MULTIPERFORATION DE L OVAIRE PAR

MULTIPERFORATION DE L OVAIRE PAR CŒLIOSCOPIE OU PAR CULDOSCOPIE [DRILLING OVARIEN] RAPPORT D EVALUATION TECHNOLOGIQUE JUIN 2008 Service évaluation des actes professionnels 2 avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : 01 55 93 70 00 Fax : 01 55 93 74 00 http://www.has-sante.fr N SIRET : 180 092 041 00011 Code APE : 751 C

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation Ce rapport est téléchargeable sur www.has-sante.fr Haute Autorité de santé Service communication 2 avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 Fax +33 (0)1 55 93 74 00 Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de santé en juin 2008 Haute Autorité de santé 2008-2 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation L ÉQUIPE Ce rapport a été réalisé par M. le Dr Antoine TORRE, gynécologue obstétricien, sous la coordination du M. le Pr Hervé FERNANDEZ, gynécologue obstétricien à l hôpital Antoine Béclère à Clamart, en partenariat avec Mme le Dr Michèle MORIN-SURROCA, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels. La recherche documentaire a été effectuée par Mlle Gaëlle FANELLI, documentaliste, avec l aide de Mme Julie MOKHBI et Mlle Yasmine LOMBRY, assistantesdocumentalistes. L organisation de la réunion et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mme Louise Antoinette TUIL. -------------------------------------------------------------------------- Pour tout contact au sujet de ce dossier : Tél. : 01 55 93 71 12 Fax : 01 55 93 74 35 E-mail : contact.seap@has-sante.fr Service évaluation des actes professionnels Chef de service, Dr Sun Hae LEE-ROBIN Adjoint au chef de service, Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences Service Documentation et information des publics Chef de service, Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences - 3 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation TABLE DES MATIÈRES L ÉQUIPE... 3 TABLE DES MATIÈRES... 4 SYNTHÈSE... 6 LISTE DES ABRÉVIATIONS... 10 INTRODUCTION... 11 CONTEXTE... 12 I. LE SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES... 12 II. DESCRIPTION TECHNIQUE... 14 II.1. TECHNIQUE(S) À ÉVALUER... 14 II.1.1. Le principe physiopathologique... 14 II.1.2. Voies d abords... 14 II.2. TECHNIQUES ALTERNATIVES... 15 III. CONDITION ACTUELLE DE LA PRISE EN CHARGE EN FRANCE... 17 IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES... 17 ÉVALUATION... 18 I. ANALYSE CRITIQUE DES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE... 18 I.1. RECHERCHE DOCUMENTAIRE... 18 I.1.1. Sources d informations... 18 I.1.2. Autres sources consultées... 18 I.1.3. Stratégie et résultats de la recherche... 18 I.1.4. Critères de sélection des articles... 19 I.1.5. Littérature analysée... 19 I.2. EFFICACITÉ DE L ACTE... 20 I.2.1. Efficacité de la multiperforation des ovaires par rapport aux autres thérapeutiques 20 I.2.2. Efficacité dans les études non comparatives... 24 I.2.3. Durée d efficacité de la multiperforation des ovaires... 25 I.2.4. La multiperforation des ovaires, facteurs prédictifs de son efficacité... 27 I.2.5. Analyse de la conduite à tenir en cas d échec de la multiperforation ovarienne... 28 I.3. SÉCURITÉ, COMPLICATIONS DE L ACTE... 29 I.4. TECHNIQUES D EXÉCUTION... 32 I.4.1. Énergie à délivrer : nombre de points par ovaire... 33 I.4.2. Mutiperforation uni ou bilatérale?... 33 I.5. CONDITIONS D EXÉCUTION... 34 I.6. PLACE DE L ACTE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE... 34 II. POSITION DU GROUPE DE TRAVAIL... 34 II.1. PRISE EN CHARGE DES SYNDROMES DES OVAIRES POLYKYSTIQUES... 34 II.2. BILAN PRÉ MULTIPERFORATION OVARIENNE... 35 II.3. COMMENT DÉFINIR UN ÉCHEC DE LA MULTIPERFORATION OVARIENNE, QUELLE ATTITUDE ADOPTER... 35-4 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation II.4. MODALITÉS DE RÉALISATION DE LA MULTIPERFORATION OVARIENNE... 36 II.4.1. Technique de multiperforation... 36 II.4.2. La voie d abord... 36 II.5. LA FORMATION... 36 II.6. LES POINTS À DOCUMENTER OU PERSPECTIVES... 37 III. ESTIMATION DE LA POPULATION CIBLE... 37 III.1. LES DONNÉES DU PMSI 2006... 37 III.2. ESTIMATION DU NOMBRE DE SUJETS PAR LE GROUPE DE TRAVAIL... 37 CONCLUSION... 38 ANNEXES... 39 I. MÉTHODE D ÉVALUATION... 39 II. MEMBRES DU GROUPE DE TRAVAIL... 40 III. DÉCLARATIONS D INTÉRÊT... 41 RÉFÉRENCES... 42-5 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation SYNTHÈSE INTRODUCTION Ce rapport décrit les résultats de l évaluation de la multiperforation des ovaires, procédure chirurgicale proposée en deuxième intention dans le traitement de l infertilité par anovulation liée au syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Cette évaluation a été demandée par le Collège Nationale des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF). CONTEXTE Le syndrome des ovaires polykystiques touche plus de 5 % des femmes en âge de procréer et s accompagne d infertilité par anovulation dans 20 à 74 % des cas. La définition de ce syndrome repose sur les critères proposés par un groupe de travail international (groupe de Rotterdam), le diagnostic est retenu chez les femmes présentant deux des critères suivants : - Une oligo-anovulation ou anovulation (en pratique oligo-ménorrhée ou aménorrhée) - Des taux élevés d'androgènes circulants (hyper-androgénie biologique) et/ou des manifestations cliniques d'excès d'androgènes - Ovaires polykystiques à l'échographie (plus de 12 follicules de 2 à 9 mm sur au moins un des deux ovaires) Les autres causes d'hyperandrogénie doivent être exclues. L examen de référence est l échographie endovaginale. Les autres manifestations cliniques fréquemment associées à ce syndrome sont un surpoids dans 30 % des cas, voire une véritable obésité avec ses conséquences habituelles métaboliques et cardiovasculaires. Le syndrome des ovaires polykystiques est donc une affection systémique. Le mécanisme physiopathologique conduisant au SOPK n est pas élucidé, le rôle de l hyperandrogénie et de l hyperinsulinisme serait central. Le traitement du SOPK repose sur la prise en charge du surpoids, des troubles métaboliques, voire de l hypertension artérielle. En cas d obésité (IMC > 30), une perte de poids de 5 % constitue un objectif raisonnable susceptible de restaurer une ovulation. L induction de l ovulation par citrate de clomifène, traitement de première intention permet l obtention d une grossesse chez 35 à 40 % des patientes. La durée du traitement n excèdera pas 6 mois. Un monitorage de l ovulation par dosages hormonaux : œstradiol, et par au moins une échographie pelvienne est nécessaire. En l absence d ovulation