Elise Champeaux-Orange

TRAITEMENTS ADJUVANTS cancer du sein Chimiothérapie Radiothérapie Hormonothérapie Mise au point Centre Hospitalier Régional d Orléans Elise Champeaux-Orange Oncologie-Radiothérapie 09 Novembre 2012

Centre Hospitalier Régional d Orléans Les données du problème 53000 nouveaux cas en 2011 11500 décès en 2011 Létalité +/- 18.5% 25% des patientes atteintes d un cancer localisé vont développer une maladie métastatique Formation cancer du sein 9 Point novembre Médecine 2012 Nucléaire 25 mars 2011

Plan Chimiothérapie indications standards désescalades effets secondaires Thérapies ciblées -Trastuzumab indications effets secondaires Radiothérapie indications modalités : standards, hypofractionnée innovations effets secondaires Hormonothérapie indications effets secondaires

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Meta analyse EBCTCG de Peto (actualisée en 2011) 17 études poolées 10800 femmes Bénéfice de la chimiothérapie indépendant Age Statut ganglionnaire Récepteurs hormonaux Bénéfice fonction du risque de récidive

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Proposer le traitement offrant le ratio efficacité / risque optimal Prendre en compte facteurs pronostics S aider des tests prédictifs («adjuvant on line») Paramètres cliniques T, N, Grade, Age, Traitement immuno-histo-chimiques (IHC) RE, RP, HER2, Ki67, SBR, embols vasculaires moléculaires Recurrence score - Oncotype mammaprint

Hétérogénéité moléculaire des carcinomes infiltrants de type canalaire

Schémas actuels en France Selon PACS 01, Roché et al. et Saint Paul de Vence 2011 Tumeurs ne surexprimant pas HER 2 Pour les N+ 3 FEC100 3 TAXOTERE 4 AC 12 TAXOL hebdo 4 AC 4 TAXOTERE Pour les N-, schémas sans taxanes 6 FEC 100 4 AC Pour les femmes âgées selon rapport oncogériatre 4 TC

Schémas actuels en France Selon PACS 01, Roché et al. et Saint Paul de Vence 2011 Tumeurs surexprimant HER 2 Pour les N+ et N- à partir de pt1b 3 FEC100 3 TAXOTERE - Tratuzumab Puis 15 perfusions de Trastuzumab

Tendances à la désescalade thérapeutique ce qui change Les données épidémiologiques récentes augmentation des pourcentages de cancers du sein de bon pronostic notamment N- par l effet du dépistage et du diagnostic précoce augmentation également des traitements adjuvants Patientes N-, selon Adjuvant Online le bénéfice absolu d une chimiothérapie adjuvante peut varier de 2% à 16% La plupart de ces patientes n en tirent donc aucun bénéfice et présentent des effets toxiques (sans compter le coût direct et indirect) Identifier des facteurs prédictifs d efficacité apparaît primordial. attention néanmoins de ne pas sous-traiter des patientes qui pourraient en bénéficier

Tendances à la désescalade thérapeutique ce qui change Le problème essentiel concerne les tumeurs de grade intermédiaire (grade 2) qui représentent 30 à 60% des cas et qui sont la source des distensions entre experts Leurs différents phénotypes expliquent des variations en terme de récidive et de mortalité développement d études d expression génique (signatures) concernant notamment des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et la prolifération Une récente méta-analyse des données d expression génique des cancers du sein ER+/HER2- a montré que la prolifération représentait le paramètre le plus important pour prédire la survie Desmedt, Clin Cancer Res 2008

Tendances à la désescalade thérapeutique ce qui change Cartographie précise de gènes de la tumeur - agressivité de la tumeur - risque de métastases - bon ou mauvais pronostic Puces à ADN (micro-array) Signature génomique 21 gènes ou Oncotype DX 70 gènes ou MammaPrint Non remboursés (3000 euros)

Tendances à la désescalade thérapeutique ce qui change A discuter en RCP Luminaux A, N+ : pas de chimiothérapie jusqu à 3 N+et < pt2 Luminaux B HER 2- : difficile UPA/PAi1, signature moléculaire à terme de type Oncotype: HER 2 surexprimé : chimiothérapie à partir de pt1b Basal like : chimiothérapie sauf pt1a et médullaire, adenoides cystiques CIS Réunion de lancement informatique jeudi 19 avril 2012

