CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS Leucémie lymphoïde chronique : diagnostic, épidémio, MBL, autres SLPC B Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims DES hémato 25 sept. 2015
leucémie lymphoïde chronique (LLC) accumulation de petits lymphocytes matures CD5(+) CD23(+) dans le sang, la moelle, la rate et les ganglions cinétique de progression généralement lente : défaut d apoptose versus prolifération anomalies cytogénétiques fréquentes : trisomie 12, del(13q), del(11q) et del(17p) mais pas uniquement rôle majeur du BCR formes mutées versus non mutées (IGHV : région variable des chaines lourdes d immunoglobulines) répertoire restreint avec stérotypies : stimulation antigénique? 2
syndromes lymphoprolifératifs chroniques B (SLPC-B) leucémie lymphoïde chronique leucémie prolymphocytaire B lymphome de la zone marginale splénique ± lymphocytes villeux autres lymphomes non hodgkiniens avec passage sanguin lymphome à cellules du manteau lymphome folliculaire lymphome de la zone marginale lymphome lymphoplasmocytaire / macroglobulinémie de Waldenström leucémie à tricholeucocytes lymphocytose B polyclonale à lymphocytes binucléés 3
leucémie lymphoïde chronique (LLC) généralités incidence 3.5 nouveaux cas pour 100 000 hab/an âge médian au diagnostic : 72 ans (75% > 65 ans et 50% > 75 ans) lymphocytes B clonaux > 5 x 10 e 9/L sinon diagnostic de MBL (monoclonal B- cell lymphocytosis) diagnostic aisé (morphologie et immunophénotype : RMH 4) stade A dans la majorité des cas mais évolutivité potentielle variable et prédictible avec paramètres biologiques simples décision de traitement sur les mêmes critères quel que soit l âge : stade C ou A/B avec critère de maladie active 4
la leucémie lymphoïde chronique en 2015 (1) nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de progression tumorale : anomalies génétiques, sélection clonale, signalisation du BCR, rôle du microenvironnement, une maladie toujours incurable mais faudra-t-il toujours chercher à l éradiquer? (si les nouveaux agents sont capables de la contrôler de façon durable) une maladie du sujet âgé potentiellement fragile (comorbidités) traitements agressifs non réalisables stratégies moins toxiques éventuellement sans chimiothérapie (mais le «chemo-free» n est pas obligatoirement synonyme de «toxicity-free») un standard de traitement de 1 ère ligne pour les sujets «fit» (à la condition qu il n existe pas de caractéristiques génétiques défavorables) moins de consensus pour les patients «unfit» mais (peut-être) néanmoins un nouveau standard de nouveaux agents interagissant avec la signalisation du BCR (inhibiteurs de BTK et de PI3K) ou inhibant BCL2 très prometteurs et dont il va falloir définir les meilleures modalités d utilisation (timing, associations, ) 5
LLC actualités physiopathologiques Défaut d apoptose mais aussi (et surtout) potentiel prolifératif Rôle majeur du récepteur B à l antigène (BCR) et de sa signalisation LLC : une maladie secondaire à la stimulation antigénique Importance cruciale du microenvironnement pour promouvoir la survie de la cellule tumorale de LLC Épuisement des lymphocytes T Anomalies génétiques (à l ère du séquençage haut débit) nouvelles mutations sélection clonale 6
hémopathies malignes incidences respectives incidence / 100.000 lymphomes non Hodgkiniens 12 myélome 4 leucémie lymphoïde chronique 3.5 lymphome Hodgkinien 3 leucémies aiguës myéloïdes 4 leucémies aiguës lymphoblastiques 2 leucémie myéloïde chronique 1 à 2 polyglobulie primitive 1 à 2 7
hémopathies malignes incidence en France (année 2012) 8
hémopathies malignes incidence en France (année 2012) 9
