Populations spéciales"). En fonction de la réponse thérapeutique, la dose peut être réduite à 7,5 mg/jour. NE PAS DEPASSER LA DOSE DE 15 MG/JOUR.
La dose quotidienne totale doit être prise en une seule fois, avec de l'eau ou un autre liquide, pendant un repas. Comme les risques associés à l'utilisation de Meloxicam Sandoz peuvent augmenter avec la dose et la durée d'exposition, on privilégiera la durée de traitement la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible. Les besoins du patient quant au soulagement de ses symptômes et sa réponse au traitement seront périodiquement réévalués, en particulier chez les patients atteints d'arthrose. Populations spéciales Patients âgés et patients avec risques augmentés de présenter des effets indésirables (voir rubrique 5.2): La dose recommandée chez les patients âgés pour un traitement prolongé de l'arthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante est de 7,5 mg par jour. Les patients ayant un risque accru de présenter des réactions indésirables doivent commencer le traitement avec 7,5 mg par jour (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2): Chez les patients dialysés atteints d'insuffisance rénale sévère, la posologie ne doit pas dépasser 7,5 mg/jour. Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (c'est-à-dire les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 25 ml/min). (Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère non dialysée, voir rubrique 4.3). Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2): Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3). Enfants et adolescents Le Meloxicam Sandoz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 15 ans. Ce médicament existe sous d autres dosages qui peuvent être plus appropriés. 4.3 Contre-indications Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants: - Troisième trimestre de la grossesse et lactation (voir rubrique 4.6) - Hypersensibilité au Meloxicam ou à l'un des excipients, ou hypersensibilité aux substances dotées d'une activité similaire, telles que les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), l'acide acétylsalicylique. Les comprimés de Meloxicam Sandoz ne doivent pas être administrés aux patients ayant développé des signes d'asthme, des polypes nasaux, un œdème de Quincke ou une urticaire après l'administration d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS. - Ulcère peptique/hémorragie actifs ou antécédents d'ulcère peptique/hémorragie récurrents (deux ou plusieurs épisodes distincts d'ulcération ou d'hémorragie démontrée) - Fonction hépatique sévèrement altérée. - Insuffisance rénale sévère non dialysée. - Antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinales liées à un traitement antérieur par AINS, d'hémorragie cérébrovasculaire ou d'autres troubles hémorragiques
- Insuffisance cardiaque sévère 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi L'utilisation simultanée du Meloxicam Sandoz avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2, doit être évitée. Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant le temps le plus court nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.2, et Risques gastrointestinaux et cardiovasculaires, ci-dessous). - Sujets âgés Les réactions indésirables aux AINS sont plus fréquentes chez les sujets âgés, en particulier les hémorragies et les perforations gastro-intestinales qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.2). - Hémorragie, ulcération et perforation gastro-intestinales Une hémorragie, une ulcération ou une perforation gastro-intestinales, pouvant être fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, quel que soit le moment pendant le traitement, avec ou sans symptômes d'alarme ou antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. Chez les patients avec antécédents d'ulcère, le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinales est plus important lorsque les doses d'ains augmentent, en particulier s'il est compliqué par une hémorragie ou une perforation (voir rubrique 4.3) et chez les sujets âgés. Ces patients doivent débuter le traitement avec la dose la plus faible disponible. Un traitement combiné avec des agents protecteurs (par ex., le misoprostol ou les inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé chez ces patients, ainsi que chez les patients nécessitant l'administration concomitante d'une faible dose d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5). Tout antécédent d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcère peptique doit être recherché afin de s'assurer de leur guérison complète avant d'instaurer le traitement par Meloxicam Sandoz. Les patients avec antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier une hémorragie gastrointestinale), surtout dans les premiers stades du traitement. La prudence est conseillée chez les patients qui reçoivent des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, par exemple des corticostéroïdes oraux, des anticoagulants tels que la warfarine, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou des antiplaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5). Lorsqu'il se produit une hémorragie ou une ulcération gastro-intestinale chez des patients recevant du Meloxicam Sandoz, le traitement doit être arrêté.