ARBRE DECISIONNEL Her 2 +++ / Triple Négatif Luminal B Luminal A pt1a pn0 pt1b pn+ pt1a-b pn0 pt1c pn+ pt2 > 3N+ pt1 < 3N+ RTE-HT CT RTE-HT RTE-HT CT RTE-HT CT RTE-HT RTE-HT

Chimiothérapie néoadjuvante Cancer du sein inflammatoire ou évolution rapide Bilan de départ comporte toujours une IRM Schéma Anthracycline Taxanes +/- Trastuzumab selon statut HER2 Suivi d une chirurgie radicale ou conservatrice selon critères initiaux puis RTE +/- hormonothérapie ou Trastuzumab en pratique : évaluation clinique et radiologique à 3 cycles: Soit bonne réponse poursuite même traitement Soit mauvaise réponse changement de ligne de traitement

Chimiothérapie néoadjuvante

Chimiothérapie : effets secondaires Précoces: Extravasation : pose systématique d une chambre implantable Nausées, vomissements : fréquence variable (surtout FEC) 9% très émétisant : antracyclines jeunes > plus âgées effet dose Ttt : anti émétiques standards setrons (anti-5ht3) Aprepitant (Emend) J1-J2-J3 corticoïdes

Chimiothérapie : effets secondaires Hématologiques : Leuconeutropénie 44% et 7% fébrile J8-J12 : facteurs de croissance G-CSF (myalgies +++ après injection lors de la stimulation médullaire) diminue profondeur et durée du nadir Explique la durée inter cure (21j) Pas de prévention primaire systématique Si fièvre > 48h malgré ATB à domicile -> hospitalisation Anémie 0.7% EPO Thrombopénie plus rare

Chimiothérapie : effets secondaires Alopécie perte de cheveux +/- tous les poils J17 1ère cure constant avec antracyclines et taxanes prévention par casques réfrigérants? Prothèse capillaire Socio esthéticienne ++ Mucite 7% Taxanes +++ bains de bouche, anti inflammatoires émollients Phanères 3% Ongles : vernis foncé Neurologique 5% Taxanes ++ à évaluer pour diminuer dose car séquelles possibles

Chimiothérapie : effets secondaires Prise de poids, Fatigue 50%, Incapacité au moins temporaire à reprendre le travail dans l année qui suit 50% Cumulatifs : Cardiotoxicité (avec radiothérapie + trastuzumab) Insuffisance cardiaque congestive 0.6% à 11 ans Péricardite Myocardite Œdèmes (taxanes) Effets au long cours ménopause précoce leucémie secondaire (LAM) séquelles possibles

Chimiothérapie : effets secondaires Évaluation permanente pendant et après traitement Suivi Information du patient Prévention Soins de support : psychologues, socio-esthéticienne

Thérapie Ciblée : Trastuzumab Surexpression HER 2 15% des cas Métastases cérébrales plus fréquentes Si RH+, trastuzumab rattrape le pronostic Si RH-, + mauvais pronostic Trastuzumab : 18 perfusions dont 3 avec taxanes avant radiothérapie En hôpital de jour Poursuite pendant RTE? toxicité cardiaque : évaluation / 3mois FEVG

Encore un traitement. Mais pourquoi? Radiothérapie

Radiothérapie CCIS après tumorectomie sans boost lit tumoral Carcinomes infiltrants toutes les études restent en faveur de la radiothérapie adjuvante EBCTCG actualisé dans Lancet 2011 Réduction risque à 10 ans (loco-régional ou à distance) 15.7 % pn0 : 15.4% pn+ : 21.2% Réduction du risque de décès par cancer du sein à 15 ans 3.8 % pn0 : 3.3% pn+ : 8.5 %

Radiothérapie - Indications Carcinomes infiltrants après tumorectomie toutes les patientes Carcinomes infiltrants après mastectomie Irradiation paroi si pn+ SBR III Embols vasculaires Femme jeune < 35 ans Au moins pt3