estimation du nombre de nouveaux cas d hémopathies malignes en France en 2012 chez l homme et chez la femme selon les principaux types (données INCa) leucémie lymphoïde chronique myélome /plasmocytome LNH B à grandes cellules syndromes myélodysplasiques leucémies aiguës myéloïdes LNH folliculaire Hodgkin (classique) SMP non Ph LNH T/NK LNH zone marginale LNH LP/Waldenström LNH B à cell. du manteau LA/LNH lymphoblastique leucémie myéloïde chronique Hommes : nombre de cas 2696 Femmes : nombre de cas 1768 myélome/plasmocytome syndromes myélodysplasiques leucémie lymphoïde chronique LNH B à grandes cellules leucémies aiguës myéloïdes LNH folliculaire SMP non Ph LNH zone marginale Hodgkin (classique) LNH T/NK LNH LP/Waldenström leucémie myéloïde chronique LA/LNH lymphoblastique LNH B à cell. du manteau LLC/LL : leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique; MM/P : myélome multiple/plasmocytome; LDGCB: lymphome diffus à grandes cellules B; SMD : syndromes myélodysplasiques, LAM ; leucémie aiguë myéloïde; LF : lymphome folliculaire ; LHC: lymphome Hodgkinien classique; SMCa : syndromes myéloprolifératifs non LMC; LT : lymphomes T/NK; LZM : lymphome de la zone marginale; LL/MdW: lymphome lymphoplasmocytaire/maladie de Waldenström; LMan: lymphome à cellules du manteau; L/LL: lymphome/leucémie lymphoblastique (B ou T); LMC : leucémie myéloïde chronique. 10
LLC données épidémiologiques Nombre de cas selon années et sexe (France) année sexe 1980 1990 2000 2005 2010 2012 homme 1176 1748 2316 2539 2672 2696 femme 758 1266 1701 1818 1809 1768 Incidence par âge (France, 2012) Vieillissement de la population? Modifications environnementales? Exhaustivité des registres? données FRANCIM 11
LLC facteurs de risque InterLymph NHL Subtypes Project 2440 cas de LLC/SLL et 15186 contrôles 13 études cas-contrôles (Europe, Amérique du Nord et Australie) âge médian 64 ans [28-93] (vs. 60 ans [17-97] pour les contrôles) Facteur de risque OR [IC 95%] P Antécédent familial d hémopathie maligne (LLC, LNH, leucémie, MM) (apparentés au 1 er degré) 2.17 [1.77-2.65] < 0.001 Vie ou travail dans une ferme 1.21 [1.07-1.36] 0.002 Métier de coiffeur (mais non utilisation personnelle de colorants capillaires) 1.77 [1.05-2.98] 0.044 Hépatite C 2.08 [1.23-3.49] 0.005 Taille élevée 1.1 [1.02-1.19] 0.015 Terrain atopique (allergie, asthme, eczéma) 0.86 [0.78-0.95] 0.003 Antécédent transfusionnel 0.79 [0.66-0.94] 0.008 Exposition solaire élevée 0.75 [0.59-0.96] 0.005 Tabagisme 0.90 [0.81-0.99] 0.038 Slager et al., JNCI monographs, n 48, 2014 12
LLC facteurs de risque InterLymph NHL Subtypes Project Slager et al., JNCI monographs, n 48, 2014 13
exposition professionnelle aux pesticides et hémopathies Monographie INCa 2014 14
LLC survie brute et nette sexe et âge France 1989-2007 Survie brute (ou globale) : proportion de patients survivants à x années de la date du diagnostic Survie nette (ou relative) : survie où la seule cause de décès possible est l hémopathie maligne étudiée données FRANCIM 15
nombre de patients nécessitant un traitement (France) Estimation en fonction des données d incidence, de la probabilité de progression et des résultats attendus des standards de traitement actuels Sous-groupe Ligne de traitement 2015 2016 2017 2018 2019 Population < 65 ans Population > 65 ans Unfit Population > 65 ans Fit Total Général Nb pts 1 ère ligne 583 589 595 600 607 Nb pts 2 nde ligne 463 477 485 491 498 Sous-total < 65 ans 1 046 1 066 1 080 1 091 1106 Nb pts 1 ère ligne 484 489 493 498 503 Nb pts 2 nde ligne 323 327 326 315 295 Sous-total > 65 ans / unfit 807 816 819 813 798 Nb pts 1 ère ligne 1 128 1 139 1 150 1 162 1174 Nb pts 2 nde ligne 749 757 769 770 756 Sous-total > 65 ans / fit 1 877 1 896 1 919 1 932 1930 Nb pts 1 ère ligne 2 195 2 217 2 238 2 260 2284 Nb pts 2 nde ligne 1 535 1 561 1 580 1 576 1549 Total population 3 730 3 778 3 818 3 836 3833 Troussard et al., EHA 2015 16
