Tumeurs endocrines du pancréas (TEP) B. Terris, Hôpital Cochin, Paris, France

Tumeurs endocrines du pancréas (TEP) B. Terris, Hôpital Cochin, Paris, France

Tumeurs pancréatiques Tumeurs endocrines < 5% (Pv=1/100000 hab/an) génétiquement déterminées 10-20%? sporadiques 80-90%

Anatomopathologie des tumeurs pancréatiques réséquées* CYSTAD. SEREUX 3% Autres 5% CYSTAD. MUCINEUX 12% ADK 36% TNE 19% TIPMP 25% N= 185; * Tumeurs ampullaires exclues

TEP : Terminologie TEP bien différenciée Carcinome endocrine bien ou peu différencié TEP fonctionnelle ou non fonctionnelle: syndrome clinique +++ «carcinoïde» = tumeur susceptible de provoquer un syndrome carcinoïde (10%) : Flush, diarrhée, IVD, fibrose rétro-péritonéale Libération de différents facteurs (sérotonine, histamine, substance P...)

Tumeur Localisation Malignité survenue NEM1 SZE (75-100) Duodénum : 70% 60-90% 54% Pancréas : 25% Insulinome (30-60) Pancréas : 99% < 10% 21% VIPome (3-5) Pancréas : 90% 40-70% 17% Glucagonome (5) Pancréas : 100% 50-80% 3% Somatostatinome Pancréas : 55% >70%? Duodénum : 44% TEP calcitonine Pancréas : 100% 60-88%? TEP non fonct. Pancréas : 100% 60% 80-100% (15% des TEP?)

TEP rares PTH-like àgrf Ppome Tumeur à ACTH T. carcinoide hypercalcémie sévère acromégalie augmentation du PP syndrome de Cushing

90% TEP Microscopie

TEP Microscopie <10%

TEP - Facteurs pronostiques CD34 Gastrine

Tumeur Localisation Malignité survenue NEM1 SZE (75-100) Duodénum : 70% 60-90% 54% Pancréas : 25% Insulinome (30-60) Pancréas : 99% < 10% 21% VIPome (3-5) Pancréas : 90% 40-70% 17% Glucagonome (5) Pancréas : 100% 50-80% 3% Somatostatinome Pancréas : 55% >70%? Duodénum : 44% TEP calcitonine Pancréas : 100% 60-88%? TEP non fonct. Pancréas : 100% 60% 80-100% (15% des TEP?)

Classification OMS des TEP Tumeur endocrine bien différenciée Bénigne : T limitée au pancréas, sans invasion vasculaire, taille < 2 cm, <2 mitoses et <2% de cellules positives pour Ki67/10 HPF Fonctionnelle : Insulinome Non fonctionnelle Pronostic indéterminé : T limitée au pancréas, taille >2cm, >2 mitoses et >2% de cellules positives pour Ki67/10 champs à fort grandissement ou invasion vasculaire Fonctionnelle : Gastrinome, Insulinome, Vipome, Glucagonome, Somatostatinome ou autres sécrétions hormonales ectopiques Non fonctionnelle Carcinome endocrine bien différenciée Bas grade de malignité Critères formels de malignité : envahissement local et/ou métastases Critères non formels : invasion vasculaire, engainements périnerveux, taille >3cm, 2 à 10 mitoses et/ou plus de 5% de cellules positives pour Ki67 /10 champs à fort grandissement avec important envahissement local et/ou métastases Fonctionnel : Gastrinome, Insulinome, Vipome, Glucagonome, Somatostatinome ou autres syndromes hormonaux Non fonctionnell Carcinome endocrine peu différencié, carcinome à petites cellules : haut grade de malignité

Classification TNM Rindi et al. 2007

PRONOSTIC DE 82 TEP* Analyse univariée: Métastases hépatique Métastases ganglionnaires Progression des métastases hépatiques Absence de résection complète de T primitive Invasion locale Taille > 3cm Faible différentiation tumorale Analyse multivariée: Métastases hépatique Absence de résection complète de T primitive Faible différentiation tumorale *Madeira 1998

TEP - Densité vasculaire tumorale (MVD) Etude de 82 TEP: 38 MVD <30 44 MVD > 30 pronostic favorable = MVD +++ MVD +++ corrélée: Taille tumorale <20mm Index de prolifération (<2%) Absence de métastase MVD +++ corrélée: hypervascularisation en radiologie Courbe survie, MVD<30 et MVD>30; (Marion-Audibert, 2003)

TEP - Maladies génétiques TEP se développent dans un syndrome génétique dans 15 à 20% des cas : Néoplasie endocrinienne multiple de type I (NEM1) +++ Maladie de von Hippel Lindau (VHL) Maladie de von Recklinghausen (NF1) (somatostatinome) Sclérose Tubéreuse de Bourneville

