DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL DU SYNDROME DE CUSHING

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1 112680OQA_C047.fm Page 318 Vendredi, 16. février : DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL DU SYNDROME DE CUSHING Antoine TABARIN Le syndrome de Cushing regroupe l ensemble des symptômes secondaires à un excès chronique de glucocorticoïdes. Il est responsable d une surmortalité d origine cardiovasculaire, ce qui souligne l importance de sa reconnaissance et de sa prise en charge [13, 26]. Ce syndrome est considéré comme rare, avec une incidence annuelle de l ordre de 1 à 5 cas par million d habitants et par an [15]. De récentes études prospectives de recherche systématique d un hypercorticisme dans des groupes de patients particuliers tels que les diabétiques de type 2 suggèrent que la prévalence du syndrome de Cushing occulte est bien plus importante [8, 9]. Ces données pourraient justifier de ne pas restreindre le dépistage aux seuls patients présentant le tableau clinique complet et caractéristique d hypercorticisme. Cette attitude, qui méritera d être pleinement justifiée par des études complémentaires, se heurte à la difficulté du diagnostic du syndrome de Cushing qui reste l un des plus délicats en endocrinologie. Le diagnostic de syndrome de Cushing comporte cinq étapes successives : l évocation du syndrome de Cushing sur des données cliniques ou dans un contexte pathologique particulier ; la confirmation biologique de l hypercorticisme ; le diagnostic différentiel éliminant les situations simulant le syndrome de Cushing et les hypercorticismes iatrogènes ; la démonstration biologique de l ACTH-dépendance ou indépendance de l hypercorticisme ; la mise en évidence de la lésion à l origine du syndrome de Cushing. Nous n envisagerons ici que les quatre premières étapes de ce diagnostic, le diagnostic étiologique du syndrome de Cushing étant envisagé dans d autres chapitres de ce traité. Séméiologie clinique typique Nous décrirons le tableau clinique classique lié à l excès chronique de cortisol. ANOMALIES MORPHOLOGIQUES (Figures 47-1 et 47-2) Ces anomalies permettent d évoquer le diagnostic dès l inspection. Elles sont acquises et peuvent être différenciées des aspects «cushingoïdes» constitutionnels par la comparaison avec des photographies anciennes Diagnostic positif Aspects cliniques du syndrome de Cushing Le syndrome de Cushing comporte de nombreux symptômes non spécifiques tels que l obésité «abdominale», l hypertension artérielle, les troubles de la glycorégulation, les symptômes de dépression, etc. Si la présence de ces symptômes doit faire évoquer le diagnostic, l examen clinique s attachera à rechercher avec soin les symptômes cutanés, musculaires et osseux, reflets de l activité catabolique et anti-anabolique du cortisol, plus spécifiques, et dont la présence renforce considérablement la probabilité de syndrome de Cushing. Figure 47-1 Faciès bouffi, érythrosiques et hirsute, caractéristique du syndrome de Cushing.

2 112680OQA_C047.fm Page 319 Vendredi, 16. février :05 16 DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL DU SYNDROME DE CUSHING 319 Figure 47-2 Vergetures des flancs, larges et érythrosiques, caractéristiques du syndrome de Cushing. du patient. Cet examen rétrospectif peut également permettre de dater approximativement le début du syndrome. Prise de poids La prise pondérale est le symptôme le plus fréquent. Elle survient en l absence de modification des habitudes alimentaires et est peu sensible à la restriction calorique. L obésité a une topographie faciotronculaire caractéristique. Le visage devient arrondi, bouffi avec un comblement de l espace pré-auriculaire et des creux sus-claviculaires. Au niveau de la nuque, l accumulation de tissu adipeux donne un aspect en «bosse de bison» et, dans le territoire splanchnique, elle est responsable d une augmentation du tour de taille. Enfin, cette répartition singulière des graisses contraste avec une amyotrophie des ceintures. Anomalies morphologiques Les anomalies morphologiques secondaires à l effet catabolique et anti-anabolique des glucocorticoïdes sont très spécifiques du syndrome de Cushing. L amyotrophie prédomine au niveau des ceintures et de la sangle abdominale. Elle est responsable d une fatigabilité lors de la montée d escaliers, voire confine le patient au décubitus dans les cas sévères. L aspect grêle des membres inférieurs contraste avec l adiposité faciotronculaire et l abdomen protubérant par relâchement de la sangle abdominale. Parfois plus discrète, l amyotrophie est recherchée par la palpation du quadriceps crural et la manœuvre du tabouret. Les manifestations cutanées sont une peau érythrosique du visage avec des télangiectasies. L atrophie cutanée est visible et palpable au niveau de la face dorsale des mains (en «feuille de papier à cigarette»). Elle s associe à une fragilité cutanéocapillaire, responsable d une lenteur à la cicatrisation et d ecchymoses survenant pour des traumatismes minimes. Les vergetures cutanées sont caractéristiques : larges, pourpres, de disposition horizontale sur les flancs et à la racine des membres, ou radiaire en région mammaire et péri-ombilicale. Une mycose, un herpès et une staphylococcie cutanée sont classiques en cas d hypercorticisme intense [40]. AUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES Ostéopénie et ostéoporose L excès de cortisol diminue la formation et accroît la résorption osseuse par de multiples mécanismes : inhibition de la différenciation et de l activité ostéoblastique ; stimulation de l ostéoclastogenèse secondaire aux modifications de la synthèse du couple RANK-L/ostéoprotégérine ; inhibition de l absorption intestinale de calcium responsable d un hyperparathyroïdisme secondaire ; hypogonadisme secondaire [42]. La symptomatologie peut être limitée à des douleurs lombaires d horaire mécanique, mais le risque de fractures pathologiques, costales ou de tassements vertébraux est accru et survient plus particulièrement chez les patients âgés ou quand l hypercorticisme est intense [47]. Une ostéopénie et une ostéoporose ont une grande valeur diagnostique chez les patients jeunes et sont recherchées de manière systématique par ostéodensitométrie. Leur évolution après la guérison du syndrome de Cushing est généralement favorable [19], mais cela n est pas obligatoire chez la femme ménopausée. Troubles gonadiques L hypercorticisme induit un hypogonadisme hypogonadotrope responsable d infertilité, de spanioménorrhée souvent liée à un syndrome des ovaires polykystiques [24], voire une aménorrhée secondaire chez la femme et une baisse de la libido, une impuissance et, plus rarement, une atrophie testiculaire chez l homme. Hypertension artérielle Sa pathogénie est complexe et fait intervenir un effet propre du cortisol qui sensibilise le muscle vasculaire aux agents vasoconstricteurs et inhibe la synthèse de monoxyde d azote (NO), principal médiateur de la vasorelaxation dépendante de l endothélium. En cas d hypercorticisme intense, les capacités d inactivation du cortisol par l enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase rénale, qui métabolise le cortisol en cortisone, peuvent être dépassées. Dans ce cas, le cortisol peut activer le récepteur rénal des minéralocorticoïdes, entraînant un syndrome d excès apparent de minéralocorticoïdes avec hypokaliémie par fuite urinaire [48]. Perturbations de la crase sanguine Elles concourent à l augmentation du risque thrombotique dans le syndrome de Cushing. Elles associent une hypercoagulabilité et une inhibition du système fibrinolytique [5]. Atteinte neuropsychologique Si l hypercorticisme peut aggraver ou révéler un trouble psychiatrique latent antérieur, la survenue de troubles du sommeil, de symptômes de dépression et de troubles anxieux est observée chez environ la moitié des patients. Le caractère fluctuant en intensité des symptômes est caractéristique, de même que leur évolution favorable après la cure du syndrome de Cushing. Exceptionnellement, le tableau psychiatrique est aigu (psychose hallucinatoire, tendance suicidaire). Le retentissement cérébral de l hypercorticisme a fait l objet de récentes études révélant la fréquence des troubles cognitifs variés, qui paraissent corrélés à l intensité de l hypercorticisme, tels qu une diminution des capacités de mémorisation, de concentration intellectuelle et d apprentissage. La réversibilité de ces troubles après la guérison de l hypercorticisme ne semble pas acquise [3]. De même, il a récemment été mis en évidence une diminution de la qualité de vie et une augmentation de la fatigue persistante chez les patients aux antécédents de maladie de Cushing [46]. Risque cardiovasculaire global Il concourt à la surmortalité du syndrome de Cushing [13, 26]. L hypercorticisme induit les éléments cardinaux du syndrome métabolique : adiposité viscérale responsable d insulino-résistance avec troubles de la tolérance aux hydrates de carbone et dyslipémie, hypertension artérielle et troubles de la crase sanguine. Ces anomalies sont plus sévères que chez les sujets appariés pour le poids, l âge et l indice de masse corporelle et sont corrélées à l intensité et à la durée de l hypercorticisme. Une action spécifique des corticoïdes sur la paroi vasculaire est également suspectée. L ensemble de ces anomalies aboutit à une

3 112680OQA_C047.fm Page 320 Vendredi, 16. février : SURRÉNALES augmentation de la prévalence de l atteinte athérosclérotique carotidienne et coronarienne. Cette atteinte pourrait ne régresser que partiellement après la cessation de l hypercorticisme, en particulier si celui-ci est installé de longue date [11, 14]. Formes cliniques FORMES PAUCISYMPTOMATIQUES (Figure 47-3) La prévalence des tableaux cliniques «historiques» recule actuellement aux dépens de formes paucisymptomatiques. On songera à rechercher un syndrome de Cushing devant : une ostéoporose ne faisant pas la preuve de son étiologie ; un diabète sucré de type 2 entrant dans le cadre d un syndrome plurimétabolique (syndrome X) ou se déséquilibrant sans cause évidente [8, 9] ; une aménorrhée secondaire ; une hypertension artérielle du sujet jeune ou résistante aux hypertenseurs usuels [2] ; un tableau psychiatrique atypique ou résistant aux antidépresseurs usuels [3]. Il convient également de rechercher une hypersécrétion autonome de cortisol devant toute tumeur surrénalienne d origine corticale découverte fortuitement (voir Chapitre 61) [44]. FORMES ENRICHIES Elles sont généralement secondaires à une hypersécrétion d autres stéroïdes. L hyperandrogénie liée à une sécrétion excessive de DHEA est habituellement d intensité limitée, à