après 6 mois de traitement à dose adéquate, les femmes sont considérées résistantes au citrate de clomifène. Dans ces situations, plusieurs alternatives thérapeutiques ont été proposées, comme l association metformine-citrate de clomifène, les inhibiteurs de l aromatase, l induction de l ovulation par gonadotrophines, la multiperforation des ovaires et la fécondation in vitro parfois précédée de maturation in vitro des ovocytes. Néanmoins, l efficacité, le risque et la place respective de chacune de ces alternatives restent encore discutés aujourd hui. La multiperforation des ovaires n est pas inscrite à la CCAM. Sur le plan des nomenclatures étrangères, deux des quatre nomenclatures étudiées : américaines et québécoise ont inscrit l acte correspondant à la résection cunéiforme de l ovaire sans précision de la voie d abord, la - 6 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation procédure de multiperforation multiple, correspondant à l acte ne figure dans aucune nomenclature. EVALUATION La méthode proposée par la HAS pour évaluer la validité des techniques médicales est fondée sur les données scientifiques identifiées et la position des professionnels réunis dans un groupe de travail. Analyse critique des données de la littérature Une recherche documentaire sans limite de temps a été effectuée par interrogation des principales bases de données bibliographiques médicales (Medline, la Cochrane library). Le mot clef «Polycystic Ovary Syndrome» a été croisé avec l existence du mot «drilling» dans le titre, le résumé ou les mots clefs des articles. 91 références bibliographiques relatives à des travaux originaux ont été obtenues et analysées (y compris «case report»). Parmi cette liste, 71 articles ont été sélectionnés parce qu ils apportaient un élément de réponse à la question de l apport de la multi perforation ovarienne. Indications Traitement de la stérilité par anovulation chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires micropolykystiques résistants au citrate de clomifène. Efficacité Les critères de jugement retenus dans la littérature sont le taux d ovulation, le taux de grossesse clinique (activité cardiaque à 12 semaines d aménorrhée) et le taux de fausses couches spontanées. Il n existe pas d étude comparant la multiperforation ovarienne à l'absence d'intervention thérapeutique. En revanche, une méta analyse comparant les gonadotrophines à la multiperforation reposant, pour l aspect efficacité sur 5 études, a été analysée. La durée de suivi était selon les études de 6 mois à un an. Aucune différence significative n a été mise en évidence sur le plan des taux de grossesse cumulée. Deux études ont analysé le taux de grossesse vivante, il n a pas été mis en évidence de différence significative. Sur le plan des fausses couches spontanées, les taux n étaient pas différents significativement. Le taux de grossesse multiple étudié par 5 études, était significativement plus faible dans le groupe de traitement multiperforation ovarienne. Trois études comparatives randomisées ont analysé l efficacité de la multiperforation à la metformine, les résultats étaient favorables à la metformine dans une des études en terme de taux de grossesse et non significatif dans les autres études. L analyse des études non comparatives, des séries de cas, ont indiqué une restauration de la fertilité dans 20 à 64 % des cas. La durée de l efficacité à long terme de la multiperforation a été étudiée par 5 études, deux d entre elles n avaient pas de perdues de vue, pour les autres études cette information n'était pas toujours précisée ou indiquait un nombre élevé. L'hypothèse d'une efficacité persistant audelà de la première année doit être confirmée par des études méthodologiquement correctes. Les facteurs prédictifs de l efficacité étudiée dans 9 séries de cas semblent décrire comme profil favorable : une infertilité de moins de 3 ans et un taux de LH élevé sans précision de seuil, sans autres facteurs d infertilité associés. - 7 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation Au total, les données publiées peu nombreuses et de qualité moyenne ne montrent pas de différence significative sur les critères d'efficacité entre la multiperforation ovarienne et les gonadotrophines. Sécurité Les risques décrits dans la littérature sont les accidents électriques évités par la mise à distance des ovaires des organes de voisinage et les saignements lors de la culdoscopie. Les laparoconversions décrites avec la culdoscopie sont rares de l ordre de 10 % et toujours au début de la courbe d'apprentissage. Le risque d adhérences apparait constant. Toutefois, aucune étude n a étudiée spécifiquement leur survenue. Les données publiées indiquaient des taux relevés à l occasion d exploration pour échec du traitement ou pour des motifs non précisés. Les adhérences décrites n auraient pas de caractère obstructif. L'impact de ces adhérences sur la fertilité n'est pas démontré. Le risque d altération de la réserve ovarienne a été évoqué suite à la publication d un cas en 1989. Ce cas est resté isolé. Une étude a étudié le taux d inhibine B, le nombre de follicules antraux et le volume ovarien, ces paramètres étaient diminués. Toutefois, dans le cadre du syndrome des ovaires polykystiques, ces paramètres étant augmentés, leur diminution pourrait refléter un retour à la normale. Les données disponibles ne permettent aucune conclusion. Au total, les données de la littérature ont peu rapporté les données de tolérance de la multiperforation ovarienne. Leur fréquence ne semble pas élevée et leurs conséquences cliniques incertaines. La multiperforation ovarienne ne semble pas, au vu des données publiées, poser de risques majeurs. Place dans la stratégie diagnostique et thérapeutique La prise en charge de l infertilité liée au syndrome des ovaires polykystiques repose en premier lieu sur la mise en œuvre de règles hygiéno-diététiques et sur le citrate de clomifène en première intention. Les recommandations du NICE dans le cadre de la prise en charge de l infertilité et plus récemment un consensus sur le syndrome des ovaires polykystiques, proposent en seconde intention les gonadotrophines et la multiperforation ovarienne. Aucune étude thérapeutique randomisée n a permis d établir la place de la multiperforation ovarienne dans la stratégie thérapeutique. Conditions d exécution Aucune étude ne permet de déterminer l énergie la plus adaptée : laser ou électrocoagulation. De même la quantité d énergie à délivrer variait d une étude à une autre. Trois études se sont intéressées à cette recherche de dose