Fiche de révision thème 3-A-2 : L immunité adaptative L'immunité innée existe chez de nombreux êtres vivants : des défenses moléculaires et cellulaires permettent d'éliminer les agents infectieux (bactéries, champignons, virus), mais aussi les cellules potentiellement cancéreuses. Chez les vertébrés, une seconde stratégie est développée : l'immunité adaptative. 1. L'immunité adaptative : des cellules et des molécules propres aux vertébrés Les cellules de l'immunité sont produites par les organes lymphoïdes : organes lymphoïdes primaires (la moelle osseuse et le thymus) et organes lymphoïdes secondaires (les ganglions lymphatiques, la rate). La moelle osseuse est le lieu de production de toutes les cellules intervenant dans l'immunité, qu'elle soit innée ou adaptative. Cette production est indépendante de tout contact avec les éléments étrangers à l'organisme ou antigène. Les lymphocytes B et les lymphocytes T sont deux types de cellules de l'immunité adaptative Les organes lymphoïdes secondaires sont le lieu de rencontre des cellules de l'immunité adaptative avec les antigènes, et le lieu de différenciation ultime de ces cellules. 2. Les cellules de l'immunité adaptative Les lymphocytes B (B pour Bone) sont produits et se différencient dans la moelle osseuse, alors que les lymphocytes T sont produits dans la moelle osseuse, mais ils se différencient dans le thymus (d'où le T). Tous ces lymphocytes sont morphologiquement identiques. Ce sont des marqueurs moléculaires de surface qui permettent de les différencier ainsi que leur fonction. Les lymphocytes B portent en surface des récepteurs qui sont des immunoglobulines ou anticorps membranaires. Les lymphocytes B peuvent se différencier en plasmocytes sécréteurs d'anticorps solubles ayant la même spécificité de reconnaissance que leurs anticorps membranaires. Les plasmocytes sont des lymphocytes B de plus grande taille, leur volume cytoplasmique s'est fortement développé. Les lymphocytes T expriment en surface un récepteur, le TCR et un marqueur appelé CD4 pour les lymphocytes T4 et CD8 pour les lymphocytes T8. Les lymphocytes T4 peuvent se différencier en lymphocytes T auxiliaires sécréteurs d'interleukines, parmi lesquelles l'il2. Les lymphocytes T8 se différencient en lymphocytes T cytotoxiques qui induisent la mort des cellules reconnues comme étrangères à l'organisme (cellules infectées par exemple). 3. Les molécules spécifiques des cellules de l'immunité adaptative Les anticorps peuvent être soit membranaires, c'est-à-dire ancrés dans une membrane, soit libres et circulant dans l'organisme. Leur structure est commune. Ils sont formés de quatre chaînes peptidiques, deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques. Chaque chaîne est constituée d'une partie constante retrouvée dans tous les anticorps (CH pour Constant Heavy ; CL pour Constant Low) et d'une partie variable propre à chaque anticorps (VH ou VL selon les chaînes). La molécule adopte la structure tridimensionnelle d'un Y. La base du Y correspond au fragment constant (Fc) qui est inséré dans la membrane cellulaire lorsque l'anticorps est membranaire. Les bras du Y correspondent au fragment de liaison à l'antigène (Fab). La liaison de l'anticorps avec l'antigène a lieu grâce aux parties variables des chaînes peptidiques. Les deux sites de liaison présentent la même spécificité pour l'antigène. Le récepteur TCR des lymphocytes T est toujours membranaire. Il est constitué de deux chaînes peptidiques différentes : une chaîne α et une chaîne β. Elles sont constituées chacune d'un domaine constant et d'un domaine variable. Ces deux chaînes sont enchâssées dans la membrane par les domaines constants. La liaison à l'antigène est réalisée par la partie variable des deux chaînes. 4. La mise en œuvre du système immunitaire adaptatif Les lymphocytes B et T se différencient en cellules effectrices uniquement s'il y a eu un contact avec un antigène. Un antigène correspond à une molécule ou fragment de molécule reconnu comme étranger à l'organisme et pouvant déclencher une réponse immunitaire. Tous les lymphocytes ne présentent pas la même spécificité vis-à-vis d'un antigène. Les lymphocytes B reconnaissent les antigènes solubles (circulant dans le sang ou la lymphe) alors que les lymphocytes T reconnaissent des antigènes présentés par les cellules présentatrices de l'antigène comme certains phagocytes (cellule dendritique, macrophage ). Ces phagocytes expriment en permanence à leur surface des fragments de molécules : le CMH (Complexe Majeur d'histocompatibilité). Lors d'une infection, ces phagocytes ingèrent des éléments étrangers, les digèrent et expriment à leur surface des fragments de peptides étrangers associé avec leur CMH. Des lymphocytes T (T4 et T8) spécifiques reconnaissent cette association ce qui permet leur sélection.