type d hirsutisme du visage (duvet de la lèvre supérieure, poils du menton, ébauche de favoris), associée à une séborrhée (parfois responsable d alopécie) et des lésions acnéiques du visage. Les autres symptômes de virilisation (raucité de la voix, hypertrophie clitoridienne, etc.) sont plus rares et orientent vers un carcinome surrénalien. Ces tumeurs sont souvent responsables de sécrétions multiples : œstrogènes responsables Figure 47-3 Syndrome de Cushing paucisymptomatique découvert devant une ostéoporose chez un homme de 35 ans. de gynécomastie et d atrophie testiculaire chez l homme ou de métrorragies chez les femmes ménopausées, précurseurs des hormones minéralocorticoïdes (désoxycorticostérone) entraînant une hypokaliémie responsable de fatigabilité musculaire et d œdèmes des membres inférieurs. La mélanodermie, excessivement rare dans la maladie de Cushing, est notée dans plus de 20 p. 100 des cas de sécrétion ectopique d ACTH. Citons la fréquence des infections, cutanées et urogénitales en particulier, liées à des germes opportunistes, Candida, herpès et qui sont présentes chez 50 p. 100 des patients présentant une sécrétion ectopique d ACTH [20]. Ces infections, dont la prévalence est corrélée à l intensité de l hypercorticisme, peuvent grever le pronostic du syndrome de Cushing [40]. Signalons enfin les symptômes tumoraux, variables selon l étiologie du syndrome de Cushing, liés à un volumineux adénome hypophysaire, situation au demeurant rare (céphalées, amputations du champ visuel), à un carcinome surrénalien (pesanteur, douleurs lombaire et abdominale, compression cave, phlébites, etc.) ou à une tumeur ectopique ACTH-sécrétante. FORMES CATABOLIQUES Elles correspondent à une hypersécrétion intense de cortisol d installation rapide et sont caractéristiques des causes néoplasiques (sécrétion ectopique d ACTH, carcinome surrénalien). Le tableau est dominé par les troubles cataboliques tels qu une amyotrophie, une hypertension artérielle associée à des œdèmes des membres inférieurs, un diabète sucré, une ostéoporose et des troubles psychiatriques [20, 23]. La fréquence des infections, notamment à germes opportunistes, est à souligner dans ce contexte. SYNDROME DE CUSHING INTERMITTENT Parfois, les périodes d hypercorticisme alternent avec des périodes d eucorticisme pouvant durer plusieurs semaines ou mois. La reproductibilité de l alternance de ces deux phases est intitulée syndrome de Cushing «cyclique». Il faut évoquer cette possibilité lorsque l impression clinique contraste avec une biologie normale (voire d insuffisance corticotrope transitoire) ou lorsque des symptômes (prise de poids, diabète sucré, HTA) s amendent spontanément, puis réapparaissent. FORMES CLINIQUES SELON LE TERRAIN Enfant [28, 41, 49] Cliniquement, le retard au diagnostic semble plus important que chez l adulte du fait d une symptomatologie s installant de manière insidieuse ou mal connue. Le ralentissement de la croissance staturale («cassure» de la courbe de croissance), associé à une prise pondérale paradoxale, est le symptôme le plus constant et le plus précoce, et il est souvent responsable d une petite taille définitive. La fragilité cutanée, la tendance ecchymotique et la myopathie des ceintures semblent moins fréquentes que chez l adulte. Un retard pubertaire contrastant avec une pilosité pubienne développée doit également faire évoquer le diagnostic. Rarement, en cas de sécrétion tumorale d androgènes surrénaliens, on peut constater une pseudo-puberté précoce avec une acné et un virilisme pilaire. Femme enceinte [27] Il s agit d une entité rare du fait de l infertilité induite par l hypercorticisme. L hypercorticisme entraîne une morbidité maternelle particulière, dominée par l hypertension artérielle, et une morbidité et une mortalité fœtales importantes, marquées par la prématurité, l avortement spontané et le retard de croissance intra-utérin. L élévation du cortisol libre urinaire doit être interprétée prudemment du fait d une augmentation physiologique de la production du cortisol, en particulier lors des second

4 112680OQA_C047.fm Page 321 Vendredi, 16. février :05 16 DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL DU SYNDROME DE CUSHING 321 et troisième trimestres. De même, le freinage par la dexaméthasone est amoindri durant la grossesse, ce qui peut être à l origine de faux positifs, en particulier pour le test de freinage minute. Diagnostic biologique Anomalies biologiques non spécifiques TROUBLES MÉTABOLIQUES L intolérance aux hydrates de carbone et le diabète sucré patent sont rencontrés chez respectivement environ 60 et 20 p. 100 des patients [14]. L excès de cortisol favorise l accrétion viscérale de tissu adipeux à l origine de l insulinorésistance. Par ailleurs, le cortisol stimule la néoglucogenèse en activant la synthèse d enzymes hépatiques clefs (PEPCK), en augmentant l afflux hépatique de substrats néoglucogéniques via ses effets protéo- et lipolytiques et en exerçant un effet permissif vis-à-vis de l action périphérique du glucagon et des cathécolamines [1]. Enfin, les glucocorticoïdes inhibent la captation périphérique du glucose par son transporteur GLUT-4. Les troubles de la tolérance aux hydrates de carbone sont généralement associés aux autres anomalies métaboliques plasmatiques, caractéristiques de l insulino-résistance : hyperinsulisme à jeun, élévation des triglycérides et, à moindre degré, du cholestérol total, diminution du HDL-cholestérol [11, 44]. AUTRES ANOMALIES BIOLOGIQUES Une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles modérée associée à une relative lympho- et éosinopénie est classique. Une alcalose hypokaliémique avec kaliurèse conservée ou augmentée est le fait d un hypercorticisme intense par saturation de l enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase rénale ou d une sécrétion associée de minéralocorticoïdes par un carcinome surrénalien. ANOMALIES ENDOCRINIENNES L hypercorticisme peut engendrer certaines anomalies endocriniennes. L abaissement de la concentration circulante de testostérone associé à une faible réponse des gonadotrophines au LH-RH est lié à l effet inhibiteur du cortisol sur les structures centrales de l axe gonadotrope. Il en est de même de la diminution de la concentration de GH plasmatique en réponse aux stimuli classiques de l axe somatotrope. La concentration plasmatique d IGF-I est généralement normale, mais sa bioactivité est diminuée. Il en résulte une insuffisance somatotrope qui perdure parfois plusieurs mois, en particulier chez l enfant, après la cure de l hypercorticisme [4]. Citons enfin le tableau biologique d euthyroid sick syndrome entraînant, selon l intensité du syndrome de Cushing, une baisse isolée de la concentration de T 3 par inhibition de la 5 - désiodase périphérique ou une baisse de concentration de T 3, T 4 et TSH par inhibition centrale de l axe thyréotrope. Anomalies biologiques spécifiques Les investigations biologiques visent à mettre en évidence les anomalies quantitatives et qualitatives cardinales du syndrome de Cushing que sont : la sécrétion excessive de cortisol ; la perte du rythme circadien de sécrétion de cortisol ; la résistance relative de la production de cortisol au rétrocontrôle exercé par des corticoïdes exogènes. MISE EN ÉVIDENCE D UNE SÉCRÉTION EXCESSIVE DE CORTISOL Cortisol libre urinaire La mesure du cortisol libre urinaire (CLU) des 24 heures est classiquement considérée comme le gold standard des épreuves biologiques pour le diagnostic positif du syndrome de Cushing. Le CLU des 24 heures est corrélé à la quantité de cortisol bioactif ayant circulé durant le nycthémère. La capacité de liaison de la transcortine est atteinte pour des concentrations de cortisol telles qu on les observe au réveil. De fait, en cas d hypercorticisme, le CLU s accroît de manière exponentielle par rapport à la cortisolémie. La mesure du CLU des 24 heures suffit au diagnostic de syndrome de Cushing lorsqu elle est supérieure à 4 fois la normale. Elle se heurte néanmoins à plusieurs écueils : liés au terrain : le CLU doit être rapporté à la surface corporelle chez l enfant ou à des normes établies en fonction du terme de la grossesse [27]. Il peut être modérément élevé en cas de pseudosyndrome de Cushing et donc responsable de faux positifs (voir «Diagnostic différentiel», plus loin) [35, 36, 53]. A contrario, il est souvent normal dans les adénomes cortisoliques infracliniques (voir Chapitre 61) et ininterprétable en cas d insuffisance rénale ; inhérents au syndrome de Cushing : la variabilité de la sécrétion cortisolique et le caractère parfois paucisécrétant peut être responsable de faux négatifs du CLU lorsque celui-ci n est dosé qu une fois [15, 21, 38]. Bien que les faux négatifs du CLU puissent être rencontrés quelle que soit l étiologie de l hypercorticisme, ils semblent plus fréquents en cas de la maladie de Cushing et peuvent concerner plus de 10 p. 100 des patients [35, 38]. Il est donc obligatoire de renouveler les prélèvements urinaires pendant 2, voire 3 jours [2] ; techniques : la spécificité des anticorps utilisés dans certaines trousses de dosages est parfois imparfaite. D autres stéroïdes tels des corticoïdes exogènes (prednisolone en particulier) peuvent ainsi être reconnus et dosés comme du cortisol. La mesure du CLU sera idéalement réalisée après séparation par chromatographie à haute performance en phase liquide dans un laboratoire spécialisé, mais celleci peut également être sujette aux interférences [2]. La mesure immunologique directe est sujette à de nombreux artefacts qui rendent compte des moins bonnes performances des trousses de dosage lorsqu elles s adressent aux urines plutôt qu au sérum [32] ; liées à la difficulté d obtenir un recueil complet des urines des 24 heures. Il est indispensable d expliquer précisément les modalités du recueil aux patients et la mesure simultanée de la créatininurie est impérative pour valider l intégralité du recueil urinaire. L évaluation du rapport CLU/créatininurie sur les urines de la nuit émises au réveil constitue une alternative de choix au recueil urinaire des 24 heures pour le dépistage ambulatoire du syndrome de Cushing [12]. 17-Hydroxystéroïdes urinaires La mesure de ces métabolites du cortisol doit être abandonnée car le dosage est sujet à de nombreux artefacts et est influencé par les situations modifiant le métabolisme du cortisol sans que sa production augmente (obésité). Cortisolémie à minuit La cortisolémie matinale est peu informative du fait de larges chevauchements entre les valeurs normales et celles rencontrées dans le syndrome de Cushing. En revanche, du fait de la décroissance physiologique de la cortisolémie durant le nycthémère, la cortisolémie à minuit est très discriminante et constitue un excellent test diagnostique [34-36, 38]. Son intérêt a été notamment souligné dans les hypercorticismes peu intenses [31, 34]. Les performances diagnostiques de la cortisolémie à minuit colligées dans la littérature dépendent de la nature et de la taille du groupe témoin utilisé. Elles sont considérées comme équivalentes à celle du CLU lorsque le groupe témoin est essentiellement composé de sujets sains ou obèses [36], mais apparaissent bien supérieures lorsque l étude inclut des patients présentant un pseudosyndrome de Cushing [31, 35, 38]. Ces considérations sont également valables pour les seuils de cortisolémie retenus comme pathologiques : 1,8 μg/dl, soit 50 nmol/l lorsque le groupe témoin est