Radiothérapie Modalités RTE conformationnelle : standard TAS : consultation manipulateur Scanner de repérage = centrage Préparation du dossier : coutourage et dosimétrie Simulation = séance virtuelle = mise en place 25 séances ou 33 séances de 15 min 5j / sem 1 cs médicale hebdo

Radiothérapie Étape du centrage Réalisation du scanner Limites Coupes de 3 à 5 mm En position de traitement Sur plan incliné 10-15 Un ou deux bras au dessus de la tête diamètre de l anneau (60 à 80 cm) amplitude épaule Repérage médical de la glande mammaire + lit tumoral palpation cicatrices racine fil de plomb

Radiothérapie Étape du contourage Délinéation des volumes cibles sein lit opératoire CMI aires ganglionnaires sus et sous claviculaire Délinéation des organes à risque cœur poumon moelle

Radiothérapie dosimétrie et toxicités Dosimétrie : définir une balistique qui permet de délivrer la dose prescrite en évitant au maximum les organes à risque Toxicité cardiaque: Le risque augmente avec l emploi de cardiotoxiques chimiothérapie à base d anthracyclines, 5-FU, cyclophosphamide, taxanes thérapies ciblées (Trastuzumab) L importance du risque cardiovasculaire augmente avec le jeune âge au diagnostic. Existence de FDR cardiovasculaires : Surmortalité 5% par IDM après RT MDH et FDR 0% sans FDR D où la nécessité de réduire la dose au cœur en particulier chez la femme jeune

Radiothérapie dosimétrie et toxicités Risques et incidences variables selon études Péricardite aigüe et chronique (constrictive) : 5% Myocardiopathie : 5 à 50% Valvulopathie : 20% Coronaropathie : 5 à 10% Troubles de la conduction ou du rythme : 5% Délai apparition : entre 5 et 20 ans après RTE Décès d origine cardiaque : RR de 1.25 à 1.34, p < 0.1, selon méta-analyses IDM après RT du sein G : RR de 1.5 à 3.2 interprétation des résultats

Radiothérapie dosimétrie et toxicités Toxicité pulmonaire Le risque de complications pulmonaires lié principalement au volume pulmonaire irradié pneumopathie radique aiguë / subaiguë fibrose pulmonaire Autres facteurs: RT axillo-sus-claviculaire Intoxication tabagique Chimio-Hormonothérapie Traitements pneumotoxiques Pneumopathie radique : Incidence 1% à 5% survient 1-6 mois après début RTE grade 2 = introduction des corticoïdes Souvent réversible Fibrose Altération des épreuves fonctionnelles et de la DLCO Cancer pulmonaire : RR : 1.61, p=0.0007

Radiothérapie dosimétrie et toxicités Toxicité cutanée Aiguë : Epithélite sèche ou suintante Émollient après la séance Vêtement coton Savon doux Tardive Fibrose Télangiectasies Autres toxicités si irradiation ganglionnaire Laryngite aigue Œsophagite aigue

Radiothérapie IMRT RadioThérapie par Modulation d Intensité Planification inverse Satisfaire au max les contraintes de dose au volume cible et aux OAR Utilisation de faisceaux tangentiels modulés Diminue la dose aux organes à risque Évite les toxicités aiguës et chroniques Amélioration de l'homogénéité de la dose dans la cible Amélioration potentielle du contrôle local Améliore le résultat esthétique MAIS Irradiation à dose faible des tissus environnants : possibilité d augmenter le risque de second cancer (1% 1,75% à 10 ans) Coût et temps pour planifier le traitement et le réaliser

Radiothérapie IMRT RadioThérapie par Modulation d Intensité L IMRT peut être réservée aux patientes sélectionnées: Seins volumineux, pendulaires Concavité exagérée de la paroi thoracique Pour réaliser de l IMRT, Nécessité d appareils dernière génération, dédiés ou non V-Mat Tomothérapie

