Hépatites virales. Anomalies biologiques chez un sujet asymptomatique (83) A. Gerolami Janvier 2006

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1 Hépatites virales. Anomalies biologiques chez un sujet asymptomatique (83) A. Gerolami Janvier Hépatites virales : étude clinique 1.1. Hépatite aiguë Forme typique C est la forme clinique évocatrice de l atteinte initiale par un virus hépatotrope. Cette atteinte initiale peut cependant être asymptomatique (virus B et C particulièrement) Clinique La phase initiale de la maladie se manifeste souvent par un syndrome pseudo grippal avec fièvre modérée et surtout céphalées, asthénie, anorexie, parfois douleurs musculaires et articulaires, et éruption cutanée. Ce syndrome dure environ 8 jours rarement plus. L ictère apparaît ensuite. Il est d intensité variable avec urines foncées, selles plus ou moins décolorées. On note inconstamment une hépatomégalie et dans 25% des cas une splénomégalie palpable mais modérée. Les troubles digestifs persistent avec amaigrissement. L ictère dure entre 2 et 6 semaines. Les troubles fonctionnels disparaissent plus rapidement que l ictère mais l asthénie peut persister plus longtemps Biologie Les transaminases sont la plus part du temps élevées au dessus de 500 U (ALAT > ASAT en général). Un taux élevé existe déjà pendant la phase pré ictérique. Il n existe pas de relation entre le taux des transaminases et la sévérité de la maladie. γgt et phosphatases alcalines sont peu augmentées. Le taux de prothrombine est normal. On a souvent une leucopénie avec neutropénie. La biopsie hépatique est inutile et donc ne doit pas être faite. Elle montrerait une ballonnisation des hépatocytes (réversible) et une nécrose d importance variable Formes cliniques Formes cholestatiques Ces formes sont souvent plus prolongées que la forme habituelle. Le pronostic n est pas différent Hépatite grave Elle est caractérisée par l existence de troubles de la conscience par encéphalopathie hépatique et de troubles de la coagulation avec ecchymoses et hémorragies surtout nasales et gingivales. L élévation des transaminases est souvent modérée, le taux de prothrombine et le facteur V sont abaissés en dessous de 50%. S ils sont inférieurs à 20% chez le sujet jeune, à 30% chez le sujet âgé et si les signes d encéphalopathie sont nets,, un traitement par transplantation hépatique doit être envisagé. Tous les virus pouvant donner une hépatite aiguë peuvent entraîner une hépatite fulminante à l exception sans doute du virus de l hépatite C en l absence de facteur de risque associé. 1

2 Formes avec manifestations extra hépatiques Les manifestations les moins exceptionnelles sont des épanchements séreux (ascite, pleurée, péricardites) des polyradiculonévrites, des anémies hémolytiques. Une aplasie médullaire (0,05% des cas dans certains pays à haut risque d hépatite virale) est de très mauvais pronostic. Elle se verrait surtout au cours des hépatites C mais ceci est discuté. L évolution habituelle des hépatites aiguës virales est la guérison. Pour ce qui est des virus connus, seules les hépatites dues au VHB, au VHC et à la coinfection VHB + VHD que leur début ait été symptomatique ou non peuvent entraîner une hépatite chronique avec un risque de cirrhose et d hépatocarcinome. Les cas rapportés en association avec d autres infections virales sont tellement exceptionnels qu une relation de cause à effet entre la maladie chronique n est pas démontrable Diagnostic différentiel Toutes les étiologies d hypertransaminasémie peuvent être discutées car les signes cliniques sont souvent inexistants ou atypiques. Lithiase cholédocienne, hépatites médicamenteuses, hépatite alcoolique (ALAT < ASAT, GGT très augmentées), premiers signes d hépatopathie congénitale, foie de choc : orienté par l existence de facteurs de risque d exposition aux différents virus, le diagnostic positif repose sur la recherche de marqueurs viraux Traitement Il n y a généralement pas de traitement à proposer en cas d hépatite aiguë banale. Un traitement précoce de l hépatite C a cependant été proposé à cause du risque élevé de passage à la chronicité. Le régime alimentaire doit être adapté à la tolérance digestive mais n influence probablement pas l évolution de la maladie. Il est généralement conseillé d arrêter la consommation d alcool. Il est nécessaire d interrompre la prise des médicaments habituels ou d adapter les traitements absolument indispensables. Il y a des risques d hépato-toxicité surajoutés à ceux qui sont liés au virus et les hépatites fulminantes associent souvent plusieurs facteurs étiologiques. Par ailleurs, les drogues, à métabolisme hépatique diminué au cours de l hépatite, vont avoir des effets périphériques majorés et potentiellement dangereux (neuro sédatifs, psychotropes, anti vitamine k par exemple). Les restrictions en ce qui concerne les médicaments sont évidemment valables indépendamment de l étiologie. Le traitement de l hépatite grave est également symptomatique. Les indications de la transplantation ont été vues plus haut Evolution. La résolution spontanée traduisant l élimination définitive du virus est la règle sauf en cas d atteinte virale B ou C où il y a un risque d hépatite chronique. 2

