Société Scientifique des Pharmaciens Francophones Qu est-ce qu un antibiotique? Les antibiotiques ptimiser la délivrance Antiseptique Bactéricide Bactériostatique Professeur Bernard Masereel Département de Pharmacie Université de amur - FUDP SSPF 2008 1 Antibactérien Antibiotique Désinfectant SSPF 2008 2 Antibiotique Antibiotique Antiseptique Désinfectant?? Activité Bactéricide Bactériostatique Antibiotique = antibactérien généralement à usage interne Molécule, substance qui tue ou empêche la croissance des microorganismes. Antiseptique = antibactérien et/ou antiviral généralement destiné à la peau et aux muqueuses bactéries Antibactérien Désinfectant = antibactérien et/ou antiviral pour support inerte Lesquels? champignons Antifongique virus Antiviral SSPF 2008 3 SSPF 2008 4 Un antibiotique c est Classifications des bactéries - La forme Une molécule synthétique ou d origine naturelle qui tue ou empêche la croissance de certaines bactéries, et qui peut être utilisée en usage interne ou externe chez l être humain ou l animal. - Le mode de vie - La paroi SSPF 2008 5 SSPF 2008 6
La forme des bactéries Coques Le mode de vie - Bactérie aérobie stricte (Escherichia coli, Pseudomonas, ) Bacilles - Bactérie aérobie facultative (Streptococcus, ) - Bactérie anaérobie (Clostridium tetani, ) SSPF 2008 7 SSPF 2008 8 Spirochète Mycoplasme La paroi des bactéries La paroi des bactéries Gram + Gram - SSPF 2008 9 Bacillus subtilis Escherichia coli SSPF 2008 10 La puissance d un antibiotique Détermination de la CMI (= concentration minimale inhibitrice) Détermination de la CMB (= concentration minimale bactéricide) La puissance d un antibiotique Un antibiotique sera qualifié de «bactéricide», si sa concentration plasmatique peut être supérieure à la CMB. Un antibiotique sera qualifié de «bactériostatique», si sa concentration plasmatique peut être supérieure à la CMI, mais inférieure à la CMB. Si la concentration plasmatique d un antibiotique ne peut atteindre la CMI, la souche ciblée sera qualifiée de «résistante». SSPF 2008 11 SSPF 2008 12
Spectre d un antibiotique C est le nombre et la variété de souches bactériennes sensibles à un antibiotique donné. Spectre étroit Spectre large Découverte de la pénicilline G 1928 : A. Fleming découvre l action antibiotique de la pénicilline in vitro. Pénicilline G active contre : Bacilles Gram + Clostridium Spirochètes eisseira Ciprofloxacine active contre : Coques gram -.gonorrhoeae,. meningitidis, Moraxella catarrhalis (y.c. bêta-lactamase +) Entérobactéries Haemophilus (y.c. bêta-lactamase +) Pseudomonas aeruginosa Gram + Staphylococcus aureus (y.c. méthicilline-r) Staphylococcus epidermidis Chlamydia trachomatis, Mycoplasma, Legionella, Mycobacterium tubercul., kansasii, fortuitum... SSPF 2008 13 1940 : E. Chain & H. Florey purifient la pénicilline et confirment son action antibiotique in vivo 1945 : D. Hodgkin établi la structure de la pénicilline. HC H 3 C H 3 C S Sir Alexander Fleming H péniciline G ou SSPF 2008 benzylpénicilline 14 Développement des pénicillines Pénicilline G - acido-sensible administrée par injection - biodisponibilité orale : 30% HC -T ½ plasmatique : 30 min H 3C H S - sensible aux β-lactamases 3C H HC Penadur L.A. H 3C S H sel de benzathine résorption lente (4 semaines) après injection i.m. H 3C SSPF 2008 15 H H