Les AINS doivent être administrés avec prudence aux patients présentant des antécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), parce que leur affection peut être exacerbée (voir rubrique 4.8). - Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires Une surveillance et des conseils appropriés sont nécessaires pour les patients avec antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, car il a été fait état d'une rétention liquidienne et d'œdème en association avec un traitement par AINS. Des données recueillies lors d'essais cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et en traitement prolongé) pourrait être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). On ne dispose pas de données suffisantes pour exclure un tel risque pour le Meloxicam Sandoz. Les patients atteints d'hypertension non contrôlée, d'insuffisance cardiaque congestive, de cardiopathie ischémique établie, de maladie artérielle périphérique et/ou de maladie cérébrovasculaire ne doivent être traités par Meloxicam Sandoz qu'après mûre réflexion. Une prise en considération similaire doit avoir lieu avant d'instaurer un traitement de plus longue durée chez des patients présentant des facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme). - Des réactions cutanées sévères, dont certaines fatales, notamment une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées dans de très rares cas en association avec l'utilisation d'ains (voir rubrique 4.8). C'est au début de la thérapie que les patients semblent courir davantage de risques, le début de la réaction survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Le Meloxicam Sandoz doit être interrompu dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe hypersensibilité. - Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle, une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndrome néphrotique. - Comme pour la plupart des AINS, on a rapporté des augmentations occasionnelles des taux des transaminases sériques, des augmentations de la bilirubine sérique ou d'autres paramètres de la fonction hépatique, ainsi que des augmentations de la créatinine sérique et de l'azote uréique sanguin et des troubles d'autres paramètres biologiques. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'anomalies transitoires et légères. Si une telle anomalie s'avère significative ou persistante, il faut interrompre l'administration du Meloxicam Sandoz et entreprendre les examens appropriés. - Insuffisance rénale fonctionnelle: En inhibant l'effet vasodilatateur des prostaglandines rénales, les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle par réduction de la filtration glomérulaire. Cet événement indésirable est dose-dépendant. En début de traitement ou après une augmentation de la dose, une surveillance attentive de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Sujets âgés Traitements concomitants tels qu'iec, antagonistes de l'angiotensine II (tels que les sartans), diurétiques (voir rubrique 4.5) Hypovolémie (quelle qu'en soit la cause) Insuffisance cardiaque congestive Insuffisance rénale Syndrome néphrotique Néphropathie lupique Dysfonction hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh 10) - Hyperkaliémie: une hyperkaliémie peut être favorisée par un diabète ou un traitement concomitant connu pour augmenter la kaliémie (voir rubrique 4.5). Dans ces cas, une surveillance régulière des taux de potassium s'impose. - Les effets indésirables sont souvent moins bien tolérés chez les sujets âgés, fragiles ou affaiblis, qui doivent dès lors être attentivement surveillés. Comme pour les autres AINS, une prudence particulière est requise chez les sujets âgés chez lesquels les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont souvent altérées. - Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée en cas d'effet thérapeutique insuffisant, ni ajouter un autre AINS au traitement, parce que cela peut augmenter la toxicité, sans avantage thérapeutique prouvé. En l'absence d'une amélioration après plusieurs jours, le bénéfice clinique du traitement doit être réévalué. - Comme tout autre AINS, le Meloxicam Sandoz peut masquer les symptômes d'une maladie infectieuse sous-jacente. - L'utilisation de Meloxicam Sandoz peut altérer la fertilité féminine et n'est pas recommandée chez les femmes qui essaient de concevoir un enfant. Chez les femmes qui éprouvent des difficultés à être enceinte ou qui subissent des examens pour infertilité, un arrêt du Meloxicam Sandoz doit être envisagé. - La prudence est de rigueur si