Biosynthèse des hormones surrénaliennes

Biosynthèse des hormones surrénaliennes Biosynthèse des hormones stéroïdes I Définitions II Les stéroïdes surrénaliens 1. Les minéralocorticoïdes 2. Les glucocorticoïdes 3. Les androgènes surrénaliens III Les gonadostéroïdes 1. Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2. Synthèse des gonadostéroïdes féminins 3. Sécrétion et métabolisme Biosynthèse des catécholamines DFGSM3-DCEM1 : UE Endocrino Reproduction C. Ged I Définitions hormones stéroïdes : dérivés du cholestérol synthèse dans des glandes endocrines spécialisées (sauf la vitamine D ou calcitriol) stéroïdes surrénaliens et gonadiques 1

II Les stéroïdes surrénaliens La corticosurrénale comporte 3 zones histologiques et fonctionnelles - la zone glomérulée sécrétion d aldostérone (minéralocorticoïde) - la zone fasciculée sécrétion de cortisol (glucocorticoïde) - la zone réticulée sécrétion des androgènes surrénaliens O Aldostérone Cortisol DHEA Androstène dione déhydroépiandrostérone 2

Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens Cholestérol Prégnénolone Progestérone 17 -Pgn DHEA 21- Pg Corticostérone Aldostérone 17- Pg 11-désoxycortisol Cortisol Androstène dione II Les hormones de la corticosurrénale 1.Les minéralocorticoïdes 1-1 Biosynthèse de l aldostérone 1-2 Sécrétion et dégradation de l aldostérone 1-3 Effets physiologiques et mécanisme d action 3

1-1 Biosynthèse de l aldostérone 20-22 hydroxylase deshydrogénase O 2 cyt P450 NADPH cholestérol prégnénolone progestérone 21 hydroxylase 18 hydroxylase 11β hydroxylase O aldostérone corticostérone 21- progestérone désoxycorticostérone à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / défaut de production des minéralocorticoïdes 1-2 Sécrétion et dégradation de l aldostérone Sécrétion faible : 100 à 200 µg / 24 heures Contrôlée par volémie/na +, K +, Rénine/Agt Circulation sous forme libre sous forme liée (50 à 60 %) albumine, hématies, transcortine O Aldostérone Métabolisme hépatique très rapide réduction de la double liaison et des cétones ½ vie = 30 min concentration plasmatique = 80 ng/l Tetrahydroaldostérone Elimination urinaire sous forme inchangée (0,5 %) sous forme de glycuroconjugués Glycuroconjugaison 4

1-3 Effets physiologiques et mécanisme d action de l aldostérone Effets physiologiques de l aldostérone Rétention de Na + / Fuite urinaire de K + Action au niveau du tubule rénal Réabsorption active de Na + (contre H + et K + ) Alcalose métabolique secondaire ph et réserve alcaline Mécanisme d action de l aldostérone Effets rapides (< 1 heure) Action membranaire Stimulation de l échangeur Na + /H + Activation de la pompe Na + /K + - ATPase Effets retardés (> 2 à 3 h 24 heures) Action via un récepteur intracellulaire Activation de la synthèse de protéines appelées AIP aldosterone induced protein (dont la pompe Na + /K + - ATPase) Interaction de l hormone avec un récepteur intracellulaire Noyau HRE Hormone Complexe hormone récepteur Modification de la quantité de protéines synthétisées Membrane cellulaire Voir cours de physiologie : système rénine angiotensine à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / syndrome de perte de sel (risque vital) II Les hormones de la corticosurrénale 1.Les minéralocorticoïdes 2.Les glucocorticoïdes 2-1 Biosynthèse du cortisol 2-2 Sécrétion et dégradation du cortisol 2-3 Effets physiologiques et mécanisme d action 5