3 1.2. Hépatites chroniques Signes cliniques Faculté de Médecine de Marseille L hépatite chronique peut succéder à un épisode cliniquement reconnu d hépatite aiguë ou plus souvent être dépistée en l absence de signe passé ou présent caractéristique d une lésion hépatique. Les signes cliniques sont absents ou peu spécifiques. Le plus fréquemment rencontré est l asthénie parfois accompagnée de troubles digestifs vagues mais persistants. Les données anamnestiques sont essentielles en révélant des facteurs de risque d infection virale B ou C (voir plus loin). L examen clinique en l absence d évolution cirrhogène et de ses complications apporte peu de renseignements. Il peut exister une hépatomégalie sensible, une rate palpable. L échographie recherche des signes d hypertension portale longtemps absents Signes biologiques Le bilan biologique fait le diagnostic avec deux tableaux possibles : Mise en évidence d une élévation chronique fluctuante des transaminases qui peut être minime avec la même signification pour le diagnostic qu un taux dépassant 2 ou 3 N. Pendant longtemps il n y a pas d atteinte fonctionnelle évidente (absence d ictère, TP normal). L origine virale est confirmée par les sérologies ou déjà connue (dépistage) avec présence significative du génome viral dans le sang Mise en évidence d une infection chronique B ou C par dépistage dans des populations à risque malgré des transaminases normales. Cette situation plus rare pose le problème des «porteurs sains» et sera discutée plus loin. Il est généralement admis que la présence de signes évocateurs de réplication virale significative (voir plus loin) justifie une évaluation des lésions par biopsie hépatique malgré les transaminases normales. Le bilan biologique apporte peu d éléments pour apprécier l intensité de l atteinte hépatique. Un taux élevé d acide hyaluronique (> ng/ml), une thrombopénie, un taux de prothrombine abaissé sont des signes évocateurs d une évolution cirrhogène. D autres paramètres biologiques utilisables pour le diagnostic de cirrhose sont en cours d évaluation. Cependant, la sensibilité de ces signes (bien qu incomplètement évaluée) paraît trop faible pour le diagnostic de lésions même sévères à un stade de début Biopsie hépatique Elle représente l examen de référence pour l étude de la sévérité des lésions. Les classifications anciennes opposaient hépatite persistante et hépatite chronique active Dans l hépatite chronique persistante L architecture hépatique est normale. Il existe un infiltrat portal de cellules mononucléées avec occasionnellement quelques altérations hépatocytaires non systématisées qui, lorsqu elles sont importantes définissent l hépatite lobulaire où les lésions ressemblent à celles d une hépatite aiguë peu sévère. 3

4 Dans l hépatite chronique active, Il existe une nécrose des hépatocytes au contact de l infiltrat inflammatoire portal (piecemeal necrosis ou nécrose morcelante) ce qui conduit à l élargissement des espaces portes inflammatoires isolant des petits groupes d hépatocytes à l interface parenchyme collagène donc avec distorsion architecturale du lobule et développement d une fibrose allant jusqu à la cirrhose. Cette classification tend à être remplacée par une mesure de l intensité de chacune des lésions élémentaires rencontrées dans l hépatite chronique. Des scores tenant compte de l ensemble des lésions (score de Knodell) ou évaluant séparément l activité de l hépatite et la fibrose (Score Métavir) permettant ainsi d avoir une évaluation standardisée des lésions et de leur évolution (voir biopsie hépatique et hépatite) Evolution. Le risque principal est l apparition d une cirrhose (20 à 30% des cas). Un hépatocarcinome peut compliquer cette cirrhose avec une incidence de 3 à 5% par an indépendamment semble-t-il du virus en cause dans l étiologie de la maladie. Le risque d apparition d un hépatocarcinome en l absence de cirrhose paraît faible mais n est pas bien évalué Diagnostic différentiel Il se pose assez peu, la recherche des marqueurs viraux représente la première étape dans la stratégie diagnostique pour élévation chronique des transaminases (voir chapitre anomalies chroniques du bilan hépatique). 2. Hépatites dues au virus de l hépatite A 2.1. Epidémiologie L hépatite A a une distribution mondiale. Elle est fréquente dans les populations à niveau socioéconomique faible. C est une hépatite de l enfance dans les pays en voie de développement des régions tropicales. Par contre, elle survient de plus en plus tard dans les pays développés économiquement. Aux USA 5 à 10% seulement des sujets entre 18 et 20 ans ont des anticorps témoignant d une hépatite antérieure Modes de contamination Dans la plupart des pays où elle est endémique, l hépatite A a une transmission orofécale. Cependant l existence d une virémie de quelques jours en fin de période d incubation fait qu une transmission parentérale est possible Facteurs de risque Membre contaminé de l entourage familial Toxicomanie IV Voyages en pays d endémie Certaines pratiques homosexuelles Consommation d eau contaminée (coquillages). 4

5 Structure du virus de l Hépatite A Il s agit d un virus à ARN de 30 nm inactivé par autoclave, formaline 3% à 5 ou hypochlorite de soude à 20 pendant 10 mn. Il présente un déterminant antigénique dominant qui donne naissance à des anticorps neutralisants. Le virus peut être cytotoxique mais les lésions hépatiques sont surtout dues à une réaction immunitaire Evolution clinique et diagnostic de l hépatite A Les hépatites A sont souvent asymptomatiques. Les formes symptomatiques sont généralement des hépatites aiguës de trois semaines survenant environ 1 mois après le contage. Le virus est présent dans les selles, 8 jours avant l apparition des signes cliniques et y persiste en moyenne 15 jours. Les transaminases restent élevées plus longtemps. Des taux supérieurs à 100 N ne sont pas rares au début. Une virémie de 2 à 5 jours précède immédiatement l ictère. On retrouve des anticorps anti HAV liés aux Ig M qui persistent en général pendant 1 à 3 mois (rarement plus). Ils sont progressivement remplacés par des anticorps liés aux Ig G. Leur présence qui traduit l infection récente fait le diagnostic étiologique de l hépatite. La recherche de la virémie ou de la présence du virus dans les selles ne sont pas utiles et n a pas à être faite Formes cliniques L hépatite A entraîne rarement une hépatite fulminante (dans 0,01% des cas). Le virus A est en cause dans 4% des cas d hépatite fulminante en France Formes prolongées Plus de 80 % des cas guérissent en moins de trois mois. Les formes prolongées sont souvent des formes cholestatiques, soit plus rarement des formes à évolution biphasique. Il n y a pas d évolution vers l hépatite chronique. Les formes avec signes périphériques sont rares et se voient surtout chez l adulte âgé. On a décrit des atteintes vasculaires, nerveuses (myélites atteintes des nerfs périphériques), rénales et hématologiques incluant de très rares aplasies médullaires. L hépatite A ne modifie pas l évolution de la grossesse Formes associées L hépatite aiguë A peut compliquer des hépatopathies chroniques d autre origine et dans certaines études ressort alors comme un facteur de mauvais pronostic Traitement Il n existe pas de traitement curateur de l hépatite A. Un régime alimentaire, le repos sont souvent nécessaires à titre symptomatique mais ne paraissent pas modifier l évolution. Le traitement prophylactique comporte des mesures hygiéniques en milieu d endémie et surtout la vaccination qui utilise des virus atténués. Probablement utile chez tout sujet, la vaccination est nécessaire en cas de risque particulier (voyage en pays d endémie). Par contre, il est inutile de vacciner l entourage de patients avec hépatite A, le risque de contagion se manifestant surtout dans la phase pré clinique et ne durant que quelques jours après l apparition des signes. Le vaccin s administre généralement en deux doses à 0 et 6 mois. 5