optimale, les effectifs des patientes étaient faibles, les modalités de répartition dans les groupes n'étaient pas précisées. Le nombre de points variait de 3 à plus 10 points par ovaires. Les résultats ne semblaient pas démontrer de différences sauf pour le sous groupe le plus faible. Aussi les auteurs recommandaient-ils de réaliser 5 points par ovaires. La faible qualité méthodologique des études ne permet pas de conclure sur une modalité de réalisation particulière. POSITION DU GROUPE DE TRAVAIL Le diagnostic du syndrome des ovaires polykystiques repose sur les critères du Consensus de Rotterdam. Ce syndrome en tant que maladie générale métabolique doit être pris en charge dans sa globalité. La première étape du traitement repose sur la mise en place de règles hygiéno-diététiques, un objectif de perte de poids de 5 % chez des femmes ayant un IMC > 30 semble réaliste. - 8 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation La première ligne thérapeutique repose sur le citrate de clomifène pendant 6 cycles. L échec de ce traitement doit conduire à proposer en seconde intention : les gonadotrophines, la multiperforation et la metformine qui peut être utile. Les données ne permettent pas de conclure à une supériorité d une stratégie par rapport à une autre. Le groupe de travail a considéré que la multiperforation ovarienne représentait un avantage en termes d'une plus faible fréquence des grossesses multiples et des syndromes d hyperstimulation ovarienne. La metformine pourrait apporter un intérêt chez les patientes obèses. Au final, l avis du groupe de travail était que la multiperforation des ovaires constitue une alternative aux modalités thérapeutiques existantes. Le bilan à réaliser permet d'établir le diagnostic et d'évaluer le retentissement du syndrome des ovaires polykystiques, il comprend : une échographie endovaginale, les dosages hormonaux suivants : testostérone, delta 4 androstenedione, LH, FSH, œstradiol, 17 hydroxyprogestérone, un bilan glycémique et des HCG. Ces examens ne doivent pas dater de plus de 3 mois avant la réalisation de la multiperforation. En cas d échec de la multiperforation une autre stratégie thérapeutique (gonadotrophines FIV) doit être envisagée dans les trois mois en cas d absence de restauration du cycle et dans l année qui suit en l absence de grossesse. En l absence de données permettant de proposer une quantité d énergie à délivrer, le groupe a recommandé de retenir une fourchette : de 5 à 10 ponctions par ovaire. Les principes relatifs aux modalités de réalisation de la multiperforation ont été rappelés : hémostase des berges, perforation réalisée à distances du hile avec nécessité de percer la coque. La voie d abord ne peut être proposée préférentiellement. Quelques consignes en cas de culdoscopie ont été rappelées : visualisation du ligament utéro-ovarien avant de débuter la procédure et éliminer un obstacle vaginal à la réalisation de cet abord. Une formation est nécessaire à l acquisition de la pratique : les courbes d apprentissage sont de 30 procédures de cœlioscopie et de 15 pour la fertiloscopie. Les experts ont insisté sur la possibilité de réaliser cette intervention en chirurgie ambulatoire. CONCLUSION Les données de la littérature et l'avis du groupe de travail permettent de considérer que la multiperforation ovarienne constitue une alternative aux gonadotrophines dans la prise en charge de l'infertilité des patientes SOPK, résistante au citrate de clomifène. Les complications sont peu décrites dans la littérature, la fréquence des adhérences n'est pas connue, les études ne les ayant pas recherchées systématiquement, leur lien avec l'infertilité n'est pas démontrée. De même le risque d'altération de la fonction ovarienne n'est pas documenté. Quelques principes ont été rappelés pour que la procédure soit le moins traumatique possible, de même une vérification de la fonction ovarienne a été recommandée après chaque procédure. La formation à la technique de multiperforation ovarienne repose sur une courbe d'apprentissage fixée à 5 procédures sans tenir compte de l'abord. L apprentissage des voies d abord nécessite une expérience qui est estimée à : - 30 procédures de cœlioscopie (selon le collège national des obstétriciens et gynécologues) ; - 15 procédures en fertiloscopie. - 9 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation LISTE DES ABRÉVIATIONS AMP : Assistance Médicale à la Procréation ; BMI : Index de masse corporel ; CC : Citrate de clomifène ; CCr : Patientes résistantes au citrate de clomifène ; FCS : Fausse couche spontanée ; FIV-ET : Fécondation in vitro avec transfert d embryon ; FSH : hormone folliculo-stimulante ; hcg : Hormone chorionique placentaire ; HSO : Syndrome d hyper stimulation ovarienne ; LH : Hormone lutéinisante ; LOD : Laparoscopic ovarian drilling («drilling» ovarien par voie laparoscopique) ; MIV-ET : Maturation in vitro des ovocytes, fécondation in vitro avec transfert d embryon ; SHBG : Sex hormone binding globulin ; SOPK : Syndrome des ovaires polykystiques. - 10 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation INTRODUCTION Dans le cadre de ses missions, la Haute Autorité de santé (HAS) évalue le service attendu des actes professionnels puis, rend un avis quant aux conditions d inscription ou à la radiation de ces actes sur la liste prévue à l article L. 162-1-7 du Code de la sécurité sociale (c est-àdire la liste des actes pris en charge par l Assurance maladie). L avis de la HAS est notamment transmis à l Union nationale des caisses d assurance maladie (Uncam) qui prend la décision d inscrire, de modifier les conditions d inscription ou de radier les actes. L évaluation du service attendu de l acte prend en compte l intérêt diagnostique ou thérapeutique et l intérêt de santé publique. Dans l appréciation de l intérêt diagnostique ou thérapeutique sont considérées l efficacité, la sécurité et la place de l acte dans la stratégie diagnostique ou thérapeutique. L intérêt de santé publique est évalué en terme d impact sur la santé de la population (mortalité, morbidité, qualité de vie, besoin thérapeutique non couvert eu égard à la gravité de la pathologie), d impact sur le système de soins, et d impact sur les programmes et politiques de santé publique. Ces différents critères d évaluation du service attendu de l acte sont définis dans l article R. 162-52-1 du Code de la sécurité sociale. Ce rapport décrit les résultats de l évaluation de la multiperforation des ovaires. Cette évaluation a été demandée par le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF), cette procédure