Les hépatites virales

L Institut Pasteur le Réseau International des Instituts Pasteur Les hépatites virales «Le savoir est le patrimoine de l humanité» Louis Pasteur

La lutte contre les maladies infectieuses L Institut Pasteur contribue à la prévention et au traitement des maladies, notamment infectieuses, par la recherche, la formation et des actions de santé publique. Les maladies infectieuses provoquées par des pathogènes (virus, bactéries, parasites ou champignons) tuent chaque année 13 millions de personnes dans le monde. > La mobilisation des chercheurs L Institut Pasteur et le Réseau International consacrent une grande partie de leurs ressources à la recherche sur ces pathologies infectieuses (Sida, tuberculose, paludisme ) et émergentes (SRAS, grippes, dengue, hépatites, fièvre du Nil occidental ). GLOSSAIRE Virus : agent infectieux invisible au microscope optique. Se distingue des bactéries par le fait qu il ne possède qu un seul type d acide nucléique ARN ou ADN. Bactérie : micro-organisme unicellulaire sans noyau, visible seulement au microscope, dont les deux principales formes sont sphérique (coque) ou allongée (bacille). > La diffusion du savoir Afin que les résultats de ces travaux bénéficient aux populations concernées, l Institut Pasteur a noué des partenariats étroits avec des institutions de recherche dans ses domaines d activité et avec de grands acteurs institutionnels nationaux et internationaux, publics ou privés. L objectif est de contribuer à l amélioration de la santé humaine par la recherche fondamentale, la surveillance et l alerte, ainsi que par le développement de nouveaux outils de diagnostic et la mise au point de médicaments et de vaccins. Parasite : organisme animal ou végétal qui vit aux dépens de son hôte. Champignon : organisme unicellulaire filamenteux qui se multiplie dans un milieu favorable en pouvant entraîner des maladies (aspergillose, mycose...). & les hépatites virales

Les hépatites virales Les hépatites virales sont des maladies infectieuses du tissu hépatique qui peuvent évoluer vers la cirrhose ou le cancer du foie. À SAVOIR Dans le monde, les hépatites chroniques concernent : 370 millions de personnes pour le VHB 170 millions de personnes pour le VHC Elles courent un risque élevé de décès par cirrhose ou cancer du foie, maladies qui sont à l origine d un million de décès chaque année dans le monde. La co-infection hépatites-vih De nombreuses personnes séropositives pour le VIH sont également porteuses des virus B, Delta et/ ou C. Avec un système immunitaire affaibli, elles courent un risque accru de lésions hépatiques ou de cancer du foie. Ces co-infections posent en outre des problèmes d interactions entre les traitements. > Des maladies largement répandues On connaît à ce jour cinq virus à l origine d hépatites, A, B, C, D (ou delta) et E. Chaque année, plus de 10 millions de cas d hépatite A sont recensés dans le monde. C est l une des premières causes d hépatites aiguës dans les pays industrialisés. L hépatite E, à l origine de symptômes similaires, est pour sa part moins fréquente dans les pays du Nord. Quant au virus de l hépatite B, on estime qu un tiers de la population mondiale l a déjà contracté. Les porteurs chroniques représenteraient de 5 % à 15 % de la population dans les pays en développement et 1 % en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Les personnes infectées par ce virus sont également susceptibles de contracter l hépatite D. L hépatite C, moins fréquente mais parfois plus sévère, toucherait 3 % de la population mondiale. > Les enjeux de la recherche À l heure actuelle, il n existe pas de traitement contre les hépatites aiguës. L efficacité des antiviraux utilisés dans les cas chroniques est parfois mise à mal. Et seules les hépatites A, B et D(elta) peuvent être prévenues par la vaccination. Les recherches menées au sein de l Institut Pasteur et du Réseau International ont pour objectifs d améliorer les outils de diagnostic précoce et de développer de nouveaux traitements ou vaccins. Carte de prévalence de l hépatite B Source : OMS 2005 Prévalence chez l adulte Élevée ( > 8 %) Intermédiaire (2-7 %) Basse ( < 2 %) & les hépatites virales