2-1 Biosynthèse du cortisol 20-22 hydroxylase déshydrogénase cholestérol O2 cyt P450 NADPH pregnénolone 17a hydroxylase progestérone déshydrogénase 17- Preg 17- Pg 21 hydroxylase 11β hydroxylase cortisol 11 désoxycortisol à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / défaut de production du cortisol 2-2 Sécrétion et dégradation du cortisol Sécrétion : 33 à 80 mmol / 24 heures selon un rythme circadien contrôlée par l ACTH effet rapide sur la sécrétion effet lent trophique sur la glande contrôlée par le CRF Transport: sous forme libre 5 à 10 % lié à la transcortine ou CBG (80 %) lié à l albumine 10 % à retenir : La transcortine règle la concentration d hormone libre active (cortisol et aldostérone) 6

2-2 Sécrétion et dégradation du cortisol Métabolisme foie et cellules cibles 11β hydroxystéroïdes déshydrogénase 11β-HSD: cortisol cortisone (inactive) réduction de la double liaison et des cétones coupure de la chaîne latérale (17-cétostéroïdes) ½ vie = 60 à 70 min concentration plasmatique = 50 à 200 µg/l Elimination urinaire sous forme inchangée sous forme de glycuroconjugués (90 %) à retenir : L activité de la 11β-HSD contrôle l action du cortisol circulant L activité de la 11β-HSD contrôle l action du cortisol selon le tissu 2 enzymes 11β-HSD distinctes (18 % d homologie) 11β-HSD-2 exprimée dans le rein, le colon, le placenta activité déshydrogénase / cofacteur NAD + Cortisol Cortisone (inactive) protection du récepteur de l aldostérone contre les taux élevés de cortisol circulant qui pourraient l activer 11β-HSD-1 exprimée dans le foie, le tissu adipeux, le muscle activité réductase / cofacteur NADP + Cortisone (inactive) Cortisol activation du récepteur des GC par le cortisol libre 7

L activité de la 11β-HSD contrôle l action du cortisol selon le tissu 3 situations schématiques dans les cellules n expriment ni 11β-HSD-2 ni 11β-HSD-1 l activité cellulaire dépend uniquement du cortisol libre dans les cellules qui expriment 11β-HSD-1 la réponse au cortisol dépend du niveau d activité HSD-1 (foie, tissu adipeux, muscle) les cellules qui expriment 11β-HSD-2 sont très peu sensibles au cortisol (sauf taux élevés/stress) (rein, colon, placenta) la réglisse (glycyrrhizine) inactive la forme 11β-HSD-2 (transformation en cortisone) le récepteur de l aldostérone est activé en permanence par le cortisol risque d HTA liée à la rétention sodée excessive 2-3 Effets physiologiques et mécanisme d action du cortisol Effets physiologiques du cortisol 1 - Effets sur le métabolisme Muscle Foie Tissu adipeux 2 Eau et électrolytes 3 - Effets sur le squelette 4 - Effets cardio-vasculaires 5 - Effets nerveux 6 - Effets hématologiques 7 - Effets cutanés 8 - Effets anti-inflammatoires Mécanisme d action du cortisol Interaction de l hormone avec un récepteur intracellulaire Récepteur HRE Hormone Complexe hormone récepteur Noyau HSP 90 Membrane cellulaire Modification de la quantité de protéines synthétisées Recrutement de facteurs modulateurs Voir cours de physiologie 8

II Les hormones de la corticosurrénale 1.Les minéralocorticoïdes 2.Les glucocorticoïdes 3.Les androgènes surrénaliens 3-1 Biosynthèse 3-2 Sécrétion et métabolisme 3-1 Biosynthèse des androgènes surrénaliens 20-22 hydroxylase cholestérol O2 cyt P450 NADPH Pregnénolone (Preg) 17- Preg 17α hydroxylase déshydrogénase 17-20 desmolase 17- Pg S-DHEA sulfatase DHEA déshydrogénase déhydroépiandrostérone androstène dione à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / production exagérée d androgènes surrénaliens 9