6 Une immunisation passive par immunoglobulines est cependant possible et empêche la maladie ou diminue sa sévérité quand elle est entreprise avant ou dans les 15 jours qui suivent le contage. Il n y a pas de consensus pour ce qui est de son utilisation chez les sujets exposés. 3. Hépatite E 3.1. Virologie Il s agit d un virus à ARN simple brin de 27 à 34 mm comportant un seul déterminant antigénique qui donne naissance à des anticorps neutralisants. L incubation est d environ 1 mois avec des extrêmes de 15 à 75 jours. Il existe une virémie assez brève en général qui précède les symptômes cliniques (PCR + du 9 ème au 30 ème jour après le contage). Des cas de virémie prolongées ont été rapportés. L élimination fécale commence une semaine avait l ictère et peut durer plusieurs semaines voire plusieurs mois après les signes d hépatite. Les anticorps d abord liés aux IgM sont présents dès le début des signes cliniques au moment du pic des transaminases. Ils persistent de façon prolongée ensuite, liés aux IgM sauf chez l enfant où ils disparaissent dans 60% des cas après un an Epidémiologie et distribution géographique Comme l hépatite A, l hépatite E est une hépatite endémique à transmission surtout orofécale. Des épidémies très importantes ont été observées en Asie (Inde, Pakistant, Chine) Indonésie, Afrique, Amérique du Sud. Ces épidémies surviennent dans des régions d endémie avec nombreux cas sporadiques. L hépatite E serait en cause dans 1 à 5% des hépatites virales en Europe. La transmission mère enfant est possible avec morbidité et mortalité périnatale Clinique L hépatite E est une hépatite aiguë du sujet jeune sans particularité clinique. La durée de l hypertransaminasémie est de deux mois en moyenne. Il n y a pas de forme chronique. Les formes graves ne sont pas exceptionnelles (1 à 2% des cas). Ce risque est particulièrement élevé chez la femme enceinte où l hépatite E peut entraîner un décès dans 10 à 40% des cas. La mortalité fœtale est également très élevée. Le diagnostic est basé sur les signes d hépatite et la positivité des anticorps Traitement Il n existe pas de traitement spécifique. La prévention repose sur des règles d hygiène. Le voyage en zone d endémie doit être déconseillé à la femme enceinte. 4. Hépatites aiguës à virus non exclusivement hépatotropes 4.1. Mononucléose infectieuse Typiquement l infection survenant à l adolescence avec fièvre, angine et adénopathies. Il y a toujours une élévation des transaminases et une hépatite clinique dans 15% des cas. Le diagnostic est fait par des examens sérologiques spécifiques. Des formes avec nécrose hépatique sévère sont possibles, mais les formes mortelles si elles existent sont exceptionnelles (immunodéprimés). 6

7 4.2. Herpès virus Au cours de la primo infection, une hépatite infra clinique est fréquente. L infection disséminée des immuno-déprimés peut s accompagner d une hépatite sévère dans un contexte fébrile avec multiples atteintes extra hépatiques. Ces formes sont très sévères avec une mortalité supérieure à 50%. La recherche du virus dans le sang, la biopsie hépatique montrant des hépatocytes géants avec inclusion nucléaire avec importantes zones de nécrose. Le traitement est représenté par l acyclovir CMV. Là encore chez le sujet immuno-compétent, le CMV peut être responsable d hépatites aiguës toujours bénignes. Une réactivation symptomatique est possible en cas d immuno-dépression avec hépatite aiguë mais le risque d hépatite fulminante paraît nul. La biopsie montre des inclusions caractéristiques dans 20% des cas. La sérologie, la recherche de l antigénémie permettent le diagnostic. 5. Hépatites à virus «exotiques» Le virus de La Dengue à rechercher devant toute fièvre survenant au retour d un voyage en zone d endémie (Asie du Sud Est, Océanie, Afrique Centrale) entraîne souvent une hépatite aiguë généralement asymptomatique découverte sur l élévation des transaminases. Le diagnostic est sérologique par test ELISA ou IHA Fièvre jaune Elle est due à un flavivirus à ARN transmis par les moustiques. Le réservoir de virus est constitué par des primates de la jungle Africaine ou d Amérique centrale et du Sud. La plupart des infections sont inapparentes. Les formes symptomatiques se traduisent par cephalées, vomissements, douleurs articulaires, ictère. Des complications mortelles (atteinte nerveuse, insuffisance rénale, syndrome hémorragique avec insuffisance hépatique grave) peuvent survenir particulièrement chez les sujets âgés ou immunodéprimés. La mise en évidence d antigènes spécifiques dans le sang et dans le foie permet le diagnostic. La vaccination entraîne une immunisation qui dure environ 10 ans chez 90% des vaccinés. Elle n est pas recommandée avant l âge de 6 mois. Il n y a pas de traitement spécifique Fièvre de Lassa (Afrique de l ouest) Hépatites à virus de Marburg ou Ebola (Afrique Centrale), hépatites de la vallée du Rift qui sont des fièvres hémorragiques graves. Le réservoir de virus est animal avec transmission directe ou par tiques et moustiques. 6. Hépatite due au virus de l hépatite B (VHB) 6.1. Epidémiologie Répartition géographique Dans le monde sans doute plus de individus sont porteurs chroniques du VHB. Il y a des régions de forte endémie (Afrique centrale, Asie du Sud Est, Chine) où 5 à 10% des 7

