AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS Médecine de Précision / Médecine Personnalisée et Infection VIH: Concepts et Applications? Shahin Gharakhanian Drug Development Approval Launch Infectious Diseases Pharmaceutical Medicine Principal, Shahin Gharakhanian MD Consulting LLC Cambridge Innovation Center, Cambridge MA 02142, USA.
Résumé La «médecine personnalisée» est un champ des sciences de la vie et de la prise en charge médicale en évolution rapide. Elle se base sur l essor de la génomique et les technologies de gestion des données et de l informatique. L objectif de la médecine personnalisée est d utiliser les connaissance pathophysiologiques au niveau moléculaire afin d optimiser les traitements pharmacologiques et la médecine préventive chez les personnes alors qu ils ou elles sont encore en bonne santé ou bien dans les phases préliminaires d une pathologie. Il s agit donc de gérer un nombre important de données aussi variables que les individues concernés. Afin de pouvoir appliquer les principes de la médecine personnalisée, il est nécessaire de développer des examens complémentaires de précision et des traitements ciblés. Le couplage des données clinique-pathologiques bien établies, avec les profiles moléculaires de chaque personne permettra de mettre en place des stratégies diagnostiques et thérapeutiques ainsi qu un tableau de bord pronostique personnalisé. On s achemine ainsi vers une personnalisation sans précédent de la pratique médicale! D où, également, la terminologie «médecine de précision». En virologie, les applications à l infection VIH et dans la compréhension de la physiopathologie et la personnalisation du traitement des hépatites virales sont à l ordre du jour. Depuis les premières années de l infection VIH, les cliniciens disposaient de marqueurs cliniques, immunologiques, virologiques et des biomarqueurs des infections opportunitunistes. Donc, les praticiens, assez intuitivement, ont été amenés à personnaliser leurs décisions et leurs stratégies thérapeutiques souvent en concertation avec les patients. La nouveauté dans l infection VIH est que, d une part, nous disposons désormais des indicateurs génétiques sur certains antirétroviraux. D autre part, nous pouvons dans une collaboration interdisciplinaire, bénéficier des connaissances sur la médecine personnalisée ou de précision qui nous viennent d autres spécialités comme l oncologie ou les applications se multiplient. Une application possible en VIH, par exemple: avec l extension des traitements dans les régions à ressources limitées, le défi d une pharmacovigilance plus spécifiquement adaptée, est lancé. Serait-il possible d établir des bases de données régionalisées afin de mieux comprendre les risques de toxicité médicamenteuses dans des populations spécifiques prises en charge?on comprend bien que la médecine personnalisée ou la médecine de précision, est un chantier qui fera appel à plus d interdisciplinarité entre les experts en traitement des systèmes d information, les chercheurs fondamentalistes, les cliniciens, les spécialistes de santé publique et les analyses cout/efficacité des stratégies d interventions, ainsi qu au bout de la chaine de la prise en charge, les professionnels de soins dans leur rôle d éducateur de santé pour partager les informations et appliquer ces technologies aux personnes en quête d une prise en charge et une attention totalement individualisée. AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS 2
Sommaire de la Présentation du 25 Avril Concepts, Expérience, Contexte historique. Définitions & Implications Développent des Nouveaux Médicaments et Médecine de Précision Applications Cliniques I: Hépatites Virales Applications Cliniques II : Infection VIH Médecine Précision et VIH: Chantier à Définir. Bibliographie Note: Version en ligne est un résumé de la présentation du 25 Avril 2013 a l Institut Pasteur de Paris. AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS 3
What is Genomic Medicine? What is Personalized Medicine? AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS Genomic medicine refers to the use of large-scale genomic information in the practice of medicine and medical decisionmaking. Personalized Medicine is the use of molecular and any other information to optimize the care of individuals predisposed to disease or patients with disease * Slide Courtesy of Professor GS Ginsburg, April 2013
AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS Definitions «Le couplage des données cliniquopathologiques bien établies, avec les profiles moléculaires de chaque personne permettra de mettre en place des stratégies diagnostiques et thérapeutiques ainsi qu un tableau de bord pronostique personnalisé» Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. New England Journal of Medicine 2012;366:6.
www.personalizedmedicinecoalition.org accessed 20 April 2013.
Precision Medicine & HIV Infection: Potential Applications? AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS ❶ Guide decision making tool @ initiation of HIV treatment especially in the Test & Treat era ❷ Personalised selection of most suitable drug combination to avoid adverse reactions - will reinforce adherence/efficacy ❸ Predict risk of co-morbidity - cardiovascular, hepatic, renal. William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics. In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine. 2 nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1211-1231.
Established Pharmacogenetic Predictors in HIV Antiretroviral Treatment AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS Abacavir Hypersensitivity Reaction Atazanavir-induced hyperbilirubinemia Efavirenz clearance, drug levels Lopinavir/Ritonavir plasma concentrations Nevirapine-associated hypersensitivity, hepatotoxicity Ritonavir-boosted Protease inhibitors & Lipodystrophy Tenofovir Proximal Tubulopathy William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics. In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine. 2 nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1211-1231.