chirurgicale constituant une alternative thérapeutique aux inducteurs de l ovulation. - 11 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation CONTEXTE La multiperforation des ovaires est proposée pour l indication infertilité par anovulation dans le cadre d un syndrome des ovaires polykystiques en cas d échec au citrate de clomifène. Cette partie «Contexte» a été rédigée à partir de 6 revues générales (1-6) et 2 études de cohorte (7,8). I. LE SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la plus fréquente des maladies endocriniennes de la femme jeune (plus de 5 % des femmes en âge de procréer) (7). Elle explique plus de 70 % des infertilités par anovulation (1). Une définition concise et consensuelle a longtemps manqué et reste encore très discutée aujourd hui. Depuis 1990 et une conférence de la «National Institut of Health (NIH)», une majorité de praticiens s accordait pour définir le SOPK comme une maladie primitive conjuguant irrégularité menstruelle et hyper-androgénie (2). Récemment, un groupe de travail international (consensus de Rotterdam) a proposé une nouvelle définition, plus permissive, à ce syndrome (3). Sont atteintes les femmes associant au moins deux des critères suivants : - Une oligo-anovulation ou anovulation (en pratique, oligo-ménorrhée ou aménorrhée) ; - Des taux élevés d'androgènes circulants (hyper-androgenie biologique) et/ou des manifestations cliniques d'excès d androgènes (hyper-androgénie) ; - Ovaire polykystique à l échographie (plus de 12 follicules de 2 à 9 mm sur au moins un des ovaires). Les autres causes d hyperandrogénie doivent être exclues (acromégalie, Cushing, bloc en 21-hydroxylase, hyper-prolactinémie, tumeur sécrétant des androgènes, prise occulte d androgènes ). L évolution de cette définition complique la comparaison des données de la littérature. Cliniquement, une aménorrhée, une infertilité, des fausses couches spontanées (FCS), un hirsutisme et de l acné s associent fréquemment à la maladie. Il existe souvent (30 à 70 %) des cas un surpoids voire une obésité avec des conséquences métaboliques, en particulier une hypertension artérielle (HTA). Cependant, aucune de ces caractéristiques cliniques n est constante et leur absence ne permet pas d éliminer le diagnostic. Cette pathologie, qui pose le plus souvent un problème d infertilité, ne doit donc pas faire omettre la nécessité d une prise en charge médicale globale de ces patientes qui présentent souvent, en raison du surpoids ou de l obésité et des troubles métaboliques associés, des facteurs de risque cardio-vasculaire, de diabète de type 2 et de néoplasie de l endomètre. Les critères biologiques sont - comme les critères cliniques - variables et inconstants. L élévation des androgènes plasmatiques, testostérone (non liée) et Delta 4 androsténedione est considérée comme le tableau biologique typique. Une élévation du taux de LH avec un taux normal ou bas de FSH et un rapport LH/FSH supérieur à 2 ne - 12 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation font pas partie de la définition et sont présents dans 60 à 80 % des cas. Les anomalies métaboliques liées à l hyperinsulinisme entraînent une intolérance au glucose. Il peut exister une dyslipidémie avec une élévation des triglycérides et une élévation du LDL cholestérol. L échographie endovaginale, toujours réalisable dans cette indication d infertilité contrairement à la jeune femme vierge présentant un SOPK est devenue l examen de référence pour le diagnostic morphologique des ovaires polykystiques. Elle montre l image classique mais inconstante d une augmentation de la surface (> 6 cm 2 ) et du volume (>8 cm 3 ) de l ovaire ainsi que la présence de plus de 12 follicules de 2 à 6 mm de diamètre par ovaire. Souvent, cet aspect s associe avec une hypertrophie stromale qui se présente sous la forme de plages hyperéchogènes visibles au centre de l ovaire et présentant des extensions sous forme de travées épaisses en périphérie. L importance de l hypertrophie stromale est corrélée à la sévérité de l hyperandrogénie. Au niveau de ce stroma, il existe une augmentation des vitesses vasculaires maximales et moyennes témoignant de l hypervascularisation des ovaires polykystiques, évaluable par analyse du doppler. Le mécanisme physiopathologique conduisant au SOPK reste encore mal compris, mais l hyperandrogénie et l hyperinsulinisme y joueraient des rôles centraux (4). Sous l effet des taux élevés de LH, la thèque synthétise de grandes quantités d androgènes. Par leurs effets anti-apoptotiques, ces androgènes s opposeraient à l atrésie folliculaire, aboutissant à l accumulation de follicules de petite taille visibles en échographie. Par ailleurs, l hyperinsulinisme perturberait la croissance de ces follicules, empêchant la sélection d un follicule dominant. L absence de maturation folliculaire empêche l ovulation d un follicule préovulatoire et induit une absence d élévation de la progestérone. Le taux bas de progestérone est responsable, à son tour, du maintien de taux élevés de LH, bouclant le cercle vicieux. Le tout aboutirait à l accumulation de petits follicules bloqués mais dont la thèque secréterait une quantité élevée d androgène. Le traitement du SOPK passe par la prise en charge du surpoids, de la dyslipidémie, de l intolérance aux hydrates de carbone voire du diabète et de l hypertension. Les signes fonctionnels comme les troubles du cycle, l acné et l hirsutisme nécessitent une thérapeutique appropriée. C est dans ce contexte que la conférence de consensus 2008 a déterminé qu une perte de poids de 5 %, quelque soit la façon dont elle est réalisée, est essentielle comme déterminant clinique à la prise en charge (3). L anovulation en cas de désir de fertilité, est habituellement traitée, en première intention, par du citrate de clomifène (CC), un modulateur sélectif du récepteur de l œstradiol, à la dose initiale de 50 mg par jour du 2 ème au 6 ème jour, du 3 ème au 7 ème, ou du 5 ème au 9 ème jour du cycle lorsque celui-ci est rétabli. La dose peut être augmentée jusqu à 150 ou 200 mg par jour pendant 5 jours, en l absence d ovulation. Afin d éviter la survenue d une grossesse multiple, il est fortement conseillé d utiliser le CC sous monitorage de l ovulation par dosages hormonaux d œstradiol et par au moins une échographie pelvienne. Le citrate de clomifène permet d obtenir une ovulation cumulative sur 6 mois dans près de 80 % des cas et une grossesse dans près de 40 % des cas. Un traitement prolongé au delà de 6 mois par CC ne permet pas d obtenir de meilleurs résultats (3,8). En cas d échec du citrate