β-lactamase Développement des pénicillines Amélioration de l acido-résistance : synthèse de la pénicilline V (Peni-ral ) 10 6 UI tid de la clométocilline (Rixapen ) 500 mg tid administration par voie orale aux repas Sensibilité aux β-lactamases SSPF 2008 16 Pénicilline V Développement des pénicillines Sirop pédiatrique : phénoxyméthylpénicilline K + 5.000.000 UI saccharinate de sodium 10 mg arôme (banane/vanilline) 100 mg aqua conservans 50 ml solution de sorbitol 70% ad 100 ml 25.000 UI/kg/jour 4 x par jour 3.000.000 UI/jour 3 x par jour 1 mg = 1530 UI (octobre 2007) 21.000.000 UI Sirop adulte SSPF 2008 17 500 mg tid/qid Amélioration de la résistance aux β-lactamases En dehors des repas -1h ou + 2h oxacilline Penstapho cloxacilline Penstaphon flucloxacilline Floxapen, Staphycid,... Spectre étroit Risque de toxicité hépatique Élargissement du spectre SSPF 2008 18
Développement des aminopénicillines -Hémisynthèse des pénicillines à partir du 6-APA (1957) -Élargissement du spectre antibactérien : Les aminopénicillines : ampicilline Pentrexyl amoxicilline Clamoxyl, Flemoxin, ovabritine Très grande sensibilité aux β-lactamases association à l acide clavulanique SSPF 2008 19 Les aminopénicillines Pentrexyl (ampicilline) mal résorbé (25-40%), non justifié per os 2-12 g qid Amoxicilline bonne résorption orale (80%) sans influence du repas Très grande sensibilité aux β-lactamases association à l acide clavulanique SSPF 2008 20 Inhibition des β-lactamases - association amoxicilline + acide clavulanique Augmentin, Clavucid Risque d hépatite cholestatique - association pipéracilline + tazobactam : Tazocin Spectre élargi aux gram - - Administrable par voie orale - Résistant aux β-lactamases - Spectre élargi Usage abusif résistance recherche de nouveaux antibiotiques SSPF 2008 21 Interactions avec les pénicillines Antiépileptiques : Les β-lactames peuvent, à forte dose, abaisser le seuil convulsivant. Méthotrexate : L amoxicilline et la pénicilline V réduisent l excrétion du méthotrexate. Allopurinol : L association allopurinol/amoxicilline augmente le risque (x 2-3) d éruption cutanée. SSPF 2008 22 Allergie aux pénicillines Réaction immédiate IgE médiée type I (0,004 0,015% de la population) Érythème, prurit, urticaire Bronchospasme, oedème laryngé Hypotension, arythmies Réaction tardive non IgE médiée (type II-IV) Anémie hémolytique, Thrombopénie, Rash cutané Hypersensibilité croisée avec les céphalosporines (5-10%) SSPF 2008 23 Diarrhée à Clostridium difficile Diarrhée de gravité modérée colite pseudo-membraneuse (10-20%) Agent causal : Diagnostic : Traitement : lopéramide (Imodium ) pénicillines, céphalosporines, clindamycine, quinolones identification des toxines dans les matières fécales arrêt de l antibiotique réhydratation si persistence 1 er choix Flagyl 500 mg tid/qid 2 ème choix vancomycine 30-125 mg qid per os Récidives : 1 ère récidive = traitement Flagyl Prévention : Saccharomyces boulardii (Enterol ) En cas d immunodépression SSPF 2008 24 ou de voie centrale