En fait, ce sont des clones de lymphocytes exprimant le même récepteur membranaire qui sont sélectionnés. Par la suite ces clones se multiplient (phénomène d'amplification) et se différencient en cellules immunitaires effectrices de la réponse immunitaire adaptative. Les lymphocytes T4 tiennent une place particulière au sein du système immunitaire adaptatif. En effet, leur sélection conduit à la formation de lymphocytes sécréteurs d'interleukines. Ces interleukines sont nécessaires à l'amplification et à la différenciation des lymphocytes sélectionnés (Y compris les lymphocytes T4, tout comme les lymphocytes B et T8). Le processus d 'activation est long à mettre en œuvre. Plusieurs jours, en règle générale, sont nécessaires pour obtenir une réponse efficace. Il y a donc un délai entre contact avec l'antigène et réponse efficace contre cet antigène. 5. Un exemple : les réactions du système immunitaire adaptatif par le virus de la grippe Le virus de la grippe entre dans l'organisme par les voies respiratoires. Comme tous les virus, il doit pénétrer dans des cellules dans lesquelles il peut se multiplier. Dans le cas présent, le virus de la grippe a pour cellules cibles les cellules des voies pulmonaires, qu'il reconnaît grâce à des marqueurs moléculaires exprimés à leur surface. Après multiplication, le virus peut diffuser dans l'organisme. Des virus gagnent directement les organes lymphoïdes secondaires proches, où ils sont reconnus par certains clones de lymphocytes B (ensemble de lymphocytes B exprimant le même anticorps membranaire). Ces lymphocytes B sélectionnés se multiplient et se différencient en plasmocytes sécréteurs d'anticorps présentant la même spécificité que les anticorps membranaires. Ces anticorps libres peuvent se fixer sur les virus circulant, formant un complexe antigèneanticorps aussi appelé complexe immun. Cette fixation permet la neutralisation des virus. Une fois fixés, les anticorps peuvent alors se lier à des récepteurs spécifiques du Fc portés par les macrophages. Cette liaison induit la phagocytose des complexes immuns et donc la destruction des virus. RRQ. L existence d anticorps spécifiques du virus de la grippe dans le sang de l individu témoigne de son infection. L'individu est séropositif pour le virus de la grippe. Néanmoins, le virus se trouve essentiellement dans les cellules qu'il infecte or les anticorps ne peuvent l'atteindre. Les phagocytes peuvent présenter les antigènes des peptides viraux avec leur CMH. Ces phagocytes gagnent les organes lymphoïdes secondaires proches. Ils permettent la sélection et l'activation de clones de lymphocytes T4 et T8 spécifiques des peptides viraux exprimés. Les lymphocytes T4 deviennent sécréteurs d'interleukines nécessaires à l'amplification et la différenciation des cellules de l'immunité adaptative. Les lymphocytes T8 se différencient en lymphocytes cytotoxiques. Ces lymphocytes quittent les organes lymphoïdes et gagnent le lieu d'infection. Sur place, ils reconnaissent les cellules infectées, elles expriment en surface des peptides viraux sur leur CMH. Ils se lient à ces cellules, sécrètent des protéines, les perforines, qui s'insèrent dans la membrane des cellules infectées ou produisent un signal qui provoque l autodestruction de la cellule infectée. Les cellules sont alors lysées. 6. Système immunitaire adaptatif et infection par le VIH Le VIH (Virus de l'immunodéficience Humaine) contamine l'organisme par différentes voies : sexuelle, sanguine, transplacentaire... L'infection par le VIH se fait en plusieurs étapes. La phase de primo-infection : lors de cette première phase, le VIH infecte l'organisme pour la première fois. Ses cellules cibles sont les lymphocytes T4 qu'il reconnaît grâce à leur marqueur CD4. Il y pénètre, s'y multiplie. Les virus produits, en quittant les LT4, les détruisent. Dans un premier temps, on assiste à une augmentation de la charge virale (taux d'anticorps dans l'organisme) puis une diminution. La diminution est due à l'intervention de l'immunité adaptative et plus particulièrement des lymphocytes T cytotoxiques. Des anticorps sont produits, mais ne sont pas efficaces dans l'élimination du virus. Cette production d'anticorps est à l'origine de la séropositivité du sujet pour le VIH. La phase asymptomatique : la réponse immunitaire ne permet pas l'élimination totale du virus de l'organisme. Celui-ci demeure dans l'organisme et continue à s'y multiplier. Mais la réponse immunitaire permet de limiter la vitesse de reproduction. Pendant cette longue période de quelques années, le sujet atteint ne présente pas de symptômes particuliers. En revanche, si on suit le taux de lymphocytes T4 de son organisme pendant cette période, on constate que celui-ci devient de plus en plus faible. Ces lymphocytes sont les cellules-cibles du VIH. Ils sont éliminés lors de la multiplication virale, mais plus encore par les lymphocytes T cytotoxiques.