8 habitants sont porteurs chroniques et des régions d endémie intermédiaire (Europe du Sud, Japon, Afrique Centrale) avec 2 à 5% des habitants atteints. En Europe du Nord et Amérique du Nord 0,1 à 1% de la population est porteuse du virus et la prévalence en France doit être autour de 1% (0,3% chez les candidats au don de sang 2% chez les femmes enceintes) Mode de contamination Le VHB est présent dans le sang et donc les exsudats des lésions cutanées des personnes infectées. A titre plus faible, on le trouve également dans le sperme, les sécrétions vaginales et la salive. Par contre, le lait maternel et les urines en contiennent peu, les larmes, la sueur et les selles pas ou très peu. La transmission est donc parentérale ou sexuelle. Rarement en cause, l ingestion de virus peut être infectante. Une étude a montré au début des années 90 que les facteurs de risque chez les porteurs du virus B étaient les suivants : 26% drogue intraveineuse, 23% partenaire hétérosexuel porteur du virus B, 11% partenaire homosexuel, 8% hémodialyse, 4% contact avec un sujet HBs + dans l entourage, 2% transfusions, 2% risque professionnel (personnel de santé). La cause de la contamination reste inconnue dans 30% des cas. La transmission péri-natale en France, malgré la prévalence élevée de l antigène HBs chez la femme enceinte (2%), devrait être pratiquement nulle à condition que le dépistage systématique de l Ag HBs en cours de grossesse ait effectivement pour conséquence en cas de résultat positif une vaccination et un traitement par immunoglobuline du nouveau né dès la naissance. Sinon le risque chez le nouveau né varie de 90% en cas de virémie élevée chez la mère (Ag HBe positif notamment) à 10 20% des cas de virémie faible Délai d apparition Le temps d incubation de l hépatite B est en moyenne de 3 mois (limite 2-6 mois). L apparition du virus dans le sang précède de 1à plusieurs semaines l élévation des transaminases et l apparition des signes cliniques Virologie de l hépatite B Structure du virus B Le VHB est un virus à ADN. La particule virale complète infectante comporte : une enveloppe composée d une bicouche lipidique et de protéines de surface comportant les déterminants antigéniques HBs, pré S1 et pré S2. une capside formée de phosphoprotéines comportant le déterminant antigénique HBC. Cet antigène isolé du milieu extérieur par l enveloppe n est pas décelable simplement et directement dans le sang. A l intérieur de la capside se trouvent l ADN viral, et l ADN polymérase. Cette particule complète est la particule de Dane et mesure 42 nm. A côté des particules virales complètes, on trouve dans le sang des protéines virales solubles sécrétées par les cellules infectées indépendamment des particules virales complètes. Il s agit de protéines de surface (Ag HBs) ± Ag pré S2 ± Ag pré S1 et d une protéine qui porte le déterminant antigénique HBe. L antigène HBe est associé à une forte prolifération virale Réplication du virus B Le virus infectieux pénètre dans l hépatocyte (peut être grâce à une interaction pré S2 membrane hépatique) et perd sa structure. L ADN viral pénètre dans le noyau où il est transformé en ADN 8

9 superenroulé à partir duquel la synthèse de nouvelles particules virales va se produire. La transcription du génome viral se fait avec production de deux types d ARN : un ARN génomique de 3,5 kb contenant l ensemble de l information génétique virale et des ARN sub-génomiques plus courts. Une partie de l ARN génomique et l ensemble des ARN sub-génomiques vont servir d ARN messagers pour la synthèse des protéines virales. Une partie de l ARN génomique va être encapsidée dans les protéines de capside synthétisées comme vu ci-dessus et va subir une transcription inverse formant de l ADN encapsidé qui après empaquetage dans l enveloppe virale reconstitue un virion complet qui va passer dans le sang. Parmi les protéines synthétisées certaines (Ag HBs, Ag HBe) vont pouvoir en partie être sécrétées directement dans le plasma sans forme soluble. Les protéines non secrétées sont utilisées pour l assemblage des virions et/ou comme facteurs de réplication. Les lésions hépatiques sont secondaires à une réaction immunitaire contre des antigènes viraux entrainant la lyse des hépatocytes infectés Evolution des marqueurs de l infection virale Evolution des marqueurs avec la souche sauvage du VHB. Après infection par le VHB l évolution naturelle se fait vers la disparition du virus sous l influence des défenses immunitaires. Cette évolution est relativement rapide et aboutit à la guérison dans les hépatites aiguës. Elle est lente dans toutes ses phases et n aboutit que rarement à la guérison dans les hépatites chroniques. Elle est marquée par plusieurs phases successives qui en schématisant à l'extrême seraient les suivantes : 9

10 Différentes phases Mutants C Ils ne produisent pas l antigène Hbe et donc la présence d anticorps anti Hbe n a pas de valeur pour juger de l évolution. Seule la quantification du DNA viral permet d apprécier le stade évolutif Hépatite B : aspects cliniques Hépatites aiguës Elles n ont pas de caractère spécifique. On peut y rencontrer plus souvent que dans l hépatite A des manifestations extra-hépatiques qui sont d ailleurs les mêmes que dans les hépatites chroniques. Les moins rares sont les rash et les arthropathies, des manifestations de péri-artérite noueuse, glomérulonéprite, atteintes neurologiques type épilepsie, syndrome de Guillain Barré, mononévrite, acrodermatite papulaire de l enfant, manifestations hématologiques. Le syndrome biologique est celui des autres hépatites aiguës avec élévation nette des transaminases. Une hépatite franche avec transaminases et bilirubine élevée paraît plus rarement suivie d hépatite chronique que les formes atténuées au début. 10

