Dr Chaouche Malika Oncologue - CH Salon de Provence
«Histoire» du traitement du cancer XXIII e siècle avant J-C: les pommades des Egyptiens 300 av J-C: Hippocrate: régime alimentaire et saignées 1890 1970: chirurgie «monobloc» 1896: Radiothérapies aux rayons X 1944: première chimiothérapie: la caryolysine, dérivée du gaz moutarde 2000: les thérapies ciblées
La Chimiothérapie
Mécanismes d action de la chimiothérapie
Les Thérapies Ciblées mais toujours associées à la chimiothérapie
Thérapies ciblées: une révolution D abord par leur mode de développement Traitement «sur mesure» (pour certains) Chronicisation des cancers métastatiques
Mode de développement «classique» des chimiothérapies Développement à partir de tests d efficacité de nombreuses substances sur cellules in vitro. On trouve «par hasard» une molécule potentiellement active chez l homme
Mode de développement intelligent des Thérapies Ciblées Concept totalement différent Rendu possible par les connaissances de plus en plus fines de l oncogénèse
Le principe de l oncogénèse
Thérapie ciblée But: détruire les cellules cancéreuses et laisser intact les cellules normales. Pour cela, cible les signaux de cancérisation au sein de la cellule: Invasion Prolifération Angiogénèse
Cibles actuelles Cellulaires: Membranaires: EGFR, HER2 Transduction du signal: TK, mtor Réparation de l ADN: PARP Extracellulaires: Angiogénèse: antivegf Environnement osseux: anti RANK-L
Voies possibles de l oncogénèse
L Imatinib ou Glivec
Imatinib (Glivec) le précurseur
16 FONCTIONNEMENT NORMAL DU RECEPTEUR KIT Liaison de SCF = facteur de croissance qui active le récepteur (1) SCF Transduction du signal (1) Prolifération cellulaire (1) Inhibition de l apoptose (1) (1) Duffaud F, Blay JY et al. Gastrointestinal Stromal Tumors : biology and treatment. Oncology 2003 ; 65 : 187-195.
17 ACTIVATION ANARCHIQUE DE KIT DANS LES GIST ØFonctionnemen t deregule : indépendant de la liaison du SCF au récepteur (1) Transduction du signal (1) Activation de la protéine de façon anarchique (1) Prolifération cellulaire (1) Inhibition de l apoptose (1) (1) Duffaud F, Blay JY et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: biology and treatment. Oncology 2003 ; 65 : 187-195.
18 GLIVEC : MECANISME D ACTION Ø GLIVEC, une thérapeutique ciblée (1) Activation de la protéine de façon anarchique (1) Transduction du signal (1) Inhibition de l apoptose (1) Imatinib mesylate Une inhibition du message anarchique (1) Prolifération cellulaire (1) (1) Duffaud F, Blay JY et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: biology and treatment. Oncology 2003 ; 65 : 187-195.
Incidence des cancers en 2012
Nombre de décès en 2012
Le cancer colorectal Troisième cause de décès par cancer chez l homme et chez la femme Le traitement au stade métastatique est médical Il repose sur l association de chimiothérapies : 5 FU, irinotécan et oxaliplatine Et depuis les années 2000, association aux Thérapies Ciblées
Les progrès dans la prise en charge du colon métastatique en 35 ans
Les cibles pour le cancer du colon Cible extracellulaire: le VEGF, impliqué dans l angiogénèse ou formation de néovaisseaux Cible cellulaire: l EGFR ou récepteur membranaire du facteur de croissance EGF
L angiogénèse ou formation de néovaisseaux La tumeur doit être vascularisée pour se développer En situation d hypoxie, la cellule tumorale va sécréter le VEGF qui va recruter les cellules endothéliales
Qu est ce qu un anticorps monoclonal? Protéine fabriquée par le système immunitaire et se fixant sur les bactéries ou virus ( antigènes) pour les éliminer Spécificité de l AC par rapport à l antigène Les AC monoclonaux sont fabriqués en laboratoire à partir d un clone cellulaire On a pu fabriquer des AC anti-cancer Ces AC bloquent certains mécanismes de l oncogénèse
Les anticorps de la voie VEGF: le Bévacizumab ou Avastin Le VEGF est produit par la cellule tumorale Il est responsable par sa fixation sur son récepteur le VEGFR de la formation des néovaisseaux Le bévacizumab inhibe la fixation du VEGF sur le VEGFR