5 112680OQA_C047.fm Page 322 Vendredi, 16. février : SURRÉNALES composé d étudiants en médecine versus 7,5 à 12 μg p. 100, soit 205 à 329 nmol/l lorsque ce groupe est composé de patients présentant un pseudo-syndrome de Cushing [31, 34, 36, 38]. Plusieurs séries relativement homogènes et pertinentes par la nature des groupes étudiés définissent un seuil critique de cortisolémie à minuit aux alentours de 8 μg p. 100 [35, 36, 38]. Cette approche diagnostique requiert certaines précautions méthodologiques : nécessité de poser préalablement un cathéter afin d éviter le stress de la ponction veineuse ; patient jeûnant depuis plusieurs heures et au repos, nuit(s) préalable(s) de familiarisation avec l environnement, en particulier en cas de décalage horaire, chez les travailleurs de nuit ou chez des patients anxieux du fait de l hospitalisation [25] ; absence de pathologie intercurrente pouvant entraîner une activation fonctionnelle de l axe corticotrope. S il est préférable de ne pas réveiller les patients pour le prélèvement, il n est en revanche pas obligatoire que ceux-ci soient endormis [38]. Cortisol salivaire La concentration de cortisol salivaire est étroitement corrélée à la cortisolémie libre plasmatique. Le caractère non stressant de son recueil est particulièrement intéressant (en particulier chez l enfant) et la mesure du cortisol salivaire vespéral (à 23 heures) permet de surseoir à une hospitalisation. La réalisation de plusieurs prélèvements vespéraux au domicile peut donc être particulièrement utile au dépistage ambulatoire du syndrome de Cushing [17, 37, 51]. Plusieurs équipes ont documenté les excellentes performances diagnostiques du cortisol salivaire, qui sont au moins équivalentes à celles de la cortisolémie plasmatique à minuit [36]. Il faut cependant insister sur la disparité des valeurs seuils de cortisol entre les équipes, justifiant l établissement de normes biologiques propres à chaque centre d investigation [36, 37, 51]. RUPTURE DU RYTHME CIRCADIEN DE SÉCRÉTION DU CORTISOL L analyse du rythme circadien du cortisol plasmatique est une approche qui se prête peu à l exploration ambulatoire et à laquelle peut se substituer la mesure du cortisol dans des échantillons salivaires prélevés en ambulatoire au cours du nycthémère [15, 51]. La modalité la plus classique consiste à réaliser des prélèvements toutes les 4 heures pendant 24 heures. Les écueils liés au stress et à l hospitalisation évoqués précédemment s appliquent également ici. La persistance d une rythmicité circadienne décalée dans le temps ou conservée à des niveaux absolus de cortisolémie élevés est possible dans la maladie de Cushing [37]. De plus, de récentes études suggèrent que l analyse du rythme circadien de sécrétion du cortisol n apporte que peu d information à l analyse de la seule cortisolémie à minuit [2, 35]. PERTE DU RÉTROCONTRÔLE DES CORTICOÏDES EXOGÈNES SUR LA SÉCRÉTION SURRÉNALIENNE Modalités pratiques Celle-ci est étudiée grâce à la dexaméthasone. Les protocoles de freinage les plus utilisés pour le diagnostic de syndrome de Cushing sont : le freinage «minute» (overnight des Anglo-Saxons) qui comporte un dosage du cortisol plasmatique ou salivaire matinal après la prise de 1 mg de dexaméthasone la veille vers 23 heures [7, 33]. Cette simplicité est compatible avec l exploration ambulatoire ; le freinage «faible» de Liddle (appelé freinage «standard» dans l hexagone) : administration de 0,5 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures pendant 48 heures, la première prise débutant à 9 heures. On peut mesurer le deuxième jour du test le CLU (qui doit chuter au-dessous de 10 μg/j), la cortisolémie 6 heures après la dernière prise de dexaméthasone [22, 43] ou le cortisol salivaire [6]. Écueils méthodologiques La prise d inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, diphénylhydantoïne, primidone, carbamazépine) peut être à l origine de faux positifs du fait d une accélération du métabolisme hépatique de la dexaméthasone. L influence du milieu pour le dosage du cortisol reste discutée, avec une tendance actuelle à privilégier le sang et la salive aux dépens des urines [2, 6, 15, 22]. Les dosages urinaires et salivaires circonviennent l augmentation artefactuelle de la cortisolémie, liée à l augmentation de la synthèse de la transcortine lors de la prise d œstrogènes ou de tamoxifène. La variabilité interindividuelle du métabolisme de la dexaméthasone explique la moindre spécificité du freinage «minute» qui utilise de faibles doses et la possibilité de réponse