11 Diagnostic virologique Comme vu plus haut, le bilan virologique nécessaire pour reconnaître une origine B à une hépatite récente est relativement limité. Il repose sur la mise en évidence d un Ag HBs positif associé, pratiquement dès le début des symptômes, à un anticorps anti-hbc Des méthodes ultrasensibles de détection des IgM anti HBc pourraient mettre en évidence ces anticorps dans les hépatites chroniques anciennes et elles n ont donc pas d intérêt diagnostique. Il faut savoir cependant que, rarement, un taux élevé d IgM anti-hbc peut se voir dans une hépatite chronique ancienne au cours d une réactivation virale. A partir du moment où le diagnostic d infection B récente est posé, il est inutile de mesurer l importance de la prolifération virale. Il faut vérifier que l évolution se fait vers la guérison et non vers l apparition d une hépatite chronique, c est à dire que la normalisation des transaminases est associée à la disparition de l antigène HBs et son remplacement par l anticorps anti-hbs. Les deux événements sont souvent simultanés. Parfois il existe un décalage avec une phase transitoire d anticorps anti HBC seuls positifs. L apparition des anticorps anti-hbs signe en pratique la guérison. En Europe tout au moins, il est très exceptionnel que la maladie réapparaisse avec un taux protecteur d anticorps anti-hbs (mutants d échappement). Aucun traitement spécifique n est utile dans l hépatite B aiguë. Le traitement prophylactique sera décrit avec le traitement de l hépatite B chronique Hépatite chronique B Par convention, on parle d hépatite chronique quand les perturbations du bilan hépatique et l antigène HBs sont toujours présents après 6 mois d évolution d une hépatite aiguë. Quand le début de l hépatite passe inaperçu, l hépatite B chronique est plus souvent dépistée par bilan systématique chez des sujets à risque. Ils sont porteurs d un Ag HBs et de transaminases élevées avec des anticorps anti HBc IgM négatifs alors que la recherche d anti HBc IgG est positive ce qui traduit l ancienneté de l infection. Au total, 5 à 10% des sujets infectés par le virus B vont développer une hépatite chronique. Très rarement, l hépatite B chronique est découverte à cause des manifestations extra-hépatiques citées plus haut (voir hépatite aiguë B). Cette évolution est plus fréquente chez le jeune enfant ou le sujet immuno-déprimé Forme habituelle Présente chez 70% environ des porteurs chroniques d Ag HBs, la maladie évolue en plusieurs phases qui correspondent à peu près à l évolution de la réplication virale telle qu elle a été définie plus haut La phase initiale responsable du développement des lésions hépatiques correspond globalement à une prolifération virale forte et donc à la présence d antigène HBs + avec antigène HBe + et DNA viral élevé. Au cours de cette phase, l évolution est caractérisée par l existence de poussées avec transaminases élevées, exacerbation de la prolifération virale et activité des lésions hépatiques. Entre ces poussées, il existe des périodes d immuno-tolérance relative avec transaminases à 2 ou 3 N. Cette situation correspond à une prolifération virale toujours mesurable mais plus faible que lors des épisodes de poussées et la biopsie hépatique montrerait une hépatite peu active entre les poussées. 11

12 Phase de réplication virale réduite (maîtrisée). Cette phase s installe souvent après une poussée d hypertransaminasémie. Elle est caractérisée par des transaminases variant de 1 à 3 N. Les marqueurs confirment l absence de réplication forte : antigène HBs + mais séroconversion antigène HBe anticorps anti HBe et DNA viral au voisinage ou au dessous des limites de détection par hybridation ou par méthode bdna. La séroconversion antigène HBe anticorps HBe est un signe favorable.cependant, la présence de l anticorps HBe ne suffit pas à affirmer que cette phase de réplication faible est définitivement établie. Des épisodes de réactivation virale sont possibles surtout dans les deux ans qui suivent la séroconversion avec disparition de l anticorps HBe et réapparition de l antigène (10 à 15% des cas). D autre part, l anticorps HBe peut être associé à une prolifération virale notable si un mutant C ou pré C s est développé au cours de l évolution de la maladie. Dans tous ces cas, le DNA viral redevient mesurable par les méthodes standards. Ces réactivations sont encore mal expliquées. L évolution spontanée se fait après ces éventuels épisodes de réactivation vers la diminution de plus en plus marquée de la réplication virale et dans 1% des cas par an négativation de l antigène HBs. Malheureusement une cirrhose existe souvent à ce stade. L incidence de la cirrhose au cours de l hépatite B chronique serait de 2 % à 3 % par an Evolution modifiée par l apparition de mutations virales Mutants pré C Des mutations ponctuelles du gène empêchent la synthèse et l excrétion d Ag HBe. Ces mutants succèdent à ou existent avec la souche sauvage. Lorsqu ils remplacent la souche sauvage, ils sont reconnus sur la présence d un anticorps anti HBe positif alors que la prolifération virale détectée par un HBV DNA élevé persiste. Il est généralement admis que l évolution de la maladie est plus sévère dans cette situation mais ceci n est pas vrai dans toutes les populations. Le taux d ADN viral paraît plus bas que chez les porteurs de la souche sauvage mais ceci correspond peut être au fait que les mutants pré C apparaissent plus tardivement dans l évolution de la maladie. Enfin, la réponse des mutants au traitement est réputée moins bonne. La fréquence de ces mutants est élevée (40 à 50%) particulièrement dans la région méditerranéenne Mutants au niveau de l Ag HBs La présence de ces mutants explique peut être l existence rare d hépatites avec Ag HBs et anticorps anti HBs simultanément positifs. Ces mutants expliquent la possibilité d hépatite B chez des sujets apparemment vaccinés de façon efficace. Ces mutants sont exceptionnels en Europe Porteurs «sains» de l antigène HBS Il apparaît que 20 à 30% des porteurs d Ag HBs ont à la fois un bilan hépatique normal avec transaminases normales et une multiplication virale faible avec un DNA viral négatif par la méthode d hybridation même si la PCR qualitative est en général positive. Une PCR quantitative montrerait des taux d ADN inférieurs à copies et généralement même inférieurs à copies. Pour évoquer le diagnostic, il faut que des contrôles trimestriels pendant un an montrent la stabilité de ces résultats (transaminases normales, DNA indosable). L état de portage sain est peut être moins fréquemment retrouvé chez les porteurs de mutant pré C. Des études de cohorte ont montré que les biopsies hépatiques systématiques trouvent des lésions notables dans moins de 3% des cas. Un suivi sur 10 ans ne montre pas d évolutivité des lésions. 12