Le VHC a été identifié en 1989. Jusqu alors, il était désigné comme «non A non B». Des pathologies multiples En France, tout diagnostic d hépatite A et d hépatite B aiguë (symptomatique) doit faire l objet d une déclaration obligatoire aux autorités sanitaires. Isolés à partir de la deuxième moitié du XX e siècle, cinq virus hépatiques ont été identifiés à ce jour. Désignés par les lettres A, B, C, D (ou delta) et E, ils diffèrent par leur mode de transmission et leur pathogénécité potentielle. > Des points communs Tous les virus hépatiques pénètrent dans les hépatocytes - cellules du foie - et s y multiplient. Le système immunitaire détruit alors les cellules infectées, provoquant une inflammation du foie. Lorsqu ils sont observables, les symptômes durent plusieurs semaines. Ils peuvent être confondus avec une grippe (fièvre, douleurs articulaires et musculaires, fatigue, perte d appétit) accompagnée de douleurs abdominales, nausées, vomissements Parfois se manifestent des signes induits par l inflammation du foie : ictère de la peau et/ou des yeux (coloration jaune), urines foncées, selles décolorées. > et des caractéristiques spécifiques Les virus se distinguent par de multiples critères : modes de transmission, durées d incubation, potentiel évolutif... Virus Voies de transmission Vaccin Incubation Passage à la chronicité Co-infection Hépatite A, VHA Oro-fécale Oui 30-40 J Non - Hépatite B, VHB Sanguine, sexuelle, mère-enfant Oui 40-180 J Adultes : 5 %, nouveaux-nés : 90 % Aggravé par hépatite D Hépatite C, VHC Sanguine Non 30-180 J 50-85 % Fréquente avec VIH Hépatite D ou delta Sanguine, sexuelle Vaccin hépatite B 30-90 J Oui Hépatite B nécessaire Hépatite E, VHE Oro-fécale Non 20-60 J Non - > Formes chroniques et complications La plupart des hépatites se traduisent sous formes bénignes qui évoluent favorablement. Néanmoins, plusieurs virus (B, C) peuvent conduire au développement d une maladie chronique. Des années plus tard, le patient peut être atteint de fibrose hépatique, de cirrhose voire de cancer du foie. L infection, lorsqu elle est associée à une autre pathologie du foie (VIH ou deuxième virus à tropisme hépatique), majore également les risques d évolution défavorable. Enfin, il existe des cas, rares mais presque toujours fatals, d hépatites fulminantes (A, B, E). > Vaccins et traitements Depuis 1992, il existe un vaccin contre l hépatite A recommandé aux adultes non immunisés et aux enfants de plus de un an voyageant en zone d endémie. On dispose également depuis 1981 de vaccins anti-hépatite B (et D) très efficaces, dont l un, GenHevac B, a été mis au point par l Institut Pasteur. Les formes chroniques d hépatites B et C, responsables de fibroses importantes, peuvent être traitées par des antiviraux spécifiques (tenofovir) pour le VHB et par une association interféronribavirine pour le VHC, avec un taux de guérison de 40 à 80 %. Il n existe pas de vaccin contre le VHC, ni de médicament particulier pour le traitement des hépatites aiguës (traitement antiviral précoce préconisé).