de clomifène, défini par l absence d obtention d une ovulation après 6 mois de traitement à dose adéquate, la patiente va être classée comme résistante au citrate de clomifène. Par extension, l absence de grossesse peut être également considérée comme un échec de la thérapeutique malgré l obtention d une ovulation. - 13 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation II. DESCRIPTION TECHNIQUE II.1. Technique(s) à évaluer A la fin des années 70, dans le contexte de l existence d échecs et de risques de la prise en charge médicale de l infertilité liée au SOPK, les progrès de la chirurgie mini invasive ont fait remettre au goût du jour le concept de chirurgie ovarienne (9-12). L idée était de reproduire les effets bénéfiques de la résection cunéiforme des ovaires en s affranchissant de son principal effet secondaire, les adhérences pelviennes. Cette procédure par laparotomie fut, en effet, le premier traitement efficace de l infertilité liée au SOPK puisqu elle était associée à un taux de grossesses de 60 % (13), mais elle entraînait l apparition quasi constante d adhérences pelviennes, théoriquement délétères à la fertilité et risquées sur le plan digestif. Afin de réduire ces adhérences, de nouvelles tentatives de traitement chirurgical furent réalisées par voies mini invasives. II.1.1. Le principe physiopathologique Le mécanisme d action du traitement chirurgical de l infertilité liée au SOPK est méconnu. On pense qu il pourrait passer par la destruction du stroma ovarien produisant les androgènes. On constate de façon constante une baisse de la LH plasmatique avec diminution des pulses, une baisse transitoire de l inhibine-b, une élévation de la FSH (modérée) et de la SHBG et une chute constante des androgènes (spécifiquement de la testostérone) et de l indice de Ferriman et Gallwey (14-16). La baisse des taux d œstradiol circulant est liée à la diminution de l activité aromatase. De manière pragmatique, la normalisation du rapport LH/FSH est constante avec reprise d un développement folliculaire et d une ovulation dans 80 % des cas. Cependant, rien n explique de manière satisfaisante le fondement physiologique de l efficacité du traitement chirurgical. On sait juste qu il repose sur la destruction d une partie du tissu ovarien et qu il faut, pour cela, délivrer à l ovaire une certaine quantité d énergie, par voie mini-invasive. II.1.2. Voies d abords La résection cunéiforme des ovaires, historiquement réalisée par laparotomie a perdu toute indication à ce jour. Sauf contre-indication, la chirurgie ovarienne du SOPK se fait toujours par voie mini-invasive, soit par cœlioscopie, soit par culdoscopie. La cœlioscopie C est la voie d abord la plus classique, réalisable, en principe, dans tout bloc opératoire. Cette technique nécessite une anesthésie générale avec utilisation de curares. Elle consiste, sur une patiente allongée, en la réalisation d un pneumopéritoine, par injection trans-ombilicale de CO 2 puis à la mise en place de trocarts trans-abdominaux afin d introduire dans l'abdomen une optique et des instruments. Dans cette technique, les biopsies ovariennes multiples, la multi perforation par électrocoagulation mono-polaire et l utilisation du laser sont possibles. Une étude a comparé le «drilling» par cœlioscopie versus microcoelioscopie sur 135 SOPK. Aucune différence entre les groupes en terme d ovulation, de grossesse et de complication n a pu être mise en évidence mais le temps opératoire était significativement plus long dans le groupe microlaparoscopie (17). L intérêt de cette technique est qu elle est réalisable partout, qu elle ne nécessite pas de matériel particulier et que l exploration de l ensemble de la cavité abdominale est possible. - 14 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation La courbe d apprentissage de la technique est inexistante pour des chirurgiens coelioscopistes habitués à opérer par cette voie d abord. Ces principaux inconvénients sont la nécessité d utiliser des curares, l absence d instrument utilisant l électrocoagulation bipolaire et les difficultés parfois importantes à réaliser une cœlioscopie, surtout chez une patiente obèse. La culdoscopie ou hydrolaparoscopie transvaginale ou fertiloscopie En utilisant les techniques d hydrolaparoscopie transvaginale ou de fertiloscopie, Gordts et al. (18) et Watrelot et al. (19) ont remis d actualité la culdoscopie qui était tombée en désuétude dans les années 70. Cette intervention est pratiquée sur une patiente en position gynécologique, sous anesthésie générale. Une aiguille de Veress est introduite dans le cul-de-sac de Douglas par voie vaginale avec mise en place de 300 ml de sérum physiologique à température ambiante. Une fois cette aiguille retirée, on met en place le fertiloscope dans le cul-de-sac de Douglas et une optique de 2,9 mm de diamètre avec une lentille de 30 degrés est introduite. On réalise alors l exploration du petit bassin et un test de perméabilité tubaire. Grâce à l existence d un canal opérateur coaxial, la fertiloscopie permet aussi l introduction d instruments à buts thérapeutiques. En permettant la vision directe des trompes, des pavillons et des ovaires, elle autorise donc tout naturellement la réalisation d une multi perforation ovarienne par l introduction d une électrode bipolaire (20). Le cortex ovarien est ainsi micro perforé sur 5 à 10 sites. L énergie bipolaire utilisée possède une puissance comprise entre 100 et 130 W et la perforation de la corticale se fait sur 8 mm avec réalisation d un cratère de 2 mm de diamètre. A titre de comparaison, la réalisation d une multi perforation ovarienne par électrode mono polaire par cœlioscopie, semble efficace quand 3 à 4 perforations par ovaire délivrant 600 Joules sont réalisées (21). Les avantages de cette voie d abord sont : la possibilité d utiliser l énergie bipolaire (cf. ciaprès), sa facilité de réalisation chez une patiente obèse, son caractère moins invasif et une anesthésie plus légère. Ses principaux inconvénients sont : la nécessité d un équipement spécialisé et le caractère de l exploration purement localisé au pelvis. Le suivi d'une formation pour l'acquisition de la pratique de cette procédure. II.2. Techniques alternatives Cette partie a été rédigée sur les conclusions de 8 articles (22-29), d'un consensus (6), de 2 recommandations (5,30) et sur l opinion de 2 experts (31,32). Traitement par metformine Depuis cinq ans, la metformine, un biguanide insulino-sensibilisant, a été proposée comme alternative thérapeutique pour le traitement du SOPK (il s agit d une utilisation hors AMM). Deux