au freinage «standard» dans la maladie de Cushing [16, 30]. Performances diagnostiques Le seuil «historique» de freinage du cortisol plasmatique au-dessous de 138 nmol/l (5 μg/dl) mérite d être revu à l aune des performances des immunodosages actuels et avec lesquels la cortisolémie post-freinage est inférieure à 50 nmol/l (1,8 μg/dl) chez la majorité des sujets «témoins» [2, 50]. L utilisation de ce seuil est désormais conseillée [2] car elle offre une sensibilité diagnostique optimale, mais qui peut se faire au détriment de la spécificité, et notamment pour le freinage minute [38]. Dans certaines séries récentes, la fréquence des faux positifs ne dépasse toutefois pas 5 p. 100 [9]. En pratique hospitalière, et si l on respecte les précautions méthodologiques évoquées ci-dessus, le freinage minute offre des performances diagnostiques satisfaisantes, aussi bonnes que la mesure du CLU ou de la cortisolémie à minuit [33, 38]. Des performances excellentes sont également trouvées par les équipes anglaises pour le freinage standard jugé sur la cortisolémie matinale [22, 33]. Malgré l abaissement du seuil, l hypercorticisme est freinable dans 3 à 8 p. 100 des maladies de Cushing [16, 22]. Un test de freinage ne peut donc suffire à poser ou à exclure le diagnostic de syndrome de Cushing. Certains auteurs ont également insisté sur les performances moindres des tests de freinage lorsque ceux-ci sont réalisés en dehors de centres de référence [16]. SYNTHÈSE ET STRATÉGIE DIAGNOSTIQUE Aucun test n offre des performances diagnostiques absolues et ne peut donc résumer à lui seul l exploration diagnostique du syndrome de Cushing. De multiples algorithmes combinant plusieurs investigations ont été proposés. En pratique, la stratégie à adopter dépend essentiellement du degré de vraisemblance du diagnostic sur les données cliniques, de la disponibilité de certains examens (cortisol salivaire) et de la possibilité de réaliser des investigations ambulatoires plus ou moins complexes chez un patient donné [15, 33, 43]. Les principales difficultés sont rencontrées lorsque le diagnostic clinique est hypothétique et que l hypercorticisme est d intensité faible. Dans ce cas, il est licite d organiser les explorations en deux étapes successives. La première étape de dépistage doit posséder une forte sensibilité (quitte à perdre en spécificité), être peu dispendieuse et réalisable en ambulatoire, les faux positifs étant corrigés lors de tests de confirmation plus robustes [2]. Le test de freinage minute, le rapport CLU/créatininurie sur les urines du réveil, la mesure du cortisol salivaire vespéral se prêtent particulièrement à cette stratégie. L un des intérêts du cortisol salivaire vespéral est de pouvoir être aisément répété dans le temps [51]. Le test de freinage standard couplé aux prélèvements plasmatiques à 24 et 48 heures ou la mesure du CLU des 24 heures demandent une coopération plus importante, et leur réalisation en ambulatoire doit être réservée à des patients sélectionnés pour leur compliance. La mesure de la cortisolémie à minuit,

6 112680OQA_C047.fm Page 323 Vendredi, 16. février :05 16 DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL DU SYNDROME DE CUSHING 323 les tests de freinage standard et le test combiné Dex-CRF sont considérés comme des tests de confirmation utiles lorsque les tests de première intention sont équivoques [2]. En cas de syndrome de Cushing intermittent, les phases d hypercorticisme peuvent être mises en évidence à l aide du cortisol salivaire en demandant aux patients de recueillir quotidiennement quelques millilitres de salive au coucher par exemple, pendant plusieurs semaines [18, 51]. Diagnostic différentiel Obésité L absence de signes «cataboliques» cutanés et musculaires permet souvent de faire le distinguo avec le syndrome de Cushing dès l examen clinique. Le CLU des 24 heures est le plus souvent normal, il n est discrètement élevé qu en cas d obésité majeure et/ou androïde. Le test de freinage minute par la dexaméthasone n est pas influencé par l excès pondéral. Hypercorticismes iatrogènes Corticoïdes exogènes administrés par voie générale Typiquement, le profil biologique est celui d un freinage de l axe corticotrope (cortisol plasmatique et urinaire, ACTH plasmatique effondrés). Néanmoins, la variabilité de la prise médicamenteuse, l imprécision de certains dosages d ACTH et la reconnaissance de corticoïdes de synthèse par les trousses de dosage du cortisol peuvent rendre le tableau plus équivoque lorsque la prise de corticoïdes exogènes est occulte [10]. Dans ce cas, le «profil» et les antécédents psychiatriques sont des éléments d orientation importants. L analyse des urines par spectrométrie de masse couplée à la chromatographie à haute performance en phase liquide permet le diagnostic [2]. Le syndrome de résistance généralisée aux corticoïdes est une entité rare, secondaire à une mutation du gène du récepteur des glucocorticoïdes qui, le plus souvent, entraîne une diminution de l affinité du récepteur pour son ligand [29]. Typiquement, du fait de la résistance hypophysaire au cortisol, l activité de l axe corticotrope est désinhibée, ce qui entraîne un hypercorticisme biologique franc avec des concentrations plasmatiques d ACTH normales ou élevées et contraste avec l absence de signes cliniques. La stimulation surrénalienne