Radiothérapie IMRT RadioThérapie par Modulation d Intensité V-Mat

Radiothérapie IMRT RadioThérapie par Modulation d Intensité Table hexapod

Radiothérapie - Tomotherapy AL de 6 Mv Largeur de Fx de 1cm Imagerie embarquée en Mv (3,5Mv) Arthérapie avec modulation Intensité Hypofractionnement sur des petits volumes Pas de RAR intégrée

Radiothérapie hypofractionnée Vieillissement de la population 50% des cancers du sein après 65 ans 30% après 70 ans Ne pas sous-traiter cette population Suivre recommandation évaluation onco-gériatrie Protocoles adaptés validés 32.5 Gy, 1 x 6.5 Gy semaine 41.6 Gy, 3x 3.2 Gy semaine Pas de différence en terme de résultas clinique mais esthétique Limiter la dose cardiaque, pulmonaire Assurer l homogénéité de la dose au volume cible

Radiothérapie partielle du sein En cours d évaluation, différentes «écoles» Faibles risques de rechute locale Intrabeam 1 fraction de 20 gy per op Taux de RL à 4 ans 1.2% vs 0.9% Curiethérapie interstitielle Mammosite Recommandations de l INCA : l irradiation partielle du sein ne se conçoit que dans le cadre d essais contrôlés

Radiothérapie partielle du sein - MAMMOSITE

Radiothérapie partielle du sein - INTRABEAM

Radiothérapie partielle du sein curiethérapie interstitielle

ENCORE UN TRAITEMENT!!!! STOP Hormonothérapie

Hormonothérapie SYSTEMATIQUE : cancers hormono-dépendants RE et/ou RP positifs PRE et POST-ménopause SAUF : N-, grade 1, absence d invasion vasculaire, T1 inférieur à 1 cm RE : avec au minimum > 10% des cellules au delà de 10%, l hormonosensibilité est en partie corrélée au pourcentage de cellules marquées RP : facteur pronostique MAIS pas prédictif d hormonosensibilité pour les tumeurs RE+ l hormonosensibilité (et l existence) des tumeurs RE- RP+ est incertaine

Hormonothérapie et Surexpression HER diminution de l hormonosensibilité des tumeurs RE+ MAIS associée à un traitement anti HER 2, l hormonothérapie retrouve son efficacité la surexpression d HER2 ne permet pas de choisir entre TAM et IA

Hormonothérapie AVANT la ménopause : Tamoxifène sans blocage ovarien 5 ans : STANDARD Tamoxifène 5 ans avec blocage ovarien 2-3 ans : si âge < 40 ans APRES la ménopause : monothérapie : IA 5 ans STANDARD Tamoxifène 5 ans si risque de rechute précoce faible et CI IA prolongation par IA 2,5 ans après 5 ans de TAM : N + ou N de mauvais pronostic séquentiel : 5 ans au total IA 2 3 ans puis TAM 2 3 ans si toxicité importante des IA TAM 2 3 ans puis IA 2 3 ans périménopause

Hormonothérapie Aménorrhée chimio-induites : considéré en ménopause SI : Après 2 ans d aménorrhée Après 2 bilans hormonaux à 6 mois d intervalle periménopause ménopause FSH Taux > 20 UI/mL Oestradiol Taux< 50pg/mL Aménorrhée chimio-induite fonction de l âge, type de CT et de durée imprévisible

Effets secondaires Tamoxifène Bouffées de chaleur Maladie thrombo-embolique Veineuse Prise de poids / rétention hydro-sodée Leucorrhée / métrorragie Aménorrhée Rétinopathie Kystes fonctionnels de l ovaire Cancer de l utérus : rare

Effets secondaires AA Bouffée de chaleur Myalgies - arthralgies Ostéoporose et risque fracturaire Oedèmes périphériques / prise de poids et l inconnu à long terme car molécule récente.

CONCLUSION Chimiothérapie : tendance à la désescalade thérapeutique A côté des facteurs cliniques et histologiques pronostiques développement de signatures génomiques comme facteur pronostique et prédictif d efficacité de chimiothérapie Les résultats des études prospectives de confirmation (TailorX, MINDACT) ne seront disponibles que dans plusieurs années Radiothérapie : amélioration des techniques, moins toxiques, études médico économiques Hormonothérapie : soins de support