Host Genetic Factor (Genome Wide Research) of HV/AIDS Pathogenesis Cellular suscebitibility to HIV Cellular Viral Load [HIV DNA] Long Term Non-Progressors (LTNP] Mother-to-Child Transmission Plasma Viral Load [HIV RNA] Rapid Progressors [RP] Receptors as Treatment Targets (eg. CCR5/Maraviroc) Disease progression. Viral load set point Adapted from: Aouizerat PL, Pearce CL, Miakowski C. The search for host genetic factors of HIV/AIDS pathogenesis in the post-genome era: Progress to date and new avenues for discovery. Current HIV/AIDS Reports 2011;8:38-44 AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS
Barriers to & Limitations of Precision / Personalized Medicine ❶ ❷ ❸ Incomplete understanding of drug metabolism & toxicity pathways Integration of all omics information: Genomics Epigenomics Proteomics Metabolomics Microbiomics Common risk alleles have small effect size. Ginsburg GS & Willard HF. Genomic and Personalized Medicine. 2 nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; 2 Volumes.
Precision Medicine & HIV Infection. Potential Applications Including to Resource Limited Settings? 1 2 Example 1: Lost cost technology approaches to Abacavir hypersensitivity genotyping* Pretreatment predictive scores. - HCV & HIV/HCV Co-infection** 3 Pharmacogenomics for Every Nation Initiative (PGENI)*** * William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics. ** Abu ayyad BK et al. PLoS ONE 2011;6:e25753. *** Roederer MW, et al. Pharmacogenomiics 2011;12:897-905.
Precision Medicine Applied to the Management of HIV Infection: A Task Ahead Médecine Précision et VIH: Chantier à Définir
Precision Medicine & HIV Infection I. ❶ Need to Collect Precision Data: Genomic data Clinical data Epigenome HIV Virological data Immunological data Metabolome Microbiome.
Precision Medicine & HIV Infection II. ❷ Need to Redefine & Reclassify HIV Infection?.
Precision Medicine & HIV Infection III. ❸ Need to Create a New Knowledge Network. National Research Council of the National Academies. Towards Precision Medicine. Building a Knowledge Network for Biomedical Research and New Taxonomy of Disease. Washington DC; National Academic Press, 2011, 1 Volume, 128 pages.
Precision Medicine & HIV Infection IV. ❹ Create decision making tool to allow individualization of clinical decisions. ❺ Evaluate: - Robustness of system - Health Outcome - Cost-Effectiveness
General Bibliography Aouizerat PL, Pearce CL, Miakowski C. The search for host genetic factors of HIV/AIDS pathogenesis in the post-genome era: Progress to date and new avenues for discovery. Current HIV/AIDS Reports 2011;8:38-44 Ginsburg GS & Willard HF. Genomic and Personalized Medicine. 2 nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; 2 Volumes. Haas DW, Kuritzkes DR, Ritchie MD et al. Pharmacogenomics of HIV Therapy: Summary of a Workshop sponsored by the National Institutes of Allergy and Infectious Diseases. HIV Clinical Trials 2011;12:277-285. Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. Preparing for Precision Medicine. New England Journal of Medicine 2012;366:489-491. National Research Council of the National Academies. Towards Precision Medicine. Building a Knowledge Network for Biomedical Research and New Taxonomy of Disease. Washington DC; National Academic Press, 2011, 1 Volume, 128 pages. Personalized Medicine Coalition (PMC): The Case for Personalized Medicine. 3 rd Edition. www.personalizedmedicinecoalition.org accessed 20 April 2013. Roederer MW et al. Pharmacogenetics and the rational drug use around the world. Pharmacogenomics 2011;12:897-905. Roses A. Personalized Medicine: Elusive Dream or Imminent Reality? Clinical Pharmacology and Therapeutics 2007;81:801-805. Shackel NA, Patel K, McHutchison J. Viral Hepatitis. In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine. 2 nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1173-1191. Vidal F, Gutierrez F, Gutierrez M et al. Pharmacogenetics of adverse drug reactions due to antiretroviral drugs. AIDS Review 2010;12:15-30. William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics. In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine. 2 nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1211-1231.
AVRIL 25, 2013 Institut Pasteur PARIS.. Shahin Gharakhanian, MD, DPH Pharmaceutical Medicine Infectious Diseases Principal & Founder, Shahin Gharakhanian MD Consulting LLC Cambridge Innovation Center Cambridge MA, USA shahin.gharakhanian@gmail.com Website: http://sgmdconsultingllc.com.. The opinions is this presentation 25 April 2013 are personal and do not engage any organization. Shahin Gharakhanian MD Consulting LLC is under contract with DaVolterra (France), Genzyme Corp. (a Sanofi Company, USA), InnaVirVax (France), Novartis (Switzerland, USA), ViiV Healthcare (USA). Shahin Gharakhanian is a former employee and stockholder of Vertex Pharmaceuticals Inc. (Cambridge MA, USA).