chronique par l ACTH est à l origine d une hyperandrogénie clinique par sécrétion excessive de DHEA, associée à une hypertension artérielle par sécrétion excessive de désoxycorticostérone et saturation de l enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase rénale par le cortisol. L enquête familiale et l analyse génomique permettent le diagnostic. La possibilité d une hypersensibilité au cortisol, responsable d un hypercorticisme au niveau tissulaire en l absence d excès de sécrétion de cortisol, est une entité rarement évoquée et dont l existence réelle demeure à démontrer [29]. Pseudo-syndrome de Cushing (Figure 47-4) Un stress chronique ou une dysrégulation des mécanismes d adaptation au stress entraînent une activation du système nerveux sympathique et de l axe corticotrope, induisant un hypercorticisme fonctionnel CRH-dépendant. Cela est rencontré dans les dépressions endogènes sévères, l éthylisme et l anorexie mentale. Le tableau biologique associe de manière variable une élévation du CLU, un rythme nycthéméral du cortisol généralement conservé à un niveau de cortisolémie supraphysiologique et une résistance relative au freinage par la dexaméthasone. La concentration plasmatique d ACTH suit les mêmes fluctuations que celles du cortisol. En pratique, ces anomalies prêtent surtout à confusion chez les patients dépressifs obèses (et donc plus volontiers hypertendus et diabétiques) ou éthyliques, qui présentent nombre d anomalies morphologiques compatibles avec l hypercorticisme. L association Corticoïdes d action «locale» Des syndromes de Cushing iatrogènes avec freinage biologique de l axe corticotrope ont été décrits avec l utilisation chronique de gouttes nasales, auriculaires et de sprays pour le traitement de l asthme contenant des corticoïdes de synthèse [45]. Il faut insister ici sur la diminution du métabolisme de certains corticoïdes inhalés (fluticasone) au niveau du cytochrome P450 par les inhibiteurs de protéase (ritonavir) utilisés dans le traitement du SIDA. Cette association a été rendue responsable de syndromes de Cushing patents avec retentissement viscéral et inhibition prolongée de l axe corticotrope [39]. Syndrome de Cushing induit par les progestatifs À fortes doses, l acétate de mégestrol et l acétate de médroxyprogestérone peuvent se lier et activer le récepteur des glucocorticoïdes, entraînant un syndrome de Cushing clinique avec freinage biologique de l axe corticotrope. Anomalies du récepteur des glucocorticoïdes Figure 47-4 Pseudo-syndrome de Cushing chez un sujet dépressif et éthylique.

7 112680OQA_C047.fm Page 324 Vendredi, 16. février : SURRÉNALES d anomalies cliniques et biologiques compatibles avec un hypercorticisme est intitulé «pseudo-syndrome de Cushing». Le diagnostic différentiel avec une maladie de Cushing débutante et/ou d intensité modérée peut alors être délicat. Plusieurs arguments plaident en faveur du pseudo-syndrome : l absence de signes cliniques spécifiques («cataboliques») du syndrome de Cushing ; la notion d un antécédent d éthylisme ou la constatation d une biologie hépatique perturbée ; l intensité de l élévation du CLU. Dans certaines séries, le chevauchement des valeurs du CLU entre la maladie et le pseudosyndrome de Cushing concerne plus de 50 p. 100 des patients [35]. Néanmoins, il est exceptionnel que la cortisolurie dépasse plus de 4 fois la normale dans le pseudo-syndrome de Cushing ; la cortisolémie vespérale (23 heures ou minuit) mesurée dans des échantillons salivaires [37] ou plasmatiques [35, 38], qui est un outil très utile. Contrairement à ce qui est observé dans le syndrome de Cushing, la cortisolémie à minuit n est pas corrélée positivement au CLU et donc dissociée de celui-ci. Une élévation notable de la cortisolémie vespérale (environ > 8 μg p. 100) est très en faveur du syndrome de Cushing ; si l échappement au freinage «minute» par la dexaméthasone est classique dans le pseudo-syndrome de Cushing lorsque l on utilise des seuils de cortisolémie bas (aux alentours de 50 nmol/l [1,8 μg/dl]), une résistance franche au freinage apparaît moins fréquente avec des seuils «classiques» de 4 μg/dl (110 nmol/l) [38] ou 5 μg/dl (137 nmol/l) [31]. Il en est de même de la résistance au freinage «standard» par la dexaméthasone lorsque le test est jugé sur la cortisolémie plasmatique [31, 33, 52] ; le test à la desmopressine. La desmopressine est un agoniste puissant des récepteurs rénaux V 2 de la vasopressine et un agoniste faible des récepteurs V 3 hypophysaires. Ainsi son administration n influence-t-elle habituellement pas l activité corticotrope chez les individus sains ou présentant un pseudo-syndrome de Cushing. En revanche, une élévation franche de l ACTH est observée dans 80 à 85 p. 100 des cas de maladie de Cushing du fait d une expression accrue des récepteurs V 3 et V 2 dans les adénomes corticotropes [31]. Pour certaines équipes, les performances de ce test sont supérieures à celles de la cortisolémie à minuit [31] ; la réalisation d un test à la CRH après l administration de dexaméthasone. Ce test vise à potentialiser deux singularités de la maladie de Cushing que sont l exagération de la réponse à la CRH et la résistance au rétrocontrôle par les corticoïdes. On suppose que l injection de CRH après la prise de dexaméthasone est sans effet dans le pseudo-syndrome, contrairement