méta-analyses (22,23) et une étude randomisée sur 143 SOPK obèses (24) ont montré que cette molécule, utilisée en monothérapie, induisait une ovulation chez le SOPK. Ces mêmes études suggéraient que l association metformine-cc pourrait améliorer significativement le taux de grossesses (3 à 4 fois meilleur) en comparaison au CC seul. Ce point a été sérieusement remis en question puisque deux grandes études - 15 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation randomisées sur 228 SOPK (BMI 28 Kg/m2) (25) et 626 SOPK (BMI 35 Kg/m2) (26) ont montré la supériorité du CC sur la metformine en terme d induction de la grossesse et l absence de bénéfice à l association de la metformine au CC comparée au CC seul. Une de ces études rapporte, de plus, la supériorité du CC sur la metformine en terme d induction de l ovulation (26) mais il s agissait de patientes obèses, peut être sous dosées en metformine. Cet effet bénéfique que pourrait avoir la metformine sur l ovulation semble cependant exister chez les femmes anovulatoires sans hyper-androgénie (essai randomisé sur 24 patientes) et semble donc indépendant de cette normalisation hormonale (29). Ce bénéfice de la metformine sur l ovulation a été confirmé par une étude randomisée sur 100 SOPK non obèses et elle a conduit à des taux d ovulation comparables à ceux obtenus après CC (27). Le bénéfice de la metformine sur l ovulation est donc fort probable même si son mécanisme d action reste encore incertain et que cet effet est sans doute moins marqué qu avec un traitement ponctuel par CC chez des patientes en surpoids. Le bénéfice de la metformine en terme de grossesse est, par contre, plus discuté et il est vraisemblable que le CC soit plus efficace dans ce domaine. Néanmoins, cela ne signifie pas que la metformine soit sans intérêt dans cette indication, eu égard, entre autres, à sa plus grande facilité d utilisation par rapport au CC (pas de sur risque de grossesse multiple sous metformine) et au bénéfice que ce médicament pourrait apporter sur le plan métabolique, sa place reste encore très discutée. La place de la metformine dans la stratégie thérapeutique de l'infertilité reste cependant à définir, dans sa recommandation sur l'infertilité le NICE le positionnait en seconde intention, le consensus récent sur la prise en charge du SOPK le réserve aux femmes présentant une intolérance au glucose (6). Stimulation ovarienne par gonadotrophines ± insémination intra utérine Dans les cas d échec des traitements per-os (CC, metformine), d autres alternatives thérapeutiques ont été proposées (5,6,33), comme, par exemple, la stimulation de l ovulation par les gonadotrophines, en utilisant des protocoles type «step-up low dose» ou «step-down». Ceux-ci permettent d obtenir une ovulation dans 70 % des cas et des grossesses sont obtenues dans 40 % des cas après 3 cycles de monitorage. Les doses recommandées de gonadotrophine pour débuter une stimulation sont de 37,5 à 50 IU/jour dans les protocoles «step-up». Quelque soit le protocole, «step-up low dose ou step-down», les études préliminaires montrent un taux similaire de développement monofolliculaire. Cependant le monitoring des protocoles «step-down» requiert plus d expérience et de compétence pour une absence de bénéfice quant aux résultats en termes de taux de grossesse évolutive. L amélioration de la prise en charge des stimulations, en particulier, par les protocoles step-up low dose permet de limiter le risque de grossesse multiple à moins de 6% et le risque d hyperstimulation sévère à moins de 1 % (6) Le risque de fausse-couche semble rester proche de 40 % mais ce ne sont pas les protocoles de stimulation «step-up ou step-down» par gonadotrophines qui induisent les FCS mais plus le SOPK bien qu il n y ait pas de preuve absolue de la responsabilité du syndrome dans leur survenue. En dehors de ces protocoles de stimulation ovarienne dont le but est de réaliser une stimulation monofolliculaire, le risque de débuter la stimulation par des doses plus élevées de gonadotrophine est d augmenter de sept fois plus le syndrome d hyperstimulation - 16 -

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] Rapport d évaluation ovarienne (HSO) que chez une femme non porteuse de SOPK (28) (L HSO est une complication grave et purement iatrogène de la stimulation ovarienne) Fécondation in vitro avec transfert d embryons, parfois précédée de maturation in vitro des ovocytes Le risque de grossesse multiple peut même faire immédiatement discuter le recours à une FIV-ET qui présenterait l avantage de ne transférer que 2 embryons chez ces femmes souvent jeunes (31). Seul subsisterait alors le risque d HSO que certains ont proposé de maîtriser grâce à la MIV-ET( Maturation In Vitro avec transfert d embryons), technique de fécondation in vitro ayant l avantage de ne pas recourir à la stimulation ovarienne mais présentant un taux d implantation plus faible (32). La FIV-ET n est pas toujours de réalisation aisée chez ces patientes et représente un investissement non négligeable tant pour le couple que pour la société. III. CONDITION ACTUELLE DE LA PRISE EN CHARGE EN FRANCE Cet acte n est pas actuellement inscrit à la CCAM. Parmi les actes relatifs à l exérèse de l ovaire figurent : JJFC004 : résection partielle de l ovaire, par cœlioscopie et JJFA002 : résection partielle de l ovaire, par laparotomie. IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES Tableau 1. Libellés identifiés dans les nomenclatures étrangères. Nomenclature Code Libellé Américaine (CPT 2007) 58920 Wedge resection or bisection of ovary, unilateral or bilateral Australienne (MBS 2007) Belge (2005) Québécoise (2007) 06262 Résection cunéiforme, unilatérale ou bilatérale Deux des quatre nomenclatures étrangères étudiées, ont inscrit la «procédure historique» : résection cunéiforme de l ovaire, sans précision de la voie d abord. La technique de micro perforation multiple de l ovaire telle que décrite dans ce rapport ne figure dans aucune des nomenclatures étudiées. - 17 -