Entre quels médicaments un délai de prise est-il nécessaire? 1. Azithromycine et anti-acides 2. Acétylcystéine et céphalosporines 3. Ciprofloxacine et ranélate de strontium (Protelos ) 4. Erythromycine et carbamazépine 5. Lymécycline (Tetralysal ) et calcium HC H 3 C H 3 C S Les céphalosporines H pénicilline 1928 R H 3 C R' CH S H céphalosporine 1945 CH R" SSPF 2008 25 Cephalosporium acremonium S H 2 Procédé Morin SSPF 2008 1962 26 Les céphalosporines Par rapport aux pénicillines : - même mécanisme d action - activité modérée vis-à-vis des germes Gram + et Gram - relative résistance aux β-lactamases - réactions allergiques - hypersensibilité croisée avec les pénicillines (10%) SSPF 2008 27 Les céphalosporines Classification selon le spectre antibactérien : Groupe I actives sur Gram + mais 10x moins puissantes que la pénicilline G actives sur quelques Gram - sensibles aux céphalosporinases Groupe II moins actives sur Gram + spectre étendu vis-à-vis des germes Gram sauf Pseudomonas résistance à certaines céphalosporinases Groupe III nettement moins actives sur les Gram + actives contre la majorité des Gram -, y compris les Pseudomonas résistance à la plupart des céphalosporinases des Gram - SSPF 2008 28 Les céphalosporines Les céphalosporines Groupe I céfadroxil Duracef céfalexine Keforal 0,5-1 g bid/tid céfatrizine Cefaperos 500 mg bid/tid céfradine Velosef céfazoline Cefazoline Sandoz U.H. SSPF 2008 29 Groupe II céfaclor Ceclor céfuroxime Zinnat Ester, actif per os, prodrogue du Zinacef 500 mg tid Zinacef céfamandole Mandol U.H. SSPF 2008 30
Les céphalosporines Interactions & effets indésirables Groupe III céfotaxime Claforan céftazidime Glazidim céftriaxone Rocephine Acétylcystéine (Lysomucil, Lysox ) : L acétylcystéine diminue la biodisponibilité des céphalosporines. délai de 2 heures Corticoïdes & diurétiques de l anse : Risque rare d atteinte rénale en cas d association. Troubles hématologiques : Essentiellement décrits avec la Rocephine (ceftriaxone). Diarrhées à Clostridium difficile. Groupe IV céfépime Maxipime SSPF 2008 31 SSPF 2008 32 Parmi ces antibiotiques, quels sont ceux contre-indiqués en cas de grossesse? 1. Doxycycline 2. Amoxicilline 3. Moxifloxacine 4. Azithromycine 5. Erythromycine 6. Spiramycine Grossesse Administration sans danger des céphalosporines et des pénicillines. SSPF 2008 33 SSPF 2008 34 Les macrolides Les macrolides Lactones cycliques chimiquement apparentées à l érythromycine Macrolides Chloramphénicol Acide fusidique Tétracyclines Aminosides Erythromycine éomacrolides Erythroforte Erythrocine Zitromax (azithromycine) Biclar (clarithromycine) Rulid (roxithromycine) Contre-indiqués lors de la grossesse SSPF 2008 35 - Agissent sur la sous-unité 50S - Spectre similaire à la pénicilline G - Actifs per os - Faible toxicité Merced (miocamycine) Ketek (télithromycine) SSPF 2008Rovamycine (spiramycine) 36
Demi-vie : Les macrolides 3-4 prises par jour : Érythromycine 2 prises par jour : Biclar Merced Rovamycine Rulid 1 prise par jour : Biclar Uno Ketek Zitromax En dehors des repas : Érythromycine -0,5h Zitromax sirop -1h +2h Allongement de l espace QT érythromycine claritromycine - télithromycine SSPF 2008 37 La résorption d autres AB est influencée par l alimentation. Lesquels? 