Incidence clinique de la survenue des TEP au cours du syndrome de la NEM1 Komminoth et al, 1998 Adénomes ou hyperplasie des parathyroïdes 80-98% TE pancréatiques 40-85% Gastrinomes duodénaux 25% Adénomes de l hypophyse 30-65% autres : 5-9% carcinoïde thymo-bronchique épendymome mélanome, lipome... Fréquence NEM1: 1/40.000 et 1/20000 Jacob Erdheim (1874-1937),pathologist and director of the Institute of Morbid Anatomy,City Hospital,Vienna

Fréquence et localisation des TEDP dans le cadre de la NEM1 Foregut +++ (pancréas et duodénum) Pancréas : séries autopsiques (100%) et cliniques (40 à 85%) moyens mis en œuvre pour les détecter (microadénome) le caractère non fonctionnel fréquent de ces tumeurs 25% gastrinome, 5% insulinome duodénum proximal: >> 40% des gastrinomes petits nodules < 0,5cm, parfois multiples

Anapath des TEP dans la NEM1 toujours multiples : moyenne de 4 à 22 tumeurs par résection pancréatique* 90% de ces tumeurs sont < 1 cm (20% kystiques) Pas d hyperplasie des ilôts de Langerhans (IHC = micro-adénome débutant) * Klöppel, 1986; Le Bodic 1996

Nésidioblastose Terme impropre regroupant : proliférations de cellules endocrines péri-canalaires (multicellulaires en IHC) petits foyers de cellules endocrines au sein des acini Hyperinsulinisme du nourisson (hyperplasie focale adénomateuse endocrine pancréatique)

Anapath des TEP dans la NEM1 IHC : sur 100 tumeurs / 28 malades* 83 : sécrétion hormonale avec hormone prépondérante (glucagon>insuline>protéine PP) 10 : sécrétion pluri-hormonales 7 : absence de sécrétion Chez 5/28 malades = sécrétion hormonale identique dans les différentes tumeurs 1 gastrinome sur les 9 malades présentant un SZE (11/12 insulinomes) * Le Bodic, 1996

TEP NEM1 - Facteurs pronostiques Bon pronostic habituellement, sans extension métastatique à l exception des gastrinomes Taille : 75% des SZE avec métastases hépatiques ont une T> 3cm risque de métastases hépatiques métachrones (40% vs 5%) mais T duodénales dans 80-100% des cas Métastases hépatiques chez les apparentés au premier degré différenciation cellulaire * Cadiot, 1999

MALADIE DE VON HIPPEL-LINDAU (VHL) PREVALENCE DES LESIONS Affection héréditaire à transmission autosomique dominante. Pénétrance supérieure à 95% à l âge de 60 ans. Gène VHL localisé en 3p25-26. Hémangioblastomes SNC 60 à 80% Hémangioblastomes rétiniens 50% Lésions kystiques et tumorales pancréatiques 30 à 77% Lésions kystiques et tumorales rénales 30 à 60% Phéochromocytomes 10 à 20% Tumeurs du sac endolymphatique 2 à 10%

PREVALENCE DE L ATTEINTE PANCREATIQUE AU COURS DE LA MALADIE DE VHL Série autopsique de 29 patients en 1976 = 72% Dépistage systématique de ces lésions par scanner chez 158 malades* : atteinte pancréatique dans 77% des cas avec : 91% de kystes 12% de cystadénomes séreux 12% de TNE Le pancréas était le seul organe atteint dans 7,6% des cas *Hammel, 2000

TABLEAU COMPARATIF DES TEP AU COURS DE LA NEM1 ET DU VHL MEN1 VHL topo Foregut Foregut Localisation Pancréas-duodénum Pancréas % atteinte 40-80% 10-15% Fonctionnelle Gastrinome non Insulinome Multiples 100% 40-50% Cytologie «classique» clarification, atypies Sécrétion > 90% 50% (somato,pp) Lésions associées 0 Cystad. séreux panc. Pronostic type fonctionnel taille (>3 cm) taille (>3 cm)

Initiation et prolifération polyclonalité CELLULE ENDOCRINE NORMALE MEN1, VHL, NF1, TSC2, PRAD1, REG. Autres gènes à caractériser? oligoclonalité HYPERPLASIE / ADENOME monoclonalité Extension et dissémination p16, N-MYC, C-JUN, HER2/NEU, FHIT, DPC4, CDK4 Facteurs de croissance (TGF-β, VEGF...) Molécules d'adhésion (CD44, E-cadhérine...) Instabilité génomique Autres processus inconnus? CELLULE MALIGNE Calender, 1997

CONCLUSION TEP sont rares Important de distinguer les formes: sporadiques / génétiques bien différenciées (90%) / peu différenciées Bon pronostic des formes bien différenciées