ÉVALUATION La méthode proposée par la Haute Autorité de santé (cf. annexe I) pour évaluer le service attendu d un acte est fondée sur : - l analyse critique des données la littérature scientifique - la position des professionnels réunis dans un groupe de travail. I. ANALYSE CRITIQUE DES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE I.1. Recherche documentaire I.1.1. Sources d informations Bases de données bibliographiques consultées : - Medline (National Library of Medicine, États-Unis) ; - Embase (Elsevier, Pays-Bas). I.1.2. Autres sources consultées - Cochrane Library (Grande-Bretagne) ; - National Guideline Clearinghouse (États-Unis) ; - HTA Database (International Network of Agencies for Health Technology Assessment - INAHTA) ; - Sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié. I.1.3. Stratégie et résultats de la recherche La stratégie de recherche est construite en utilisant, pour chaque sujet, soit des termes issus d un thesaurus (descripteurs du MESH), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres). Ils sont combinés en autant d étapes que nécessaire à l aide des opérateurs «ET» «OU» «SAUF». Ils sont également combinés avec les termes descripteurs de type d étude. - 18 -

Tableau 2. Stratégie et résultats de la recherche documentaire. Type d'étude / Sujet Termes utilisés Recommandations Etape 1 ET Étape 2 Ovarian Cysts/surgery OR (ovary [titre, résumé] OR ovaries [titre, résumé] OR Ovary/surgery OR Polycystic Ovary Syndrome/surgery OR ovarian [titre, résumé]) AND drill* [titre, résumé] Guideline* [descripteur, type de document] OU Practice Guideline OU Health Planning Guideline OU Recommendation [titre] OU Consensus Development Conference OU Consensus Development Conference, NIH OU Consensus Conference [titre] OU Consensus Statement [titre] Méta analyses, Revues de littérature Etape 1 ET Étape 3 Études contrôlées Meta-analysis [descripteur, type de document, titre] OU Review Literature [descripteur, type de document] OU Systematic Review [titre] Etape 1 ET Etape 4 Culdoscopy OR Laparoscopy ET Etape 5 Controlled Clinical Trial [descripteur, type de document] OU Randomized Controlled Trial [descripteur, type de document] OU Single-blind Method OU Double-blind Method OU Random Allocation OU Random* [titre] OU Controlled Study OU Major Clinical Study OU Cross-Over Studies OU Crossover Procedure Études de cohorte Etape 1 Période Pas de limite-mai 2008 Pas de limitemai 2008 Pas de limitemai 2008 Pas de limitemai 2008 Nombre de références ET Etape 6 Cohort Studies OU Cohort Analysis OU Longitudinal Study(ies) OU Follow-Up Studies OU Follow Up OU Prospective Study(ies) Nombre total de références citées 79 M : Medline 8 7 92 90 I.1.4. Critères de sélection des articles L ensemble des 79 travaux originaux, initialement obtenus, ont été analysés, avec comme critères de sélection, l apport scientifique de l article dans l estimation de l intérêt clinique de cet acte thérapeutique. Les mêmes critères de choix ont été utilisés pour sélectionner les articles cités dans les revues de la littérature. I.1.5. Littérature analysée Soixante dix neuf références bibliographiques correspondantes aux critères de choix ont donc été étudiées. - 19 -

I.2. Efficacité de l acte Les critères de jugement retenus pour définir l efficacité de l acte sont : le taux d ovulation, le taux de grossesse clinique (défini par l existence d un embryon avec activité cardiaque à l échographie, entre 6 et 12 semaines d aménorrhée) et le taux de fausse couche spontanée précoce (défini par l arrêt du développement embryonnaire et/ou son expulsion avant 12 semaines d aménorrhée). I.2.1. Efficacité de la multiperforation des ovaires par rapport aux autres thérapeutiques I.2.1.1. La multi perforation des ovaires versus induction de l ovulation La recherche bibliographique n a pas permis d identifier d étude randomisée multiperforation de l ovaire versus groupe sans intervention. De première intention, le traitement par les gonadotrophines a montré un bénéfice en cas de résistance au CC. La validation de la multi perforation ovarienne n'a pu donc être obtenue qu à partir d essai randomisé la comparant à la stimulation par les gonadotrophines tant sur le nombre de grossesse obtenu que sur le taux de grossesse multiple ou de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Cette partie découle de l étude d une méta-analyse récente de la Cochrane (34) et d une étude comparative (35). La méta-analyse avait pour objectif d'évaluer en premier lieu, l'efficacité et la sécurité de la multiperforation ovarienne en comparaison aux inducteurs de l'ovulation chez les patientes souffrant d'une infertilité par anovulation résistantes au citrate de clomifène et secondairement de comparer entre elles les différentes modalités de réalisation de la multiperforation. Seules les études randomisées ont été sélectionnées dans la méta-analyse, 9 études ont été conservées : - 5 études ont comparé la mutiperforation aux inducteurs de l'ovulation avec recours à une FIV dans l'une d'entre elles. - 4 études ont porté sur les modalités de réalisation de la multiperforation, les résultats ne seront pas abordés dans ce chapitre. Taux de grossesse Le taux de grossesse était décrit dans toutes les études, les durées de traitement étaient de 6 mois pour 2 études et de 12 mois pour les 3 autres. Les résultats sont présentés dans le tableau 3. Tableau 3. Taux de grossesse clinique d après l étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34) Auteurs, année Multiperforation ovarienne (n) Traitement par gonadotrophines Odds ratio [IC 95 %] Suivi de 6 mois 3 cycles de gonadotrophines Farquhar 2002 5/29 5/21 0,67[0,17-2,68] Kaya 2005 6/17 6/18 1,09[0,27-4,41] - 20 -

Tableau 3 (suite). Taux de grossesse clinique d après l étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34) Auteurs, année Multiperforation ovarienne (n) Traitement par gonadotrophines Odds ratio [IC 95 %] Suivi de 12 mois 6 cycles de gonadotrophines Bayram 2004 56/83 57/85 1,02[0,53-1,94] Lazovic 1998 17/29 9/28 2,99 [1,01-8,84] Vegetti 1998 2/16 5/13 0,23 [0,04-1,46] Sous total 75/128 71/126 1,15 [0,69-1,93] Test d'hétérogénéité chi 2 = 6,03 p = 0.05 I 2 = 66,8 % Total 86/174 82/165 1,08[0,69-1,71] Test d'hétérogénéité chi 2 = 6,03 p = 0,16 I 2 = 39,2 % Traitement par gonadotrophines et insémination intra utérine L'odd ratio de l'ensemble des études quelle que soit la durée de suivi ne montre pas de différence significative sur le taux de grossesse, entre la multiperforation des ovaires et le traitement par gonadotrophines. Sur le plan méthodologique, si toutes les études étaient décrites comme randomisées et la recherche d'une hétérogénéité 1 planifiée à priori avec identification des facteurs contributifs, il est important de noter une variabilité sur le plan de leur qualité. Deux études, celle de Bayram dont les effectifs sont les plus importants et celle Faquhar, indiquaient un calcul de puissance. Pour l étude de Kaya, les modalités de détermination de l'effectif n'étaient pas décrites et pour les études de Vegetti et Lazovic, seuls les résumés étaient disponibles, leur qualité méthodologique ne peut donc être évaluée. Les résultats sur les taux de grossesse à 12 mois ont montré l'existence d'une hétérogénéité statistiquement significative, attribuée à deux études (Vegetti et Lazovic) ; l'exclusion de ces deux études la fait disparaitre. L'absence d'informations sur les caractéristiques des patientes incluses dans ces deux études ne permet pas l'analyse des facteurs contributifs. Taux de naissances vivantes Seulement 2 études (Bayram et Farquhar) portant sur 218 femmes ont documenté les taux de naissances vivantes, ce taux était comparable dans les deux groupes de traitement à 6 mois et à 1 an. Les odds ratios étant respectivement égaux à 0.68 [0,15-3,10] et 1,12 [0,60-2,08] avec un odd ratio total de 1,04 [0,59-1,83], donc non significatif statistiquement. Taux de fausses couches Sur le plan des fausses couches, aucune différence significative n a été constatée, l'odd ratio étant de 0,81 [0,36 1,86]. Les résultats sont présentés dans le tableau 4. 