1. Flucloxacilline 2. Amoxicilline 3. Ciprofloxacine 4. Moxifloxacine 5. Céfadroxil SSPF 2008 38 Effets indésirables de l érythromycine Interactions de l érythromycine Courte demi-vie (3-4 prises/jour) Malaise gastrique à prendre au repas Altération réversible de la fonction hépatique totoxicité à forte dose Risque de torsade de pointe (iv rapide) Risque de malformation cardio-vasculaire contre-indiqué en cas de grossesse - Inhibiteur CYP 3A4 -Réduit le métabolisme de théophylline carbamazépine ciclosporine ergotamine + certains dérivés simvastatine (Zocor ), atorvastatine (Lipitor ) risque de surdosage SSPF 2008 39 SSPF 2008 40 Les macrolides Les Tétracyclines Mécanisme d action Zitromax (azithromycine) Longue demi-vie Inhibiteur du CYP3A4 Ketek (télithromycine) Rovamycine (spiramycine) Traitement de la toxoplasmose gravidique Actif in vitro contre Streptococcus Pneumoniae résistant à l érythromycine Troubles visuels, risque de myasthénie, perte de connaissance Hépatotoxicité A prendre le soir au coucher SSPF 2008 41 Concentration au niveau des microorganismes Fixation à la sous-unité 30S des ribosomes Spectre Large spectre (Gram+ et Gram-) Beaucoup de souches résistantes Actif sur tréponèmes, borrélia, mycoplasma, chlamydia Très bonne résorption orale Doxycycline (Vibratab, Doxytab ) 200 mg le 1 er jour puis 100 mg od U.H. Tigécycline (Tycacil ) Minocycline Lymécycline (Mino-50, Minocin ) (Tetralysal ) 200 mg le 1 er jour 300 mg bid Puis 100 mg od SSPF 2008 42
Les Tétracyclines Les Tétracyclines Effets indésirables - Dyschromie dentaire - Photosensibilisation - Troubles digestifs (diarrhées, ) - Atteinte hépatique (minocycline) - Ulcération œsophagienne (doxycycline) - Hypertension intracrânienne (Folia, avril 2004) Interactions Mauvaise résorption avec alimentation avec Ca ++, Mg ++, Al 3+, Fe ++, Sr ++ Délai : 2-3 h Contre-indications Grossesse Allaitement - Anti-acides - Sels de fer - Produits lactés - Protelos Tératogène (1 er trimestre) Dyschromie dentaire Réduction de la croissance osseuse SSPF 2008 43 Hépatotoxicité Traitement de la rosacée -Traitement local par le métronidazole (Rozex, Rosaced ) - Traitement oral par les tétracyclines Maladie de Lyme (= Borréliose) Borrelia burgdorferi Stade précoce (J2 J30) : érythème centrifuge, Ø = 5 60 cm Doxycycline (100 mg bid) / amoxicilline (500 mg tid) 2-3 semaines SSPF 2008 44 Les Quinolones Les Fluoroquinolones - Actives uniquement sur Gram - Utilisées dans les infections des voies urinaires inférieures. 2 ème génération : fluoroquinolones - Modification structurale - Spectre élargi : germes gram -, certains germes gram + et mycobactéries - Très bonne diffusion usage dans infections variées (poumons, voies urinaires, os) R F R CH CH orfloxacine Zoroxin 400 mg bid Ciprofloxacine Ciproxine 250-500 mg od/bid floxacine Tarivid 200-800 mg od Chiral switch Lévofloxacine Tavanic 250 mg bid ou 500 mg od - Molécule charnière entre les deux générations - Métabolite actif de pefloxacine - Antibiotique urinaire 3 ème Plus actifs sur pneumocoques génération? : F CH Structure ofloxacine et lévofloxacine Moxifloxacine Avelox, Proflox Spectre moxifloxacine R 400 mg od SSPF 2008 X 45 SSPF 2008 Spectre élargi 3 ème génération 46 Les Fluoroquinolones Les Fluoroquinolones orfloxacine Chibroxol Ciprofloxacine Ciloxan floxacine Trafloxal Loméfloxacine kacin Usage ophtalmique SSPF 2008 47 Effets indésirables - Tendinopathie avec risque de rupture du tendon d Achille, surtout en association avec les corticoïdes - Photosensibilisation - Allongement de l espace QT (Tavanic, Avelox, Proflox ) - Troubles neuropsychiques + - Troubles gastro-intestinaux + Interaction - Atteintes sanguines Corticoïdes - Résistances de plus en plus fréquentes SSPF 2008 48