13 Il semble que dans ce groupe la biopsie hépatique ne soit pas nécessaire bien qu il n existe pas de consensus sur ce point. Les raisons avancées pour justifier l abstention sont le faible risque de trouver des lésions notables (3% des cas) et l absence d indication thérapeutique codifiée dans cette situation où le DNA viral est à peine détectable. Cependant, la possibilité jamais complètement écartée d une reprise évolutive de la maladie et à l inverse l espoir de voir disparaître l Ag HBs (5% par an dans ce groupe) justifie des contrôles périodiques (annuels) des transaminases, de l Ag HBs et l échographie. A côté de ces porteurs sains, il existe rarement des sujets antigène HBs + tolérants sur le plan immunitaire qui ont un DNA viral élevé, des transaminases normales et une biopsie hépatique normale. En l absence d apparition de lésion hépatique, il ne semble pas y avoir d indication thérapeutique dans ce groupe Traitement de l Hépatite B Traitements disponibles Interféron alpha L interféron α possède une action antivirale directe et surtout il semble agir en augmentant la réponse immunitaire antivirale ce qui peut entraîner des poussées cytolytiques. La dose utilisé généralement est de unités 3 fois par semaine pendant au moins 6 mois si possible. L utilisation de formes retard n est pas codifiée dans le traitement de l hépatite B. Les effets indésirables de l interféron sont nombreux (voir tableau) ce qui justifie un bilan pré thérapeutique (voir tableau) Lamivudine (3 TC) C est un oligonucléoside qui a une activité inhibitrice sur la transcriptase inverse du VHB (comme sur celle du VIH). Au cours de traitements prolongés par la Lamivudine, des résistances peuvent apparaître, en général par suite de mutations affectant le motif YMDD qui représente le site actif de la transcriptase inverse (ou DNA polymérase). D autres mutations plus rares peuvent affecter également la réponse au traitement. La Lamivudine s utilise à la dose de 100 mg/jour de façon très prolongée (pendant plusieurs années en l absence de séro conversion Ag HBs Ac anti HBs). La tolérance est très bonne. La diminution des transaminases sous traitement se produit avec un temps de latence de deux à trois mois chez 90 % des sujets traités Le Famcyclovir C est également un oligonucléoside, moins efficace que la Lamivudine. Au cours du traitement, apparaissent des résistances souvent croisées avec celles de la Lamivudine. Il n est pas utilisé L Adéfovir appartient au groupe des phosphonates de nucléosides acycliques. C est un inhibiteur de la polymérase virale qui reste actif chez les mutants résistants à la Lamivudine. Des essais cliniques sont en cours et le médicament est maintenant utilisable en cas de résistance à la lamivudine avec lésions hépatiques sévères, 13

14 Parmi les autres traitements la Vidarabine administrée par voie intra veineuse ou intramusculaire (ARA AMP) est peu utilisée. Son efficacité est comparable à celle de l Interféron mais le risque de complications neurologiques périphériques limite son utilisation. La vaccinothérapie est peut être une voie intéressante mais reste à valider Indications thérapeutiques Elles concernent donc les indications de l Interféron, de la Lamivudine, et de l Adéfovir. Dans tous les cas, actuellement deux conditions sont nécessaires : une réplication virale mesurable par les méthodes standards et l existence de lésions hépatiques Souche sauvage L Interféron administré pendant une durée de temps limités paraît devoir être donné en première intention en l absence de contre indication et si sont présentés des facteurs prédictifs de bonne réponse à savoir un ADN viral peu élevé (< 100 pg), des transaminases augmentées (> 3N). La réponse est meilleure chez les femmes que chez les hommes, et quand l hépatite est récente. L existence d une cirrhose est un facteur de résistance et expose à des accidents à cause des poussées d hépatite cytolytique que peut provoquer l Interféron. On peut espérer une disparition de l ADN sérique (hybridation standard) et une séro conversion anti HBe dans 30 à 40% des cas. La négativation de l Ag HBs ne survient que dans 7 à 10% des cas. En cas de contre indication ou de l absence de réponse à l Interféron, un traitement par Lamivudine peut être entrepris. La négativation de l ADN est obtenu dans 95% des cas avec séro conversion anti HBe dans 20% des cas après un an, 30% après deux ans et 40% après trois ans. Comme avec l Interféron, la réponse est meilleure si les transaminases sont élevées avant le traitement. Le problème du traitement par Lamivudine est l apparition de mutations dans la zone YMDD de la polymérase avec réapparition d une réplication virale dont la fréquence augmente avec la durée du traitement. Cette augmentation d ADN ne paraît pas devoir faire interrompre le traitement, les mutants étant semble-t-il moins actifs que la souche initiale. L administration d Adéfovir peut être indiquée. La Lamivudine et l Interféron ayant des mécanismes d action différents, on a proposé de les associer dans le traitement de l hépatite chronique. A ce jour, les rares essais contrôlés comparant Lamivudine seule à Interféron plus Lamivudine n ont pas montré de différence sensible entre les deux groupes thérapeutiques Mutants pré C. Les indications thérapeutiques sont les mêmes que dans le cas de la souche sauvage avec peut être (mais cela n est pas établi) une moins bonne réponse Co-infection VIH ou VHC ou VHD. Les indications ne sont pas bien codifiées mais l existence d une co-infection est clairement une cause de résistance au traitement. 14

15 6.5. Hépatite B : Vaccination Faculté de Médecine de Marseille Protocole et résultats On utilise des vaccins recombinants constitués par les protéines d enveloppe : l Ag HBS (Engerix B) ou l Ag HBs + Ag Pré S2 (Genhevac). Le protocole standard chez l adulte comporte trois injections intradeltoïdiennes à 0, 1 et 6 mois. La réponse consiste en l apparition d anticorps HBs sériques à plus de 10 mu/ml, évidemment sans anticorps HBc. L effet protecteur persiste généralement même si les anticorps anti HBs disparaissent plusieurs années après vaccination par effet de mémoire immunologique. Le taux de réponse dans l ensemble des sujets normaux et d environ 95%. En cas de non réponse, un nouveau protocole de vaccination peut entraîner l apparition d anticorps HBs. Parmi les facteurs de non réponse on a cité l obésité, l âge avancé, un profil HLA particulier. En dehors de ces cas de non réponse, des mutants HBs résistants aux anticorps peuvent être responsables d une hépatite malgré une vaccination apparemment efficace. Ce phénomène est très rare en Europe Risques liés à la vaccination Des cas ponctuels d affections démyélinisantes (SEP) sont survenus au décours de vaccination pour l hépatite B. Plusieurs études épidémiologiques ne montrent pas d augmentation significative du risque relatif de SEP dans la population des sujets vaccinés dans l année qui suit la vaccination. A cause du principe de précaution, les campagnes de vaccination massive ont été interrompues Indications S il semble important de rechercher les antécédents familiaux de SEP avant d entreprendre la vaccination, il reste impératif de vacciner les sujets à risque : entourage d un porteur d Ag HBs, enfant né de mère Ag HBs +, professionnels de santé (obligatoire), toxicomanes et sujets à partenaires sexuels multiples, sujets séjournant en zone d endémie. Une indication essentielle est la vaccination d urgence (dans les 12 heures qui suivent la naissance) des nouveaux nés quand la mère est Ag HBs (5 µg de Genevac ou 10 µg d Engerix) IM. La vaccination est associée à une administration IM d immunoglobulines spécifiques de 30 UI/kg. Le vaccin est à renouveler à 1 à 6 mois. Les mêmes mesures de prévention doivent être adoptées en cas de risque de contamination accidentelle chez l adulte soit immunoglobulines 30 U/kg et vaccin 10 ou 20 µg. 7. Hépatite Delta ou D 7.1. Structure du virus Pseudo virus à ARN monocaténaire codant pour une protéine l antigène Delta. Pour être complet, le virion doit être entouré par l enveloppe du VHB. 15