le Meloxicam Sandoz est administré à des patients souffrant d'asthme bronchique ou ayant des antécédents d'asthme bronchique, parce qu'il existe une possibilité que les AINS puissent provoquer un bronchospasme chez ces patients. - Le Meloxicam Sandoz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 15 ans. - Les patients présentant certains problèmes héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, une déficience en Lapp lactase ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions pharmacodynamiques: Autres AINS, y compris les salicylés: L'administration de plusieurs AINS à la fois peut augmenter le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux par un effet synergique. L'utilisation concomitante de Meloxicam Sandoz et
d'autres AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). La prudence est conseillée chez les patients qui reçoivent simultanément de l'acide acétylsalicylique comme agent antiplaquettaire. Corticostéroïdes: Risque accru d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Anticoagulants oraux: Les AINS peuvent augmenter les effets des anticoagulants tels que la warfarine. L'utilisation concomitante d'ains et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Une surveillance étroite de l'inr est nécessaire s'il s'avère impossible d'éviter cette combinaison. Thrombolytiques, antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI): Risque accru d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Diurétiques, IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) et antagonistes de l'angiotensine II (tels que les sartans): Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique selon des doses 3 g/jour) peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. Chez certains patients dont la fonction rénale est compromise (par ex., patients déshydratés ou patients âgés à fonction rénale compromise), l'administration concomitante d'iec ou d'antagonistes de l'angiotensine II et d'agents qui inhibent la cyclooxygénase peut se traduire par une détérioration supplémentaire de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, qui est habituellement réversible. Dès lors, la combinaison doit être administrée avec précaution, en particulier chez les sujets âgés. Les patients doivent être hydratés de manière appropriée et il faut surveiller la fonction rénale après l'instauration d'un traitement concomitant, et périodiquement par la suite (voir également rubrique 4.4). Autres substances actives antihypertensives (y compris les bêtabloquants): Comme dans le cas précédent, il peut se produire une diminution de l'effet antihypertenseur des bêtabloquants (due à l'inhibition des prostaglandines à effet vasodilatateur). Cyclosporines: Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité de la cyclosporine, par le biais d'effets médiés par les prostaglandines rénales. Pendant un traitement combiné, la fonction rénale doit être mesurée. Une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée, en particulier chez le sujet âgé. Dispositifs intra-utérins: Une diminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins par les AINS a été rapportée précédemment, mais elle doit encore être confirmée. Interactions pharmacocinétiques (effet du Meloxicam Sandoz sur la pharmacocinétique d'autres substances actives): Lithium: On a signalé que les AINS augmentent les taux sanguins de lithium (en diminuant l'excrétion rénale du lithium), qui peuvent atteindre des valeurs toxiques. L'utilisation concomitante de lithium et d'ains n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cette combinaison semble nécessaire, une
surveillance attentive des taux plasmatiques de lithium est nécessaire lors de l'instauration, de l'adaptation et de l'arrêt du traitement par Meloxicam Sandoz. Méthotrexate: Les AINS peuvent réduire la sécrétion tubulaire du méthotrexate, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques en méthotrexate. C'est la raison pour laquelle l'utilisation concomitante d'ains n'est pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) (voir rubrique 4.4). Le risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit également être pris en considération chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, en particulier en cas d'altération de la fonction rénale. Si un traitement combiné est nécessaire, il faut surveiller la numération sanguine et la fonction rénale. La prudence s'impose en cas d'administration simultanée d'ains et de méthotrexate dans les 3 jours, le taux plasmatique de méthotrexate pouvant augmenter et induire une toxicité accrue. Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) n'ait pas été significativement modifiée par le traitement concomitant par Meloxicam Sandoz, il faut tenir compte du fait que la toxicité hématologique du méthotrexate peut être augmentée par le traitement par AINS (voir cidessus). (Voir rubrique 4.8). Interactions pharmacocinétiques (effet d'autres substances actives sur la pharmacocinétique du Meloxicam Sandoz) Cholestyramine: La cholestyramine accélère l'élimination du Meloxicam Sandoz en interrompant la circulation entérohépatique, de telle sorte que la clairance du Meloxicam Sandoz augmente de 50% et que sa demi-vie diminue à 13 heures ± 3. Cette interaction est importante sur le plan clinique. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre substances actives n'a été détectée en ce qui concerne l'administration concomitante d'antiacides, de cimétidine ou de digoxine. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet néfaste sur la grossesse et/ou le développement embryo-fœtal. Des données émanant d'études épidémiologiques suggèrent qu'il existe un risque accru de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis après utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire a été augmenté, passant de moins de 1% à environ 1,5%. On pense que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement. On a montré chez des animaux que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines induit une augmentation de la perte d'embryon avant et après l'implantation, ainsi qu'une létalité embryo-fœtale. En outre, des incidences augmentées de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, ont été rapportées chez des animaux auxquels on a administré un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période organogénique. Le Meloxicam Sandoz ne doit pas être administré pendant le premier et le second trimestre de la grossesse, à moins que cela ne soit absolument nécessaire. Si on utilise du Meloxicam Sandoz chez une femme qui essaie de concevoir un enfant ou pendant le premier et le
second trimestre de la grossesse, la dose doit être maintenue au niveau le plus faible possible et pendant une durée de traitement la plus courte possible. Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à: une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée de canal artériel et hypertension pulmonaire); une dysfonction rénale, qui peut évoluer en insuffisance rénale avec oligohydramnios; la mère et le nouveau-né, en fin de grossesse, à: un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut se produire même à très faibles doses; une inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou un allongement du travail. Par conséquent, le Meloxicam Sandoz est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3). Allaitement Même s'il n'existe aucune expérience spécifique pour le Meloxicam Sandoz, on sait que les AINS passent dans le lait maternel. L'administration du produit est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Il n'y a aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Cependant, compte tenu de son profil pharmacodynamique et des effets indésirables de la substance active rapportés, il est probable que le Meloxicam Sandoz n'a pas d'influence, sinon une influence négligeable, sur ces aptitudes. Toutefois, en cas de survenue de troubles de la vision, de somnolence, de vertiges ou d'autres troubles du système nerveux central, il est conseillé de s'abstenir de conduire et d'utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables a) Description générale Les fréquences des réactions médicamenteuses indésirables mentionnées ci-dessous sont basées sur les taux de survenue correspondants des événements indésirables rapportés dans les essais cliniques. Cette information est basée sur des essais cliniques portant sur 3750 patients qui ont été traités par des doses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de Meloxicam Sandoz sous forme de comprimés ou de gélules pendant une période allant jusqu'à 18 mois (durée moyenne du traitement: 127 jours). Les évènements indésirables émanant de rapports en relation avec l'administration du produit commercialisé sont inclus. Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature gastro-intestinale. Les évènements indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la convention suivante: Très fréquents ( 1/10); fréquents ( 1/100, < 1/10); peu fréquents ( 1/1000, < 1/100); rares ( 1/10000, < 1/1000); très rares (< 1/10000), y compris cas isolés.