à la maladie de Cushing. Une seule étude atteste que le test dexaméthasone-crh permet de distinguer de manière absolue le pseudo-syndrome de la maladie de Cushing [53]. Les performances réelles de ce test méritent donc d être réévaluées mais, dans notre expérience, ses performances diagnostiques sont inférieures à celles de la cortisolémie à minuit ; l hypoglycémie insulinique. L activité des neurones à CRH est a priori inhibée par l hypercorticisme dans la maladie de Cushing, contrairement au pseudo-syndrome. L hypoglycémie insulinique active l ensemble de l axe corticotrope, et l absence de réponse est en faveur d une maladie de Cushing. Les performances du test demeurent cependant à évaluer en cas de maladie de Cushing peu intense et/ou fluctuente [33]. Le plus souvent, seules l épreuve du temps et/ou la rétrocession des anomalies biologiques avec la cure de l anomalie causale (sevrage éthylique, traitement antidépresseur adapté) permettent de retenir, in fine, le diagnostic. L observation des récidives de la maladie de Cushing après chirurgie transphénoïdale nous enseigne néanmoins la lenteur avec laquelle évolue la symptomatologie clinique et biologique. Il est donc nécessaire d observer un recul prolongé, souvent de plusieurs années, avant de pouvoir trancher définitivement. Diagnostic du caractère ACTHdépendant ou indépendant du syndrome de Cushing Le syndrome de Cushing endogène répond à deux grands cadres physiopathologiques : un hypercorticisme ACTH-indépendant dans environ 20 p. 100 des cas : la sécrétion surrénalienne est autonome et l hypercortisolisme supprime la sécrétion d ACTH dont la concentration circulante est effondrée. L hypercorticisme est en rapport avec une tumeur surrénalienne unilatérale bénigne (adénome cortisolique) dans environ 60 p. 100 des cas, maligne (carcinome primitif ou corticosurrénalome malin) dans environ 40 p. 100 des cas et, dans environ 1 p. 100 des cas, les deux surrénales sécrètent en excès le cortisol (hyperplasie macronodulaire ou dysplasie ACTH-indépendantes) ; un hypercorticisme ACTH-dépendant dans environ 80 p. 100 des cas : les surrénales sont stimulées par une sécrétion excessive et inappropriée d ACTH. Dans environ 80 à 85 p. 100 des cas, l ACTH est d origine eutopique et sécrétée par une tumeur développée à partir des cellules corticotropes hypophysaires, c est la maladie de Cushing. Dans 10 à 15 p. 100 des cas, l ACTH est d origine ectopique, produite par une tumeur endocrine non hypophysaire. Cette sécrétion ectopique d ACTH est responsable d un syndrome de Cushing paranéoplasique. Le syndrome de Cushing paranéoplasique par sécrétion ectopique exclusive de CRH est exceptionnel. La première étape du diagnostic étiologique du syndrome de Cushing vise donc à établir l ACTH-dépendance ou indépendance du syndrome. Fait essentiel, cette étape repose exclusivement sur la biologie et non sur l exploration morphologique. En effet, la maladie de Cushing peut être associée à des nodules surrénaliens, parfois unilatéraux, pouvant simuler un adénome cortisolique ; certaines causes de syndrome de Cushing ACTH-indépendant ne s accompagnent pas d anomalies morphologiques surrénaliennes, et environ 10 p. 100 des sujets indemnes de maladie de Cushing présentent des anomalies hypophysaires à l IRM compatibles avec un micro-adénome [43]. Cette étape repose sur le dosage de l ACTH plasmatique par technique immunoradiométrique. Il implique des précautions particulières liées à l instabilité de la molécule d ACTH (tubes contenant de l EDTA, maintien à 4 C, séparation rapide du plasma, congélation en cas de dosage différé). Plusieurs prélèvements pour le dosage du cortisol et de l ACTH sont réalisés en fin d après midi ou la nuit. Une concentration d ACTH inférieure à 5 pg/ml signe l ACTH-indépendance et une concentration supérieure à 15 pg/ml signe l ACTH-dépendance du syndrome. En cas de concentration d ACTH intermédiaire, la répétition des dosages et la réalisation d un test à la CRH sont utiles, un pic d ACTH inférieur à 20 pg/ml lors du test signant l ACTH-indépendance de l hypercorticisme. Le recours à un laboratoire spécialisé est impératif, comme le montre les fréquents écarts aux règles énoncées ci-dessus dans certaines études multicentriques [21]. Les informations four-

8 112680OQA_C047.fm Page 325 Vendredi, 16. février :05 16 DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL DU SYNDROME DE CUSHING 325 nies par le dosage de l ACTH peuvent également être prises en défaut en cas de tumeur surrénalienne à sécrétion intermittente, d adénome cortisolique infraclinique (voir Chapitre 61). Ce peut également être le cas durant la grossesse avec un maintien de la concentration circulante d ACTH, détectable chez les patientes présentant une tumeur surrénalienne et justifiant un recours au freinage fort par la dexaméthasone en cas de valeurs douteuses [27]. BIBLIOGRAPHIE 1. ANDREWS RC, WALKER BR. Glucocorticoids and insulin resistance : old hormones, new targets. Clin Sci (Colch), 1999, 96 : ARNALDI G, ANGELI A, ATKINSON AB et al. Diagnosis and complications of Cushing s syndrome : a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88 : BOURDEAU I, BARD C, FORGET H et al. Cognitive function and cerebral assessment in patients who have Cushing s syndrome. 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