16 7.2. Multiplication virale Faculté de Médecine de Marseille Après pénétration du virus l ARN et l Ag Δ pénètrent dans le noyau où l ARN est repliqué par un ARN polymérase cellulaire. Deux formes de protéines Δ sont produites, une activant la réplication, l autre permettant l interaction avec l enveloppe du virus B. Le VHD inhibe partiellement la réplication du VHB. Les anticorps anti Δ présents dès le début de la maladie ne sont pas neutralisants et coexistent avec les virions et au début de l infection avec l antigène Δ Epidémiologie Le virus Δ est toujours associé au virus B et les facteurs de risque sont à peu près les mêmes. En Europe de l ouest et du Nord il est surtout trouvé chez les toxicomanes Etude clinique Deux circonstances de survenue La co-infection B Delta Elle correspond à des hépatites aiguës plus sévères (5% de formes fulminantes). Cependant l hépatite chronique Δ après hépatite aiguë est rare. Le diagnostic est fait sur l évolution parfois biphasique. Les marqueurs du virus B (Ag HBs, Ac anti HBc lié aux IgM) apparaissent les premiers, puis apparition des anticorps anti Δ IgM Surinfection d une hépatite chronique B La surinfection Δ aggrave très significativement l évolution de l hépatite. Risque de cirrhose 80% à 5 ans. Le diagnostic est basé sur l existence de poussées d hypertransminasémie sans DNA viral B augmenté (hybridation standard). Anticorps anti VHD positifs et PCR du virus Δ positive. En pratique, la présence d anticorps anti-δ au cours d une hépatite chronique évolutive suffit à ce diagnostic de surinfection Δ Traitement Les résultats du traitement sont très décevants. L interféron à fortes doses (5 10 millions d unités trois fois par semaine) peut entraîner une diminution des transaminases. En cas de réponse, le traitement doit être suivi de façon prolongée à cause de la fréquence des récidives à l arrêt de la thérapeutique. 8. Hépatite C 8.1. Epidémiologie de l infection à VHC Transmission parentérale Transfusion Le VHC a été la principale cause des hépatites post-transfusionnelles dans les années Depuis le dépistage systématique des porteurs d anticorps anti-vhc, ce risque a considérablement diminué. En 1997, il était de 1/ dons. Il est du à la possibilité de prélèvement pendant la période d incubation avec anti-vhc négatif. 16

17 Dérivés sanguins : avant 1987, la contamination des hémophiles était proche de 100% Toxicomanie C est actuellement la cause principale de contamination par le VHC, la prévalence du portage de VHC étant d environ 70 % chez les toxicomanes Causes professionnelles 0,3 à 5% du personnel de santé ont des anticorps anti-vhc. Après piqûre accidentelle, il y a 5 à 10% de contamination, mais le risque de portage chronique est faible Transmission nosocomiale Actes invasifs En 1994, 6% des porteurs de VHC avaient des antécédents de chirurgie, d intervention instrumentale incluant l endoscopie digestive surtout avec biopsies. Les soins dentaires, l acupuncture, le perçage d oreille avec du matériel mal stérilisé sont des causes possibles dont l importance est mal évaluée. Toutes ces causes doivent être en régression avec l emploi de matériel à usage unique comme c est le cas pour les pinces à biopsie utilisées en endoscopie. Pour le matériel non autoclavable, l immersion complète avec lavage pendant 20 minutes dans Glutaraldéhyde 2% est efficace. Dans ce cadre, une transmission du VHC à partir de personnel médical contaminé (chirurgien, anesthésiste) a été documentée Transplantation Le risque de transmission est très réduit depuis l exclusion des donneurs de sang et des donneurs d organe VHC Hémodialyse La prévalence du VHC (jusqu à 50% dans certaines études) est liée à l ancienneté de l hémodialyse et à l appartenance des malades à des groupes à risque. Comme dans le cas des autres transmissions nosocomiales, le risque de transmission au cours de l hémodialyse est devenu très faible Transmission sexuelle Elle est rare. Le risque de portage VHC chez les partenaires sexuels de sujets contaminés est d environ 4%. Sauf en cas de partenaires sexuels multiples, notamment en cas d homosexualité, l utilisation de préservatifs ne semble pas nécessaire sauf lors de rapport sexuel pendant les règles Transmission materno-fœtale Le risque global est faible (environ 3%). Il paraît dépendre du niveau de la virémie. En cas de coinfection VIH VHC, le risque est élevé, proche de 20%. La conférence de consensus de 1999 n a pas recommandé le dépistage systématique du VHC chez les femmes enceintes hors facteurs de risque reconnus. 17