La tumeur en situation d hypoxie sécrète le VEGF IGF-1 EGF PDGF H 2 O 2 IL-8 bfgf Hypoxie COX-2 NO Oncogènes Relargage de VEGF Liaison et activation du VEGF-R Augmentation de l expression (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) Survie P P Prolifération P P ANGIOGENESE Migration Perméabilité IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor
Stratégies de blocage de la voie VEGF Anticorps anti VEGF récepteurs Anticorps anti-vegf (bevacizumab) Perméabilité Récepteur soluble du VEGF (VEGF-TRAP) VEGF VEGF récepteur-2 Cation channel P P P P Petites molécules inhibant les TK des VEGF récepteurs (TKIs) (PTK-787) P P P P P P P P Ribozymes (Angiozyme) Migration, perméabilité, synthèse d ADN, survie Angiogenèse Lymphangiogenèse
Etude de référence: Hurwitz 2004 NEJM
Etude de référence: Hurwitz 2004 NEJM L association avastin- chimiothérapie est supérieure à la chimiothérapie seule En survie globale et survie sans progression Avec un profil de toxicité correct AMM en première ligne de traitement pour les cancers métastatiques en association à une chimiothérapie En perfusion intraveineuse tous les 15 à 21 jours
2010: Aflibercept ou Zaltrap triple blocage
Etude VELOUR: JCO 2012
Etude VELOUR Augmentation du taux de survie globale et sans progression par l adjonction de l Aflibercept à une chimiothérapie (FOLFIRI) AMM en 2013 en association à FOLFIRI après échec à un traitement à base d oxaliplatine
Effets secondaires des antiangiogéniques Rares mais graves Hémorragies Péritonites (perforations digestives) Accidents thromboemboliques (infarctus, AVC ) Fréquents et sans gravité HTA Surveillance tension artérielle Protéinurie bandelette urinaire Retard à la cicatrisation des plaies délai avant et après chirurgie
Thérapies Ciblées bloquant le récepteur au facteur de croissance EGF
Voies possibles de l oncogénèse
Les anti EGFR: Anticorps «mab» et Petites Molécules «nib»
Les antiegfr du cancer du colon sont des anticorps: Cétuximab et Panitumumab
Anticorps murin humanisé
Etude Crystal ASCO 2007
Etude Crystal Association FOLFIRI ET ERBITUX: Augmentation du taux de réponse Augmentation du taux de survie sans progression
Etude Crystal ASCO 2008
Pas d efficacité du cétuximab si l oncogène RAS est muté AMM depuis 2004 pour les cancers colorectaux métastatiques en association à une chimiothérapie Restriction d AMM aux seules tumeurs RAS non mutées depuis 2013
Anticorps humain
Etude PRIME JCO 2010
AMM panitumumab en 2014 Comme le cétuximab, le panitumumab a obtenu son AMM sur une amélioration de la survie sans progression en association avec une chimiothérapie par FOLFOX pour les tumeur non mutées pour l oncogène RAS L administration pour les 2 anticorps est intraveineuse tous les 15 jours
Effets secondaires des anti EGRF Toxicité cutanée: corrélation efficacité et toxicité Rash cutané Acné Sécheresse de la peau Périonixis Diarrhées Hypomagnésémie
Effets secondaires des anti EGRF Allergies en cours de traitement avec l erbitux (anticorps murin) Eviter le soleil Conseiller les crèmes hydratantes, les savons surgras, les traitements antibiotiques de l acné
Le régorafénib
Le régorafénib ou stivarga Inhibiteur multi kinases impliquées dans l angiogénèse tumorale: VEGFR 1,2, 3 l oncogenèse: KIT, RAF-1, BRAF le micro environnement: PDGFR, FGFR
Etude Correct Lancet 2013
Etude Correct 2013 Étude randomisée en double aveugle contre placébo Patients multitraités et résistants aux traitements standards Augmentation de la survie globale AMM en 2014 Traitement oral quotidien
Effets secondaires Hypertension artérielle Asthénie Diarrhée Syndrome mains pieds Hémorragies Toxicité hépatique
Cancer du colon métastatique
Conclusion Les Thérapies Ciblées ont une action en fonction du type d anomalie responsable du cancer et non de la localisation tumorale Spécificité donc approche thérapeutique plus rationnelle Personnalisation des traitements Succès majeur pour certains cancers LMC et GIST Certaines tumeurs bronchiques EGFR muté et ALK Cancer du sein RH +, HER2 +++ Amélioration de la survie globale pour les cancers du colon métastatiques Coût élevé