3-2 Sécrétion et métabolisme des androgènes surrénaliens Sécrétion (dans les 2 sexes) S-DHEA : 41 µmol/24 h DHEA : 17 µmol/24 h Androstène dione : 10 µmol/24 h Taux plasmatique variable selon l âge : apparaît à 8-9 ans max entre 15 et 45 ans min après 60 ans Signification? DHEA Androstène dione Transport dans le plasma par la protéine SHBG Métabolisme : Transformation en testostérone et oestrogènes dans les tissus cibles Modulation de la transmission neuronale (GABA) chez le rongeur III Les gonadostéroïdes 1.Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2.Synthèse des gonadostéroïdes féminins 3.Sécrétion et métabolisme 10

1. Synthèse des gonadostéroïdes chez l homme cholestérol 20-22 hydroxylase pregnénolone 17α hydroxylase 17- Preg deshydrogénase 17- Pg 17-20 desmolase (S)-DHEA deshydrogénase androstène dione DHT:dihydrotestostérone 5α-réductase 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénase testostérone à retenir : La 5α-réductase règle la production de DHT: testostérone active III Les gonadostéroïdes 1.Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2.Synthèse des gonadostéroïdes féminins la progestérone est produite à partir du cholestérol estrone et estradiol sont produits à partir des androgènes dans les ovaires, le tissu adipeux, le foie, le muscle, la glande mammaire 3.Sécrétion et métabolisme 11

2. Synthèse des gonadostéroïdes chez la femme 20-22 hydroxylase deshydrogénase cholestérol pregnénolone 17α hydroxylase progestérone 17- Preg deshydrogénase 17- Pg 17-20 desmolase estrone aromatase DHEA deshydrogénase androstène dione 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénase estriol aromatase estradiol testostérone à retenir : L aromatase (CYP19) transforme les androgènes en estrogènes III Les gonadostéroïdes 1.Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2.Synthèse des gonadostéroïdes féminins 3. Sécrétion et métabolisme 3.1 Contrôle hypothalamo-hypophysaire 3.2 Transport et métabolisme : testostérone 3.3 Transport et métabolisme : progestérone et estrogènes 12

3.Sécrétion et métabolisme des gonadostéroïdes 3.1 Contrôle hypothalamo-hypophysaire gonadolibérines Hypothalamus Anté-hypophyse gonadotrophines Testicules Ovaires LH Luteinising hormone Hormone lutéinisante Synthèse testostérone Cellules de Leydig Formation du corps jaune Synthèse progestérone FSH Follicle-stimulating hormone Folliculostimuline Spermatogénèse Cellules de Sertoli Maturation des follicules Synthèse d estradiol Voir cours de physiologie : axe gonadotrope 3.Sécrétion et métabolisme des gonadostéroïdes 3.2 Transport et métabolisme : testostérone Transport plasmatique: - liaison à SHBG (60 %) testostérone, DHT - liaison à l albumine (40 %) DHT Métabolisme : - réduction des doubles liaisons et cétones (composés inactifs habituellement) Une exception : DHT est la forme active des androgènes (dihydrotestostérone) 5α-réductase Testostérone Elimination urinaire : 17 cetostéroïdes et glycuroconjugués (1%) 13

3.Sécrétion et métabolisme des gonadostéroïdes 3.3 Transport et métabolisme : progestérone et estrogènes Transport plasmatique: progestérone - liaison à l albumine 60 à 80 % - liaison à SHBG (estradiol) - liaison à transcortine (progestérone) - forme libre 2% Métabolisme hépatique: Progestérone pregnanediol Estrone et estradiol oestriol Elimination urinaire : pregnanediol Sous forme de glycuroconjugués estriol à retenir : Bloc en 21 hydroxylase défaut de production des minéralocorticoïdes syndrome de perte de sel (risque vital) défaut de production du cortisol production exagérée d androgènes surrénaliens transformés en gonadostéroïdes en périphérie Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) Maladie génétique (autosomique récessive) Dépistage néonatal (dosage de 17-progestérone sur papier buvard) Concerne 50 naissances par an en France - Forme classique complète : déficit en aldostérone et cortisol et virilisation du foetus - Forme incomplète : tardive (hyperandrogénie au premier plan) 14