Les Fluoroquinolones Prophylaxie de la méningite Interactions - Corticoïdes - Mauvaise résorption avec alimentation avec Ca ++, Mg ++, Al 3+, Fe ++, Zn ++, Sr ++ - Effet antagoniste in vitro entre fluoroquinolones et nitrofurantoïne (Furadantine ) Contre-indications - Grossesse -Allaitement - Enfants < 18 ans Délai 6 h avec Avelox, Proflox - Anti-acides - Sels de fer - Produits lactés - Protelos Délai : 2-3 h Atteinte irréversible du cartilage de conjugaison SSPF 2008 49 Haemophilus influenza type b Administration endéans la semaine du diagnostic Rifampicine Adulte : 1 x 600 mg Rifadine /jour pendant 4 jours Enfant : 2 x 10 mg.kg -1 /jour pendant 4 jours (sirop magistral) Haemophilus influenzae b eisseria meningitidis Administration endéans 24-48h du diagnostic Rifampicine Adulte : 2 x 600 mg Rifadine /jour pendant 2 jours Enfant : 2 x 10 mg.kg -1 /jour pendant 2 jours (sirop magistral) ouveau-né (< 1 mois) : 2 x 5 mg.kg -1 /jour pendant 2 jours (sirop magistral) SSPF 2008 50 Prophylaxie de la méningite Les Aminosides Ciprofloxacine Adulte : 1 x 500 mg Ciproxine Enfant (> 5 ans) : 1 x 15 mg.kg -1 eisseria meningitidis eisseria meningitidis Administration endéans 24-48h du diagnostic Rifampicine Adulte : 2 x 600 mg Rifadine /jour pendant 2 jours Enfant : 2 x 10 mg.kg -1 /jour pendant 2 jours (sirop magistral) ouveau-né (< 1 mois) : 2 x 5 mg.kg -1 /jour pendant 2 jours (sirop magistral) SSPF 2008 51 Gram aérobies Staphylocoques (Mycobactéries) Associés aux pénicillines et céphalosporines Pénètrent difficilement le LCR on-métabolisés Éliminés par voie rénale Mauvaise Résorption Amikacine Amukin Gentamicine Geomycine, Septopal, Aminoside de référence Spectinomycine Trobicin eisseria gonnorrhoeae en 3 ème intention Tobramycine bracin, Tobi Paromomycine Gabbroral SSPF 2008 52 amibiase giardiase Grossesse Les Aminosides Marge thérapeutique étroite totoxicité éphrotoxicité administration od Ac. fusidique & glycopeptides Fucidin (fusidate sodique, 500 mg bid/tid) Infections à staphylocoques multi-résistants Développement d une résistance non-croisée Sélection de mutants résistants Geomycine ou bracin, avec suivi - du taux plasmatique - de la fonction rénale de la mère Adaptation de la posologie en cas d insuffisance rénale Monitoring thérapeutique U.H. SSPF 2008 53 Targocid Vamysin, Vancocin (teicoplanine) (vancomycine) Glycopeptides Association à d autres antibiotiques Dalacin C (clindamycine) Rifadine (rifampicine) SSPF 2008 54
Clindamycine & Lincomycine Dalacin C Lincocin 300-450 mg tid/qid 500 mg tid/qid La clindamycine est plus active et mieux résorbée que la lincomycine. Indiqués dans les infections de la peau et des tissus mous par streptocoques et staphylocoques en cas d allergie aux pénicillines. Risque de colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile, même après administration parentérale. La diarrhée à C.difficile (suite à prise AB), quelle prise en charge? 