À SAVOIR L Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les hépatites virales (ANRS) est le principal établissement français chargé de l animation et du financement des recherches sur le sida et les hépatites B et C. L agence est également engagée dans des programmes de recherche dans les pays en développement. La recherche L Institut Pasteur et le Réseau International contribuent, à travers de nombreux projets de recherche, à la lutte contre les hépatites virales et leurs complications. > La recherche fondamentale A l Institut Pasteur de Lille, les équipes cherchent à comprendre les mécanismes moléculaires d entrée, de réplication et d assemblage des virus de l hépatite C dans la cellule-hôte et à déterminer les récepteurs cellulaires cibles. L Institut Pasteur Hellénique a, quant à lui, identifié une nouvelle protéine virale qui serait impliquée dans l interaction avec la cellule-hôte. > Le diagnostic et ses outils Les hépatites virales, fréquemment asymptomatiques, confrontent les scientifiques à des difficultés de diagnostic. Plusieurs équipes à Paris, Dakar, Bangui et au Cameroun collaborent à l identification des marqueurs de l infection par le VHB dans la petite enfance. L Institut Cantacuzène, laboratoire de référence des hépatites virales en Roumanie, standardise les procédures de diagnostic afin de rationaliser les résultats parfois contradictoires des tests actuels. Mise au point d un vaccin contre l hépatite B à l Institut Pasteur. GLOSSAIRE Carcinogénèse : conversion d une cellule normale en cellule cancéreuse. Cytosquelette: structure dynamique dans la cellule qui sert à maintenir sa forme et qui lui confère l essentiel de ses propriétés mécaniques (transport intracellulaire, mitose ou division de la cellule, motilité ). > L entrée du VHC dans les cellules humaines Les chercheurs de l Unité des Hépacivirus et Immunité Innée à l Institut Pasteur ont démontré le rôle des microtubules, composantes clé du «cytosquelette» des cellules, dans l entrée du virus de l hépatite C et l infection qui s ensuit. Par ailleurs, d autres études sur les mécanismes d entrée du VHC dans les cellules hépatiques ont permis d identifier un inhibiteur naturel d infection qui agit sur les lipoprotéines associées aux particules virales. La collaboration pasteurienne sur le VHC Cellules de foie humain infectées par le virus de l hépatite C. Les microtubules des cellules apparaissent en vert, les noyaux en bleu et les particules du virus en rouge. Un programme international de recherches sur le VHC, mené sur plusieurs continents, est actuellement en cours au sein du Réseau. Coordonné par l Institut Pasteur Hellénique, il mobilise des équipes au Cambodge, à Ho Chi Minh Ville au Vietnam, à Saint-Pétersbourg en Russie et au Cameroun.

Un nouveau site de recherches en Égypte L Égypte est l un des pays où la prévalence de l hépatite C est la plus élevée. Depuis 2001, un réseau de collaborations franco-égyptiennes sur l hépatite y est soutenu par l Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les hépatites virales (ANRS). Impliquant plusieurs équipes de l Institut Pasteur, il a abouti à la création en 2007 d un site de recherches dédié de l Unité Epidémiologie des maladies émergentes installé au Caire. Les recherches portent sur l étude de la transmission du virus, l évaluation des traitements et l infection aiguë (diagnostic, élimination spontanée du virus, facteurs de risques). www.hepegypt.org > Les mécanismes de l immunité Les chercheurs de l Institut Pasteur du Maroc travaillent sur la prédisposition génétique à l infection par le VHB et le VHC. Ils étudient aussi la réponse immunitaire aux différentes protéines du virus chez des sujets infectés et la persistance du virus lors d infections chroniques. Les chercheurs mesurent en outre l impact de la recombinaison génétique des virus B et C sur l évolution et la prise en charge thérapeutique des formes chroniques. D autres scientifiques tentent d identifier les déterminants immunologiques de la guérison spontanée ou encore d évaluer le rôle de certaines cellules immunitaires chez des sujets exposés au VHC et non infectés. > Les recherches épidémiologiques Au Maroc et en Tunisie, les chercheurs tentent actuellement d évaluer l impact de la vaccination sur l épidémiologie de l hépatite B, dix ans après les débuts d une campagne de vaccination de grande envergure dans ces deux pays. En partenariat avec des équipes en Algérie et en Iran, ils étudient aussi l épidémiologie peu connue de l hépatite E dans la région, pour évaluer de façon plus précise le risque de flambée épidémique. Chez les femmes enceintes, en particulier au troisième trimestre, ce virus peut être à l origine d une hépatite fulminante. Les mécanismes de la carcinogénèse À Paris, des chercheurs étudient les mécanismes moléculaires du développement du cancer du foie, chez l homme et dans des modèles animaux. Les membres du laboratoire associé au CNR pour les hépatites virales B, C et Delta recherchent notamment les protéines exprimées spécifiquement en cas de carcinome hépatique. Au Maghreb, plusieurs Instituts sont associés dans la recherche clinique sur les causes et facteurs du carcinome hépatocellulaire ainsi que les mécanismes génétiques impliqués dans la carcinogenèse. Des chercheurs à la Ain Shams University au Caire collaborent avec l Institut Pasteur sur les hépatites virales. Coupe histologique d un foie atteint d une hépatite C active. VHA à Madagascar L IP Madagascar a démontré que quasiment toutes les personnes de plus de 10 ans vivant à Antananarivo ont été exposées au VHA, en dépit de l amélioration récente des conditions d hygiène. La recherche d un vaccin contre le VHC Des chercheurs de l Institut Pasteur et de l Institut Pasteur en Iran explorent des pistes de biologie fondamentale qui pourraient mener à la mise au point d un vaccin contre l hépatite C.