1 Ce test réalisé dans les méta analyses permet de vérifier que les résultats des études analysées sont compatibles et leur regroupement opportun. En cas d'hétérogénéité constatée, une confirmation est réalisée en recalculant l'hétérogénéité après suppression des essais suspects pour s'assurer de sa disparition effective. Après identification des essais, il convient de chercher les facteurs responsables. - 21 -

Tableau 4. Taux de fausses couches spontanées d après l étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34) Auteurs (année) Multiperforation ovarienne (n) Traitement par gonadotrophines Odds ratio [IC 95 %] Bayram 2004 7/63 7/64 1,02[0,34-3,09] Farquhar 2002 3/8 3/7 0,80[0,10-6,35] Lazovic 1998 0/14 3/9 0,06[0-1,43] Vegetti 1998 2/3 1/5 8 [0,31-206,37] Total 12/88 14/85 0,81 [0,36-1,86] Test d'hétérogénéité chi 2 = 4,63 p = 0,20 I 2 = 35,3 % Taux de grossesses multiples Ce critère de jugement a été étudié dans 5 études. Les gonadotrophines ont été à l'origine d'un taux significativement plus important de grossesses multiples que la multiperforation ovarienne, l'odd ratio était de 0,13 [0,03-0,52]. Le risque de grossesses multiples est significativement moins important après multiperforation ovarienne que sous traitement pas gonadotrophines, puisque l'intervalle de confiance ne comprend pas 1. Les résultats sont présentés dans le tableau 5. Tableau 5. Taux de grossesse multiples d après l étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34) Auteurs (année) Multiperforation ovarienne (n) Traitement par gonadotrophines Odds ratio [IC 95 %] Bayram 2004 1/56 9/57 0,10[0,01-0,79] Farquhar 2002 0/5 0/5 0 Kaya 2005 0/6 2/6 0,14[0,01-3,63] Lazovic 1998 0/14 2/9 0,10[0-2,44] Vegetti 1998 0/3 1/5 0,43[0,01-14,08] Total 1/84 14/82 0,13 [0,03-0,52] Test d'hétérogénéité chi 2 = 4,63 p = 0,20 I 2 = 35,3 % Cette méta-analyse n a pu analyser, en l absence de données disponibles dans les études retenues, une persistance d efficacité au delà de 12 mois de la multiperforation des ovaires. La seconde étude analysée dans ce chapitre, est une étude comparative non retenue par la méta-analyse de la Cochrane en raison d'une randomisation décrite comme consécutive. Quatre-vingt-huit femmes souffrant d'infertilité liée au syndrome des ovaires - 22 -

polykystiques ont été réparties en 3 groupes de traitement : multiperforation versus FSH versus hmg. Aucun calcul de puissance n'a été réalisé dans l'étude. Le taux de grossesse exprimé par cycle n'était pas différent entre les 3 bras de traitement avec respectivement : 9, 5 % versus 12,6 % versus 8,8 %. Aucune différence significative n'a été constatée pour le taux d'ovulation par cycle entre les groupes de traitement avec des taux respectifs de 13,3 %, 17, 9 % et 13,2 %. Le taux de fausses couches spontanées était comparable dans les trois groupes de traitement : 21,4 %, 53,3 % et 40 %. Au total, les résultats des études comparant la multiperforation ovarienne aux gonadotrophines, de qualité variable, ne permettent pas de conclure à une différence d'efficacité en ce qui concerne les taux de grossesses, de naissances vivantes ou de fausses couches. En revanche, la multiperforation a été à l'origine d'un moindre taux de grossesses multiples dans la méta-analyse de la Cochrane. I.2.1.2. La multiperforation des ovaires versus traitement par metformine Dans cette partie, l ensemble des références disponibles, 4 articles ont été analysées. Deux études comparatives randomisées (36,37) et 2 comparatives (38,39). Une première étude prospective non randomisée avait comparé le traitement par metformine à la multiperforation sur 161 SOPK en surpoids et résistant au CC. Dans cette étude, en l absence d efficacité rapide des traitements, le CC était réintroduit après 3 mois. Entre ces groupes, aucune différence n a pu être mise en évidence en terme d ovulations, de grossesses et de FCS, tant spontanément qu après réintroduction du CC (38). Ces résultats ont été contredits par une étude randomisée portant sur 120 SOPK en surpoids et résistant au CC, comparant la multiperforation au traitement par metformine (1700g/j). Dans cette étude, alors qu aucune différence significative n était mise en évidence en terme d ovulation (55,1 % versus 54,8 %), la multiperforation des ovaires est apparue significativement moins efficace que la metformine dans l induction d une grossesse (13,4 % versus 18,6 %) et s est associée à la survenue de significativement plus de fausses couches spontanées (FCS) (29% versus 15,4 %). L ensemble a abouti à un taux d accouchements significativement en faveur de la metformine (82,1 % versus 64,5 %) (36). Ce bénéfice sur le taux de fausses couches spontanées de la metformine a été analysé rétrospectivement en reprenant les données de l'étude de Palomba et attribué à une baisse plus importante de plasminogen activator inhibitor 1 (37). Même si ces résultats ont été obtenus à partir d'études présentant une méthodologie correcte, l'observation d'une différence du taux de grossesse sans différence du taux d ovulation pose la question du mécanisme d action (sauf si action sur l implantation ou les FCS). Dans une étude non randomisée menée sur 28 SOPK résistantes au CC (39), comparant un prétraitement par multiperforation ovarienne ou metformine avant une nouvelle réintroduction du CC, aucune différence n a pu être mise en évidence en terme d ovulations et de grossesses La sensibilisation de l'ovaire à une nouvelle stimulation ovarienne par CC n'a pas semblé différente entre les deux groupes de traitement. Néanmoins, il s agit d une étude à faible niveau de preuve qui ne permet aucune conclusion. - 23 -