La phase symptomatique : pendant cette période se développent des maladies dites opportunistes, car rares chez les sujets non infectés par le VIH. Chez les sujets atteints par le VIH, il arrive un moment où le taux de lymphocytes T4 est trop faible pour induire la mise en place de la réponse adaptative. Le sujet est immunodéprimé. Se développent alors des maladies. C'est la phase SIDA. 7. Production de la diversité des lymphocytes B et T Les clones de lymphocytes préexistent avant tout contact avec l'antigène. Ils sont formés de lymphocytes dits matures, c'est-à-dire capables de reconnaître des éléments étrangers à l'organisme, car ils expriment en surface des récepteurs spécifiques (anticorps ou TCR). La production de ces lymphocytes a lieu en trois étapes. Les lymphocytes B ou T sont produits dans la moelle osseuse par multiplication cellulaire de cellules souches. Ce sont des lymphocytes immatures, car ils n'expriment pas leur récepteur membranaire à l'antigène. La maturation a lieu dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B et dans le thymus pour les lymphocytes T. Cette maturation conduit à l'expression des récepteurs en surface. Chaque récepteur ne peut être produit qu à partir d'un gène différent. La diversité des clones n'est pas compatible avec le génome humain (entre 20 000 et 25 000 gènes). Ces récepteurs sont produits à partir d'un réarrangement génique. En fait, ils sont produits à partir de différents fragments géniques qui sont réassociés lors de la production de chaque chaîne peptidique des récepteurs. Les chaînes lourdes des anticorps sont produites à partir de 4 fragments géniques : V, D, J et C portés par le chromosome 14. Les chaînes légères sont produites à partir de 3 fragments : V, J et C localisés sur le chromosome 2. Les différents fragments sont séparés les uns des autres sur les chromosomes. De plus, les fragments V, D et J sont présents en plusieurs exemplaires (de quelques unités à plusieurs dizaines). Dans un lymphocyte en maturation, il y a un réarrangement aléatoire entre les différents fragments pour former les différents gènes à l'origine des diverses chaînes peptidiques des récepteurs. Cette réassociation au hasard permet de produire une diversité quasi infinie de récepteurs membranaires de l'antigène. Lorsque ces récepteurs sont exprimés sur la membrane du lymphocyte, celui-ci est dit mature. A l'issue de la maturation, les lymphocytes peuvent reconnaitre une grande diversité d'antigènes, y compris des molécules appartenant à l'individu. Une sélection des lymphocytes est donc nécessaire. La sélection des lymphocytes B a lieu dans la moelle osseuse. Tous les lymphocytes qui se lient à une molécule présente dans la moelle avec une forte affinité sont éliminés. Ces molécules sont des molécules du soi, appartenant à l'individu. Le processus de sélection permet d'éliminer les lymphocytes B autoréactifs. La sélection des lymphocytes T a lieu dans le thymus. Sont présentés sur du CMH par des phagocytes présentant l'antigène, des peptides différents. Les lymphocytes T qui reconnaissent avec une forte affinité ces peptides ou bien qui ne les reconnaissent pas sont éliminés. Ne sont conservés que les lymphocytes T reconnaissant les peptides avec une faible affinité. Là aussi, les lymphocytes T autoréactifs sont éliminés. Ce processus permet donc d'éliminer toute réponse immunitaire contre les molécules du soi du sujet. A l'issue de ce processus de maturation, les lymphocytes conservés se multiplient, ils forment les clones évoqués plus haut et gagnent les organes lymphoïdes secondaires en attente d'un éventuel contact avec un antigène. A la fin de ce chapitre, vous devez : Connaître les acteurs de la réponse immunitaire adaptative et leurs particularités (LB, LT4, LT8, CPA, plasmocytes, LTh, LTc, Phagocytes) Connaître les rôles de chacune des cellules de l immunité Savoir définir ce qu est un antigène Connaître les différentes étapes de la réaction immunitaire adaptative Connaitre et savoir représenter la structure d un anticorps et d un récepteur T Expliquer la formation d un complexe immun Expliquer l élimination des cellules infectées Expliquer le rôle central des LT4 Connaître la particularité du VIH et expliquer son mode d action dans l organisme Expliquer la diversité génétique des récepteurs des Lymphocytes (anticorps et récepteur T) Expliquer les processus de formation et de maturation des lymphocytes B et T Savoir représenter sur un schéma unique l ensemble des réactions immunitaire adaptative lors d une infection Oui Non