LLC diagnostic quand l évoquer? lymphocytose persistante (> 5 G/l) ± polyadénopathie superficielle, généralement bilatérale et symétrique (si présente) ± splénomégalie ± hépatomégalie ± insuffisance médullaire anémie thrombopénie 17
LLC diagnostic comment le confirmer? étude morphologique des lymphocytes sanguins sur frottis (petits lymphocytes d allure mature) étude immunophénotypique des lymphocytes sanguins population lymphoïde B monotypique (restriction de chaînes légères) avec faible densité des immunoglobulines de surface (sig) CD5(+) CD23(+) score RMH (Matutes) à 4 ou 5 CD43(+) CD20(+) faible myélogramme et biopsie médullaire INUTILES (sauf situations spéciales) biopsie ganglionnaire INUTILE si présentation «usuelle» (adénopathies symétriques, pas d argument pour transformation) 18
sd lymphoprolifératifs B aspects cytologiques leucémie lymphoïde chronique lymphome splénique de la zone marginale avec lymphocytes villeux lymphome folliculaire lymphome à cellules du manteau 19
leucémie lymphoïde chronique cytométrie en flux Homme de 62 ans GB 63 G/l (lympho 82%) LLC LyT 20
sd lymphoprolifératifs B profils immunophénotypiques PanB sig CD5 CD22 CD23 FMC7 CD10 CD11c CD25 CD103 CD43 B-CLL + +f + +f + -/+ - -/+ -/+ - ++ MCL + ++ + + - + - - - - +/- B-PLL + ++ -/+ ++ -/+ + - - - - +/- FL + ++ - + -/+ + + -/+ -/+ - - HCL + +/++ - ++ - + - ++ ++ + - SLVL + +/++ - ++ - + - ++ - -/+ -/+ LPL + ++ - + -/+ - - - -/+ - + paramètres du score RMH (Matutes) B-CLL : leucémie lymphoïde chronique, MCL : lymphome à cellules du manteau, B-PLL : leucémie prolymphocytaire B, FL : lymphome folliculaire, HCL : leucémie à tricholeucocytes, SLVL : lymphome splénique à lymphocytes villeux, LPL : lymphome lymphoplasmocytaire 21
sd lymphoprolifératifs chroniques score RMH (Matutes) molécules membranaires points 1 0 intensité des IgS faible/négatif moyen/fort CD5 positif négatif CD23 positif négatif FMC7 négatif positif intensité CD22 ou CD79b faible/négatif moyen/fort 90% des LLC-B (typiques) ont un score 4 si score < 4 : discuter autre syndrome lymphoprolifératif Matutes et al, Leukemia 1994 - Moreau et al., Am J Clin Pathol 1997 22
hémopathies lymphoïdes profils cytogénétiques CLL / LL del(13q), +12, del(11q), del(17p), del(6q), t(14;18), t(11;14), t(14;19) MZL +3, +12, +18, del(7q32), t(11;14), t(14;19) MALT +3, +18, t(11;18), t(14;18), t(3;14), t(1;14) LPL / WM del(6q), +4 MCL t(11;14), del(1p), +3, del(6q),+8q, del(9p),del(11q), del(13q), del(17p) FL t(14;18), del(6q), +7, del(10q), +12, del(17p), del(1p), +18 DLBCL t(3;14), t(14;18), del(6q), +12, del(17p), t(8;14) Burkitt t(8;14), dup(1q), del(13q) CLL : leucémie lymphoïde chronique, LL : lymphome lymphocytique, MZL : lymphome de la zone marginale, MALT : lymphome du MALT, LPL : lymphome lympho-plasmocytaire, WM : macroglobulinémie de Waldenström, MCL : lymphome à cellules du manteau, FL : lymphome folliculaire, DLBCL : lymphome B à grandes cellules. 23
LLC examens initiaux hémogramme, réticulocytes phénotype des lymphocytes sanguins (diagnostic) haptoglobine, LDH, B2 microglobulinémie test de Coombs direct (auto-immunisation anti-érythrocytaire?) électrophorèse protides (hypogammaglobulinémie? gammapathie monoclonale (environ 10% des cas, IgM ou IgG)? imagerie (échographie abdominale, scanner thorax + abdomino-pelvien) non recommandée pour les stades A à faire avant traitement le cas échéant évaluation pronostique limitée (non recommandée) sauf indication thérapeutique immédiate 24
LLC classification de Binet définition des aires lymphoïdes stade A stade B Hb 100 g/l et plaq 100 x 10 9 /l < 3 aires lymphoïdes atteintes Hb 100 g/l et plaq 100 x 10 9 /l 3 aires lymphoïdes atteintes 1 2 stade C Hb < 100 g/l et/ou plaq < 100 x 10 9 /l quel que soit le nombre d aires lymphoïdes atteintes 4 5 3 70 à 80% de stades A au moment du diagnostic Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206 25