Perspectives Les recherches en cours dégagent de nouvelles pistes pour améliorer autant la prévention que les traitements des hépatites virales. Le centre de vaccination à l Institut Pasteur de Bangui, où sont disponibles les vaccins contre les hépatites A et B. > Trouver un vaccin contre l hépatite C La diversité génétique du VHC fait obstacle depuis de nombreuses années à l élaboration d un vaccin efficace. Toutefois, plusieurs équipes ont réussi à mettre en évidence des constantes dans cette diversité, grâce au développement d outils bio-informatiques appliqués aux structures des protéines du VHC et à l analyse de la variabilité du génome viral. Ces travaux menés à Paris, Ho Chi Minh Ville, Saint-Pétersbourg, en Grèce, en Iran et en Roumanie ouvrent des perspectives prometteuses pour l élaboration d un vaccin. > Améliorer le traitement des formes chroniques Un nouveau candidat-vaccin thérapeutique, conçu par le Laboratoire de Pathogénèse des virus de l hépatite B à l Institut Pasteur, est actuellement en cours d essai clinique (phase II) sous l égide de l ANRS. Il combine un vaccin ADN et des antiviraux. L Unité d Épidémiologie des Maladies Émergentes coordonne par ailleurs un essai randomisé testant l efficacité d une stratégie thérapeutique similaire au Sénégal. Enfin, à Paris, une équipe étudie les différentes étapes du cycle des virus de l hépatite C : elle cherche à obtenir des virus chimères entre le VHC et un virus responsable d une hépatite chez de petits primates, en vue de faciliter l évaluation dans un modèle animal d antiviraux ciblant le VHC. L hypothétique virus F : on pense qu un virus non encore identifié serait associé avec certains cas d hépatite fulminante qui ne seraient liés à aucun des virus de l hépatite. Sans transplantation du foie, la plupart de ces cas ont une issue fatale. La liste des virus hépatiques pourrait encore s allonger à l avenir. Les Instituts travaillant sur les hépatites dans le Réseau International Centre Pasteur du Cameroun Institut Pasteur d Algérie Institut Pasteur de Bangui, RCA Institut Cantacuzène, Roumanie Institut Pasteur de Dakar, Sénégal Institut Pasteur Fondation Cenci Bolognetti, Italie Institut Pasteur Hellénique Institut Pasteur d Ho Chi Minh Ville, Vietnam Institut Pasteur d Iran Institut Pasteur de Lille, France Institut Pasteur de Madagascar Institut Pasteur du Maroc Institut Pasteur de Saint-Pétersbourg, Russie Institut Pasteur de Tunis, Tunisie Les Unités travaillant sur les hépatites à l Institut Pasteur Unité d Epidémiologie des maladies émergentes Unité Hépacivirus et Immunité Innée Unité d Immunopathologie virale Laboratoire de Pathogénèse des virus de l hépatite B Laboratoire associé au CNR des Hépatites B, C et Delta - INSERM U785

L Institut Pasteur : une présence mondiale L Institut Pasteur et le Réseau International travaillent en étroite collaboration avec l OMS. CONTACTS : 25-28, rue de Docteur Roux 75724 Paris Cedex 15 Tél : +33 (0)1 40 61 36 92 Fax : +33 (0)1 45 68 89 52 E-mail : dai@pasteur.fr Site Internet : www.pasteur.fr www.pasteur-international.org Fondation privée reconnue d utilité publique, l Institut Pasteur exerce trois missions au service de l intérêt général depuis sa création, en 1887 : recherche, santé publique et formation. À la source de plusieurs disciplines microbiologie, immunologie, biologie moléculaire il est l un des centres de recherche biomédicale les plus reconnus au monde. Il est au cœur d un Réseau International d une trentaine d Instituts sur les cinq continents qui, pour la plupart, sont des entités indépendantes relevant chacune des autorités de leur pays. Ces Instituts associés dans des partenariats et des collaborations en matière de recherche scientifique, de formation et de missions de santé publique partagent les mêmes valeurs et objectifs. Crédit photos : Institut Pasteur Conception : www.e l t o n.fr Septembre 2009 Fondation reconnue d utilité publique habilitée à recevoir dons et legs