EXO1 : QUESTIONS A CHOIX MULTIPLE Q1 : Parmi les organes suivants, certains sont des organes lymphoïdes : a. Le foie. b. Le pancréas. c. La moelle osseuse. d. Les ganglions nerveux. Q2 : L'immunité adaptative repose sur : a. Une défense faisant intervenir des anticorps uniquement. b. Une coopération entre molécules. c. L intervention de cellules effectrices que sont les anticorps. d. Des processus de sélection, amplification et différenciation clonales. EXO2 : RESTITUTION DE CONNAISSANCES Pour dépister une infection virale dans un organisme, on recherche dans le sang la présence d'anticorps dirigés contre le virus. Q. Expliquez comment la séropositivité est une conséquence d'une infection virale et comment les anticorps permettent de lutter contre le virus. Votre réponse, qui inclura une introduction, un développement structuré et une conclusion, sera illustrée de schémas dont celui d'un anticorps circulant. Le rôle des lymphocytes T4 ne sera pas abordé. EXO 3 : LE COMPLEXE ANTIGENE-ANTICORPS Q3 : Les plasmocytes sont des cellules effectrices : a. Provenant de la différenciation de lymphocytes T. b. Provenant de la différenciation de lymphocytes B. c. Sécrétant des anticorps membranaires. d. Sécrétant des perforines. Q4 : Lors d'une infection par le VIH : a. Les lymphocytes T8 sont détruits. b. Les anticorps produits sont à l'origine d'une séronégativité. c. Des maladies opportunistes se déclenchent lors de la phase asymptomatique. d. Une immunodéficience se développe progressivement. Q5 : Les lymphocytes autoréactifs : a. Sont éliminés, car reconnaissant les molécules du soi. b. Sont les cellules effectrices de l 'immunité adaptative. c. Sont produits après contact avec l'antigène. d. Sont formés de lymphocytes B, T. Interprétez les résultats des tests effectués pour expliquer le contenu de chacun des flacons. Que conseilleriez-vous à ce laboratoire? Une interprétation moléculaire sous forme de schéma est attendue
EXO 4 : LA DESTRUCTION DES CELLULES INFECTEES Q. A partir des informations extraites des documents 1, 2 et 3, mises en relation avec vos connaissances, déterminez quelles sont les cellules immunitaires impliquées dans la destruction d'une cellule infectée par un virus ainsi que leur mode d'action. Document 1 : On infecte un lot de souris A par un virus pathogène mais non mortel, le virus de la chorioméningite LCM qui attaque certaines cellules dont les fibroblastes. Document 2 : La Souris, comme l'homme, est capable de lutter contre certains virus. On a pratiqué sur plusieurs lots de Souris les traitements indiqués dans le tableau cidessous et on observe pour chaque lot les réactions immunitaires à la suite d'une infection virale. On rappelle que l'irradiation détruit les cellules à multiplication rapide et notamment les cellules souches de la moelle osseuse à l'origine des lymphocytes. Le thymus est l'organe où les lymphocytes T acquièrent leur fonction. Souris Traitement effectué Conséquences pour l'organisme Résultats après infection virale Lot 1 Aucun Présence de lymphocytes B et T Disparition des virus Lot 2 Ablation du thymus Présence de lymphocytes B Absence de lymphocytes T Prolifération des virus Lot 3 Irradiation + injection de lymphocytes T provenant d'une souris infectée par le même virus Présence de lymphocytes T Absence de lymphocytes B Disparition des virus Document 3 : microphotographies de lymphocytes en présence de cellules infectées par le virus.