b) Tableau des réactions indésirables Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquentes: Anémie Peu fréquentes: Troubles de la numération sanguine: leucopénie; thrombopénie; agranulocytose (voir rubrique c) Affections du système immunitaire Rares: Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes Affections psychiatriques Rares: Troubles de l'humeur, insomnie et cauchemars Affections du système nerveux Fréquentes: Sensations ébrieuses, céphalées Peu fréquentes: Vertiges, acouphènes, somnolence Rares: Confusion Affections oculaires Rares: Troubles de la vision, notamment vision trouble Affections cardiaques Peu fréquentes: Palpitations Fréquence inconnue: Insuffisance cardiaque Affections vasculaires Peu fréquentes: Hypertension (voir rubrique 4.4), rougeur du visage Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Rares: Apparition de crises d'asthme chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres AINS Affections gastro-intestinales Fréquentes: Dyspepsies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, flatulence, diarrhée Peu fréquentes: Saignements gastro-intestinaux, ulcères peptiques, œsophagite, stomatite (par ex., stomatite ulcéreuse) Rares: Perforation gastro-intestinale, gastrite, colite Les ulcères peptiques, les perforations et les saignements gastro-intestinaux éventuels peuvent parfois être fatals, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4). Un méléna, une hématémèse et une exacerbation d'une colite et d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportés après l'administration. Affections hépatobiliaires Rares: Hépatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquentes: Prurit, éruption cutanée Peu fréquentes: Urticaire Rares: Réactions bulleuses, notamment syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, œdème angioneurotique, réactions de photosensibilité Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquentes: Rétention de sel et d'eau, hyperkaliémie (voir rubriques 4.4 et 4.5) Rares: Insuffisance rénale fonctionnelle aiguë chez les patients avec facteurs de risque (voir rubrique 4.4) Troubles généraux et anomalies au site d administration Fréquents: Œdème, y compris œdème des membres inférieurs Investigations Peu fréquentes: Perturbation transitoire des tests fonctionnels hépatiques (par ex., augmentation des transaminases ou de la bilirubine), perturbation des tests biologiques évaluant la fonction rénale (par ex., augmentation de la créatinine ou de l'urée) c) Informations caractérisant des réactions indésirables individuelles graves et/ou survenant fréquemment Des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés chez des patients traités par Meloxicam Sandoz et d'autres substances actives potentiellement myélotoxiques (voir rubrique 4.5). d) Réactions indésirables qui n'ont pas encore été observées en relation avec le produit, mais dont on admet généralement qu'elles sont attribuables à d'autres substances de la classe Un essai clinique et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et en traitement prolongé) peut être associée à une augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4). Lésion rénale organique induisant probablement une insuffisance rénale aiguë: des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique et de nécrose papillaire ont été rapportés. (voir rubrique 4.4) 4.9 Surdosage Les symptômes faisant suite à un surdosage aigu en AINS se limitent habituellement à une léthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques, généralement réversibles moyennant des soins supportifs. Une hémorragie gastro-intestinale peut survenir. Une intoxication sévère peut entraîner une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une dysfonction hépatique, une dépression respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardiovasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées lors de l'ingestion thérapeutique d'ains et peuvent se produire après un surdosage.
Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique et des soins adjuvants après un surdosage en AINS. Une accélération de l'élimination du Meloxicam Sandoz par des doses orales de cholestyramine de 4 g trois fois par jour a été mise en évidence dans une étude clinique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens; oxicams Code ATC: M 01 AC 06 Le Meloxicam Sandoz est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la famille des oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. L'activité anti-inflammatoire du Meloxicam Sandoz a été démontrée dans des modèles classiques d'inflammation. Son mécanisme d'action précis reste inconnu. Cependant, il existe au moins un mode d'action commun à tous les AINS (y compris le Meloxicam Sandoz): l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Le meloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, ce qui se traduit par une biodisponibilité absolue élevée de 89% après administration orale (gélule). Il a été démontré que les comprimés, la suspension buvable et les gélules sont bioéquivalents. Après administration d'une dose unique de Meloxicam Sandoz, les concentrations plasmatiques maximales moyennes sont atteintes dans les 2 heures pour la suspension et dans les 5 à 6 heures pour les formes orales solides (gélules et comprimés). Après administration de doses répétées, les