18 Transmission familiale 3% environ des sujets faisant partie de l entourage familial des porteurs de VHC ont des anticorps anti-vhc. Ce risque peut être diminué en évitant le partage familial d objets contaminants (rasoirs, brosses à dents, ciseaux) Evolution de l épidémiologie du VHC En 1994, une enquête nationale française chez les sujets contaminés trouvait comme cause possible les transfusions (37%), la toxicomanie 23%, un risque nosocomial (15%), une exposition professionnelle (3%) ou sexuelle (1,2%). Dans 20% des cas, aucun facteur de risque n était retrouvé sauf dans 1/3 des cas un voyage en zone d endémie. Dans les cas nouveaux d hépatite C, la toxicomanie est la cause principale (près de 70%) Virologie du VHC Structure du virus C. Le virus de l hépatite C est un virus contenant un simple brin d ARN entouré d une enveloppe lipoprotéique. Il a été classé dans la famille des flavi virus qui comprend le virus de la fièvre jaune. Les particules virales mesurent de 50 à 75 nm de diamètre. L ARN viral comporte environ 900 nucléotides dont seules les extrémités 5 et 3 ne sont pas transcrites. Une grande variabilité génomique existe au niveau des régions à l origine des protéines E1, E2 et NS5. La variabilité génétique définit différentes classes de virus. Les différents génotypes (6 génotypes décrits) n ont que 70% de séquences nucléotidiques communes, les sous types 80%, les isolats 90 à 95% les quasi espèces 98%. La région 5 non traduite est par contre très conservée et donc utilisée pour la recherche du virus par PCR Replication virale. L entrée dans l hépatocyte de la particule virale est sans doute conditionnée par une intéraction entre la protéine d enveloppe E1 et une protéine membranaire CD 81 mais ceci est à confirmer. L enveloppe virale est détachée après entrée dans la cellule. Le brin positif de RNA est alors utilisable de deux manières : Comme ARN messager Il sert à la synthèse d une polyprotéine unique qui sera ensuite découpée par des protéases pour donner naissance aux protéines du virus (plus de 20 polypeptides différents) Comme ARN génomique L ARN est recopié en ARN qui, associé aux protéines non structurales va constituer un complexe de réplication. La multiplication virale se produit à partir de ce complexe de réplication qui produit des brins ARN incorporables dans la capside formée. La capside sera entourée par les protéines d enveloppe et des lipides conduisant à la libération de nouvelles particules virales complètes. 18

19 Ce schéma un peu complexe a des implications pratiques : le rôle de protéases dans la production de protéines virales peut faire espérer un traitement par des antiprotéases comme dans le cas du VIH. L ensemble de ce processus de réplication virale se déroule dans le cytoplasme de l hépatocyte. Cependant quelques protéines de capside peuvent entrer dans le noyau et éventuellement interagir avec des gènes impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire ce qui pourrait jouer un rôle dans la genèse de certains hépatocarcinomes. Comme dans le cas du VHB, les lésions hépatiques seraient dues à une réaction immunitaire Etude clinique Hépatite aiguë La forme aiguë n a pas de caractère particulier. Le diagnostic étiologique est basé sur les éléments suivants : Notion de contage ( incubation 5 à 12 semaines ) Détection de l ARN VHC sérique par PCR (présent avant l apparition des signes cliniques Les anticorps anti VHC sont d apparition tardive (30 à 190 jours après le contage.) L évolution favorable est affirmée par la négativation de la PCR alors que les anticorps anti VHC persistent. Les formes fulminantes sont exceptionnelles si elles existent. L hépatite spontanément résolutive se verrait dans environ 20 à 30% des cas d hépatite C. Un profil HLA particulier et le mode de contamination sont probablement déterminants pour expliquer la résolution spontanée. L hépatite C résolutive peut être asymptomatique. Le diagnostic est souvent fait par la recherche systématique d une élévation des transaminases chez des sujets à risque. Parfois il est fait a posteriori sur l existence d anti HCV à taux faible sans élévation des transaminases et sans détection d ARN viral sérique malgré des examens répétés Hépatite chronique En général asymptomatique, on la dépiste au cours d un bilan de routine ou motivé par des situations à risque. L épisode d hépatite initial est souvent asymptomatique. Quand des signes cliniques sont présents, ils sont en général peu spécifiques : asthénie surtout, troubles digestifs, plus rarement, ce sont des atteintes extra hépatiques qui attirent l attention. Pendant l évolution, les transaminases restent généralement élevées habituellement entre 2 et 5 N. Elles peuvent être normales pendant des périodes plus ou moins longues Manifestations extra-hépatiques de l hépatite C chronique Cryoglobulinémie Les cryoglobulinémies de type II et III sont associées à une infection virale C dans 30 à 90% des cas. Elles sont découvertes à l occasion d arthralgie, purpura, syndrome de Raynaud ou glomérulonéphrite primitive. 19

20 A l inverse, on trouve des cryoglobulinémies en général asymptomatique chez 20 à 50% des porteurs de VHC. Des taux significatifs sont surtout présents en cas de fibrose importante ou de cirrhose Porphyrie cutanée tardive Le VHC est fortement associé à la porphyrie cutanée avec atteinte hépatique et est presque toujours présent en cas de cirrhose en Europe du Sud Glomérulonéphrites Il s agit généralement d une glomérulonéphrite membrano proliférative avec protéinurie qui peut être importante Lichen plan Il se rencontre chez 5% des sujets atteints d hépatite C Maladies auto-immunes Une sialadenite lymphocytaire évoquant un syndrome de Sjogren est peut être fortuite associée à l hépatite C. Les associations Hépatite C thyroïdites et hépatites C diabète sont moins certaines. Il faut noter la présence fréquente d auto anticorps anti tissus au cours des hépatites C. L élévation des anti muscles lisses posent des problèmes difficiles de diagnostic avec l hépatite auto immune. Des taux élevés (>1/300) sont une contre indication au traitement par interféron. Une thrombopénie auto immune discrète a été également décrite Des manifestations cutanées diverses Vascularite, syndrome des doigts rouges, érythèmes noueux, urticaire ont été également décrites dans les hépatites C Diagnostic d une hépatite chronique due au virus C. Ce problème se pose dans deux situations. Diagnostic étiologique d une élévation chronique des transaminases, Dépistage chez des sujets à risque Cas général La base du diagnostic est la mise en évidence d anticorps anti VHC qui sont présents à partir du 2 ème mois qui suit la contamination. La recherche se fait par tests Elisa dits de 3 ème génération et la positivité est confirmée par deux tests différents. Si les transaminases sont élevées, le diagnostic d hépatite C est pratiquement posé. On entre dans le bilan pré thérapeutique : quantification d ARN viral, génotype, biopsie hépatique Si les transaminases sont normales, une recherche d ARN viral C par RT-PCR qualitative est réalisée. En cas de positivité, le diagnostic est confirmé. Un bilan préthérapeutique est entrepris. 20