leucémie lymphoïde chronique diagnostic clinique cytogénétique paramètres pronostiques modalités évolutives lymphocytes (B clonaux) > 5 x 10 9 /l, d aspect mature CD5(+) CD23(+) CD22(+) faible CD79b(-) FMC7(-) sig(+) faible CD43(+) CD20(+) faible score RMH/Matutes 4 stade A dans 80% des cas au diagnostic pas de symptôme évolution ultérieure variable paramètres pronostiques 1/3 des patients ne nécessitant jamais de traitement spécifique hypogammaglobulinémie fréquente formes familiales del(13q), del(11q), del(17p), trisomie 12, del(6q) translocations 14q32 (IgH) statut mutationnel VH (muté vs non muté) / ZAP70 répertoire VH (ex. VH3-21), CDRIII stéréotypés, expression du CD38, thymidine kinase, bêta 2 microglobuline Cytogénétique, voie p53, nouvelles mutations syndrome de Richter (DLBCL ou MDH, EBV ++) complications infectieuses, cytopénies auto-immunes 26
lymphocytose B monoclonale (MBL) diagnostic lymphocytes B clonaux < 5 x 10 9 /l de type LLC dans 2/3 cas : CD5(+) CD23(+) CD22(+) faible CD79b(-) FMC7(-) sig(+) faible CD43(+) CD20(+) faible clinique non LLC dans 1/3 cas plus fréquente chez les sujets apparentés à des patients atteints de LLC / pas de «syndrome tumoral» ni cytopénie risque d évolution vers une authentique LLC 1% par an - 910 sujets > 40 ans - hémogramme normal - sang périphérique étudié par cytométrie en flux 4 couleurs Rawstron et al., Blood 2002 27
lymphocytose B monoclonale (MBL) MBL de type LLC (75% des clones B) versus MBL «atypiques» ou «non LLC» selon expression du CD5 attention phase circulante d un lymphome Prévalence d autant plus élevée dans population générale que la technique de détection est sensible : 3.5% (CMF 4 couleurs) à 12% (CMF 8 couleurs) chez les sujets de plus de 40 ans sans hyperlymphocytose MBL précède la survenue d une LLC (Langren et al., NEJM 2009) : clone B détecté chez 45/46 pts dans les 3 à 77 mois précédant le diagnostic de LLC MBL low count versus MBL high count selon taille du clone (seuil 0.5 x 10 9 /L). Dans les études de screening, clone B souvent très faible (0.1 x 10 9 /L) à la différence des MBL high count ou MBL clinique (médiane 2.9 x 10 9 /L) MBL clinique = MBL détectée lors de l exploration d une hyperlymphocytose modérée (sans cytopénie ni syndrome tumoral) Répertoire différent : IGVH 4-34,, 3-23 et 1-69 sous-représentés dans les MBL low count alors que leur fréquence est similaire dans MBL high count et LLC. Anomalies cytogénétiques idem MBL cliniques et LLC (alors que MBL de «screening» ont plus d anomalies de bon pronostic) 28
lymphocytose B monoclonale (MBL) vs. LLC Nb absolu de lymphocytes B MBL screening MBL clinique MBL non LLC LLC < 5 x 10 9 /L (méd. 0.1 x 10 9 /L) < 5 x 10 9 /L (méd. 2.9 x 10 9 /L) phénotype 5+ 19+ 20 low C23+ 5+ 19+ 20 low C23+ 5+ 19+ 20+ C23-5- 19+ 20+ anomalies chromosomiques del(13q) del(11q) del(17p) Progression vers LLC à traiter Suivi systématique 40 à 50% 1% 0 à 0.5% 40 à 50% 2 à 6% 3% < 5 x 10 9 /L > 5 x 10 9 /L 5+ 19+ 20 low C23+ NA 54% 18% 7% exceptionnel 1 à 2% par an NA NA non conseillé x 1/an x 1 à 2/an cf. IWCLL guidelines Dilhuydy, COH 2013 29
leucémie lymphoïde chronique atypique diagnostic clinique définition non consensuelle morphologie atypique et score RMH/Matutes < 4 CLL/PL : prolymphocytes entre 10% et 55% LLC mixte : petits et grands lymphocytes (prolympho < 10%) fréquence élevée de la trisomie 12 stade habituellement plus avancé plus grande fréquence des gammapathies monoclonales pronostic plus médiocre que LLC typique approche thérapeutique superposable à celle des LLC typiques (mais patients non inclus dans les essais thérapeutiques de LLC) 30