conditions à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 à 5 jours. Une administration quotidienne unique donne des concentrations plasmatiques de substance active présentant une fluctuation pic-vallée relativement faible de l'ordre de 0,4 à 1,0 µg/ml pour des doses de 7,5 mg, et de 0,8 à 2,0 µg/ml pour des doses de 15 mg (respectivement, Cmin et Cmax à l'état d'équilibre). Les concentrations plasmatiques maximales de meloxicam à l'état d'équilibre sont atteintes dans les cinq à six heures, respectivement pour les formes comprimés, gélules et suspension buvable. Lors de traitement continu pendant des périodes de plus d'un an, les concentrations en substances active sont similaires à celles observées lorsque l'état d'équilibre a été atteint pour la première fois. L'importance de l'absorption du meloxicam après administration orale n'est pas modifiée par la prise concomitante d'aliments. Distribution Le meloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (99%). Il pénètre dans le liquide synovial où il atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de la concentration plasmatique. Le volume de distribution est faible, en moyenne de 11 litres. La variation interindividuelle est de l'ordre de 30 à 40%. Biotransformation
Le meloxicam subit une biotransformation extensive au niveau hépatique. Quatre métabolites différents du meloxicam, tous pharmacologiquement inactifs, ont été identifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxymeloxicam (60 % de la dose), est formé par oxydation d'un métabolite intermédiaire, le 5'-hydroxyméthylmeloxicam, qui est également excrété dans une moindre mesure (9 % de la dose). Des études in vitro suggèrent que la CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique, avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase du patient est probablement responsable des deux autres métabolites, qui représentent respectivement 16 % et 4 % de la dose administrée. Elimination Le meloxicam est principalement éliminé sous forme de métabolites, et se retrouve en quantités égales dans l'urine et les fèces. Moins de 5% de la dose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces, seules des traces de la substance-mère étant excrétées dans l'urine. La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 20 heures. La clairance plasmatique totale est en moyenne de 8 ml/min. Linéarité/non-linéarité Le meloxicam présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques allant de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ou intramusculaire. Populations spéciales Insuffisance hépatique/rénale: Ni une insuffisance hépatique ni une insuffisance rénale légère ou modérée n'ont un effet substantiel sur la pharmacocinétique du meloxicam. En cas d'insuffisance rénale terminale, l'augmentation du volume de distribution peut entraîner une augmentation des concentrations de la fraction libre de meloxicam, et il ne faut pas dépasser une dose quotidienne de 7,5 mg (voir rubriques 4.2/4.3). Sujets âgés: La clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celle observée chez les sujets plus jeunes. 5.3 Données de sécurité préclinique Le profil toxicologique du meloxicam observé lors des études précliniques est identique à celui des AINS: ulcérations et érosions gastro-intestinales, nécrose des papilles rénales à doses élevées lors de l'administration chronique de la substance à deux espèces animales. Des études de reproduction, menées par voie orale chez le rat, montrent une diminution des ovulations, une inhibition des implantations et des effets embryotoxiques (augmentation des résorptions) à des niveaux de dose maternotoxiques de 1 mg/kg et plus. Les études de la toxicité sur la reproduction menées chez des rats et des lapins n'ont pas révélé de tératogénicité jusqu'à des doses orales de 4 mg/kg chez les rats et 80 mg/kg chez les lapins. Les niveaux de dose concernés dépassent la dose clinique (7,5-15 mg) d un facteur 10 à 5 sur une base en mg/kg (pour une personne de 75 kg). Des effets foetotoxiques à la fin de la gestation, communs à tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, ont été décrits. On n'a trouvé aucun signe d'effet mutagène lors des tests in vitro et in vivo. Aucun risque carcinogène n'a été trouvé chez le rat et la souris, à des doses nettement supérieures à celles utilisées en clinique.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Amidon de maïs Amidon de maïs prégélatinisé Silice colloïdale anhydre Citrate de sodium Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 4 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation Pas de précaution particulière de conservation. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC-aluminium. Meloxicam Sandoz 7,5 mg Comprimés et 15 mg Comprimés 7,5 mg: emballages de 10, 14, 20, 30, 50 ou 100 comprimés 15 mg: emballages de 10, 14, 20, 30, 50 et 100 comprimés Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgique 8. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Meloxicam Sandoz 7,5 mg tabletten: BE283236 Meloxicam Sandoz 15 mg tabletten: BE283227
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de première autorisation : 8 mai 2006 Date de renouvellement de l autorisation : 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Novembre 2007. 11. DATE D APPROBATION DU TEXTE 05/2010