1. Lopéramide 2mg, 1 prise après chaque selle liquide 2. Arrêt AB, réhydratation et métronidazole 500mg 3à4x par jour pdt 7à10 jours 3. Saccharomyces boulardii pdt toute la cure d AB 4. Ciprofloxacine 500mg 2x par jour pdt 1 à 3 jours SSPF 2008 55 SSPF 2008 56 Diarrhée du voyageur Prise en charge de la diarrhée Réhydratation (RS,Serolyte, ) Diarrhée peu gênante Diarrhée gênante Diarrhée avec symptômes alarmants Diarrhée aqueuse, abondante, pas de fièvre Diarrhée avec crampes, fièvre modérée Crampes violentes, sang, pus, fièvre > 38,5 C Imodium Max 3 jours (Max : 4 x 2 mg/jour) Imodium Max 3 jours (Max : 4 x 2 mg/jour) Tarivid 400mg od 200 mg bid Tarivid 400mg od 200 mg bid ou Ciproxine 500 mg bid ou Zoroxin 400 mg bid ou Ciproxine 500 mg bid ou Zoroxin 400 mg bid pendant 3-5 jours pendant 1-3 jours SSPF 2008 www.itg.be57 SSPF 2008 58 Prise en charge de la diarrhée Réhydratation (RS,Serolyte, ) Prise en charge de la diarrhée Diarrhée sanguinolente et/ou purulente avec fièvre associée Diarrhée peu gênante Diarrhée gênante Diarrhée avec symptômes alarmants Diarrhée aqueuse, abondante, pas de fièvre Diarrhée avec crampes, fièvre modérée Crampes violentes, sang, pus, fièvre > 38,5 C Exclure la malaria antibiotiques 3-5 jours Si pas d amélioration après 3 jours amibiase Fasigyn 1 gr bid durant 3 jours puis Gabbroral 10mg.kg -1 durant 8 jours Imodium Max 3 jours Imodium Max 3 jours (Max : 4 x 2 mg/jour) (Max : 4 x 2 mg/jour) Tarivid 400mg od Diarrhée sanguinolente et/ou purulente Tarivid 400mg od 200 mg bid ou Ciproxine 500 mg bid sans fièvre associée 200 mg bid ou Zoroxin 400 mg bid ou Ciproxine 500 mg bid Eventuellement Imodium ou Zoroxin 400 mg bid pendant 3-5 jours Zitromax pendant 1-3 jours Si persistance et autres plaintes gastrointestinales Femme enceinte : 500 mg od giardiase Fasigyn Enfant < 15 ans : 10 mg.kg -1 /jour SSPF 2008 59 SSPF 2008 2 gr 60 en une seule prise
Certaines de ces substances sont photosensibilisantes. Lesquelles? 1. Tétracyclines 2. Acide fusidique 3. Pénicillines 4. Povidone iodée 5. Fluoroquinolones Antibiotiques à usage externe Développement de résistances Réactions allergiques : chloramphénicol - néomycine - polymyxine B - bacitracine sulfamidés Allergie croisée : Indications : voie orale / usage externe - dermatose infectieuse - éradication des Staphylocoques dorés Bactroban (mupirocine) - brûlure (Flammazine ) + = tatouage à l argent SSPF 2008 61 SSPF 2008 62 Antiseptiques et désinfectants Antiseptiques Concentration trop faible inefficace trop forte irritation substance empêchant la multiplication des germes pathogènes généralement destinée à la peau et aux muqueuses substance détruisant les germes pathogènes généralement destinée aux matériaux inertes Éviter le contact avec les yeux, l ingestion ou l inhalation. Éviter les associations sur une même zone cutanée. Merbromine : à proscrire (Hg, allergisant, lésion masquée ) Éosine : peu puissant, masque les lésions Chlorhexidine : risque d allergie ( anaphylaxie) Polyvidone iodée, tosylchloramide sodique SSPF 2008 63 SSPF 2008 64 Antibiotiques & Probiotiques La prise d antibiotiques altère la flore intestinale microbienne Prébiotiques ou Probiotiques? Aliments modifiant la microflore intestinale : (Poly)inuline, fructo-oligosaccharides (FS) Symbiotiques Levures ou bactéries Restaurant la flore intestinale SSPF 2008 65 Antibiotiques & Probiotiques En cours d antibiothérapie : Après l antibiothérapie : administration de levures Saccharomyces boulardii Enterol, GiSol,... administration de bactéries Lactobacillus acidophilus Lacteol (extrait) Probactiol Dophilus Bifidobacterium lactis SSPF 2008 Probactiol Bifidus 66