Biosynthèse des hormones surrénaliennes Biosynthèse des hormones stéroïdes I Les stéroïdes hormonaux II Les stéroïdes surrénaliens III Les gonadostéroïdes Biosynthèse des catécholamines Biosynthèse des catécholamines CH CH 2 NH 2 noradrénaline La médullosurrénale fait partie du système nerveux sympathique sécrétion par les cellules chromaffines, dérivées de la crête neurale de catécholamines adrénaline (80 %) noradrénaline (10 %) Noyau catéchol CH CH 2 NH CH 3 adrénaline Sécrétion neuroendocrine 15

Biosynthèse des catécholamines Dopamine : précurseur (et neuromédiateur du SNC) Noradrénaline : neuromédiateur du SNC, des terminaisons nerveuses et de la médullosurrénale Adrénaline : exclusivement médullosurrénale Tyrosine hydroxylase DOPA décarboxylase Dopamine β hydroxylase Méthyle transférase 1 2 3 4 CH 2 CH HOOC NH 2 CH 2 CH HOOC NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 CH CH 2 NH 2 CH CH 2 N H CH 3 tyrosine dopa dopamine noradrénaline adrénaline Biosynthèse des catécholamines 1. Formation de L-Dopa NADP + NADPH, H + Tétrahydro bioptérine + O 2 Dihydro bioptérine + H 2 O Tyrosine hydroxylase Tyrosine Noradrénaline L-DOPA L-dihydroxyphénylalanine étape limitante de la biosynthèse : activation par phosphorylation (protéines kinases/ampc) après stimulation nerveuse 16

Biosynthèse des catécholamines 2. Formation de dopamine H 2 O HCO 3 - L-DOPA DOPA décarboxylase (pyridoxal phosphate) Dopamine La dopamine formée pénètre dans les granules de sécrétion Tyrosine / Tryptophane / 5--tryptophane sont également des substrats de la DOPA décarboxylase Biosynthèse des catécholamines 3. Formation de noradrénaline + O 2 Dopamine hydroxylase (Vitamine C) Dopamine Noradrénaline La dopamine β-hydroxylase est présente dans les granules de sécrétion 17

Biosynthèse des catécholamines 4. Formation d adrénaline SAM SAH PNMT (Donneur de méthyl : S-adénosyl méthionine) Noradrénaline Adrénaline PNMT (phényléthanolamine N-méthyl transférase): enzyme spécifique de la médullosurrénale absente dans les neurones sympathiques Biosynthèse des catécholamines Les cellules chromaffines de la médullosurrénale sont la seule source d adrénaline circulante se comportent comme des neurones post-ganglionnaires sont contrôlées par une synapse cholinergique Stockage des neuromédiateurs dans les granules chromaffines Sécrétion associée de neuropeptides et de granines Mobilisation en réponse au stess Vésicules à corps dense en microscopie électronique 18

Fonctions biologiques des catécholamines Les catécholamines produites par la médullosurrénale action endocrine : effets hormonaux effets hémodynamiques et métaboliques Hémodynamique (cf physiologie) Métabolisme glucidique, lipidique et protidique occupation de récepteurs adrénergiques à la surface des tissus cibles o Récepteurs α-adrénergiques (α 1 α 2 ) o Récepteurs β adrénergiques (β 1 β 2 ) Caractérisés par la réponse à différentes types d agonistes et antagonistes et par la liaison des ligands aux différents récepteurs Applications en pathologie Les tumeurs sécrétant des catécholamines : phéochromocytome, neuroblastome de l enfant sont identifiables par imagerie et par le dosage de métabolites caractéristiques présents en excès dans le sang et les urines metanéphrines et acide vanylmandélique (VMA) ont une symptomatologie caractéristique liée aux effets hémodynamiques et métaboliques des catécholamines : HTA, intolérance au glucose (diabète) adrénaline (épinéphrine) noradrénaline (norépinéphrine) COMT COMT métanéphrine normétanéphrine MAO VMA Acide 3-methoxy-4- hydroxy-mandélique MAO 19