leucémie prolymphocytaire B diagnostic clinique cytogénétique prolymphocytes > 55% et souvent 90% des cellules lymphoïdes CD20(+) CD19(+) FMC7(+) CD79b(+) CD5 exprimé dans < 30% des cas et CD23 dans < 20% des cas signes généraux fréquents, volumineuse splénomégalie, augmentation rapide de la lymphocytose, anémie et thrombopénie pronostic médiocre caryotype complexe del(17p) dans 50% des cas 31
lymphome de la zone marginale splénique clinique diagnostic cytogénétique pronostic splénomégalie d importance variable lymphocytose sanguine variable, morphologie atypique avec ou sans lymphocytes villeux (SLVL si lympho villeux > 20%) gammapathie monoclonale (1/3 cas), AHAI ou PTI, anticoagulant circulant, déficit acquis en C1 estérase association possible avec hépatite C (SLVL) lymphocytes CD5(-) CD23(-) CD10(-) CD43(-) DBA44(-/+) del(7q32), trisomie 3q et parfois t(11;14) globalement favorable 32
lymphome à cellules du manteau clinique diagnostic cytogénétique pronostic forme leucémique exclusive ± splénomégalie ou passage sanguin accompagnant une maladie ganglionnaire lymphocytose variable / leucocytose pronostique (MIPI) morphologie des cellules lymphoïdes phénotype B CD5(+) avec score RMH/Matutes 1 ou 2, CD10(-) t(11;14) souvent au sein d un caryotype complexe FISH : fusion IgH-bcl1 globalement médiocre mais certaines formes leucémiques peuvent demeurer stables pendant plusieurs mois 33
lymphome folliculaire clinique diagnostic cytogénétique passage sanguin accompagnant généralement une maladie ganglionnaire ± splénique (rarement isolé) morphologie des cellules lymphoïdes phénotype : expression du CD10 biopsie ganglionnaire caryotype : t(14;18) / FISH : IgH-bcl2 34
lymphome lymphoplasmocytaire / Waldenström clinique diagnostic cytogénétique bio moléculaire lymphocytose variable avec différentiation plasmocytaire diagnostic parfois malaisé avec autres lymphomes B avec différentiation plasmocytaire (LLC atypique, MZL) Si gammapathie monoclonale IgM macroglobulinémie de W. formes familiales (relativement) fréquentes de MW association possible avec HCV (cryoglobulinémie de type II) passage sanguin peu fréquent dans MW étude médullaire cellules lymphoïdes CD5(-/+) CD23(-) CD10(-) CD25(-/+) syndrome tumoral (ganglions, rate) peu fréquent 20% cytopénies fréquentes, hyperviscosité, neuropathies étude médullaire (biopsie souvent nécessaire car myélofibrose réticulinique) / hyperplasie mastocytaire (MW) t(9;14) IgH/PAX5 rare dans LPL (jamais dans MW) MW : del(6q21-22), trisomie 4, del(17p) mutation de L265P MYD88 (90% MW) 35
leucémie à tricholeucocytes clinique âge médian 50 ans, prédominance masculine (M/F 5:1) pancytopénie (formes hyperleucocytaires rares HCL variante? monocytopénie splénomégalie / risques infectieux (germes intracellulaires) diagnostic cytogénétique bio moléculaire pronostic frottis sanguin ou moelle : morphologie caractéristique phénotype CD20(+) CD5(-) CD10(-) CD25(+) CD11c(+) sig(+) CD103(+) et CD123(+) (score HCL) DBA44(+) myélofibrose pas d anomalie spécifique mutation de BRAF dans 100% des cas (des HCL classiques) survie superposable à celle de la population générale 36
lymphocytose polyclonale à lymphocytes binucléés clinique diagnostic cytogénétique femme (80% des cas), # 40 ans, fumeuse lymphocytose modérée persistante avec % variable de lymphocytes binucléés (4% en médiane) splénomégalie modérée dans 10% des cas morphologie des lymphocytes sanguins pas de population monotypique (cytométrie en flux) ni de clone détecté par PCR. Augmentation du taux d IgM. prédisposition génétique (HLA-DR7) isochromosome 3q surnuméraire : +i(3q) dans 70% des cas pronostic risque accru de développement d un lymphome? 37
évaluation d une hyperlymphocytose Strati & Shanafelt., Blood 2015 38