Centre Jean Perrin Centre de Lutte contre le Cancer d'auvergne Clermont-Ferrand - France - Voies de recherche : traceurs spécifiques de la mélanine en imagerie et radiothérapie métabolique F Cachin 1, JM Chezal 2, E Miot-oirault 2, F Degoule 2, M D Incan 3 1. Université d Auvergne, ISERM-UMR 990, Service de Médecine ucléaire, CLCC Jean Perrin, Clermont Ferrand. 2. Université d Auvergne, ISERM-UMR 990, Clermont Ferrand. 3. Université d Auvergne, ISERM-UMR 990, Service de Dermatologie, CRU, Clermont Ferrand. Actualités diagnostiques et thérapeutiques dans la prise en charge du mélanome. APRAME, ARESPEAU, Mardi 10 mars 2015
Les iodobenzamides Quelle cible? La mélanine mélanome Quels vecteurs? Ar O I ou ét -(C 2 ) n -, xcl R R' Analogues de benzamides
Les iodobenzamides l adiphénine O adiphénine (anticholinergique) O Moreau, M.F. et al. Eur. J. Med. Chem. 1986, 21, 423-431. X O Y, Cl BZA X =, Y = I Fixation tissus pigmentés BZA 2 X = I, Y = Michelot, J.M. et al. J. ucl. Med, 1991, 32, 1573-1580. Moreau, M.F. ucl. Med. Biol., 1995, 22, 737-747. Moreau et al. 1993, Brevet WO9009170, licence Cyclopharma
Les iodobenzamides: affinité spécifique pour la mélanine BZA 2 125 I O, Cl Autoradiographie souris C57BL6 porteuse de mélanome B16F0 3h Microscopie ionique analytique O O O O CO 2 CO 2 O I O O CO 2 liaisons ioniques Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE Liaisons hydrogènes O I empilement π-π
Les iodobenzamides: affinité spécifique pour la mélanine BZA 2 125 I O, Cl Microscopie ionique analytique mélanine Autoradiographie souris C57BL6 porteuse de mélanome B16F0 3h Microscopie ionique analytique O BZA 2 O O O CO 2 CO 2 O I O Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE Liaisons hydrogènes O O I CO 2 empilement π-π liaisons ioniques
Les iodobenzamides: affinité spécifique pour la mélanine BZA 2 125 I O, Cl Microscopie ionique analytique O O O O O O CO 2 CO 2 Autoradiographie souris C57BL6 porteuse de mélanome B16F0 3h CO 2 liaisons ioniques O I Liaisons hydrogènes Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE O I empilement π-π
BZA2 Phase III ude clinique de Phase II : Moins et al,. Eur J ucl Med Mol Imaging. 2002 ov;29(11):1478-84. =25 Objectifs: Bilan d extension du mélanome. Résultats: Sensibilité (Se) = 100%. Spécificité (Sp) = 95%.
Calendrier 11/2005 07/2006 03/2007 06/2008 06/2010 7/2011 AFSSAPS 1ere inclusion Stop inclusion Analyse intermédiaire
BZA2 Phase III Objectifs: 18 FDG vs 123 I-BZA2 Patients. 8 centres Après inclusion les patients sont classés en deux groupes: M1: métastases. M0: pas de métastases. Imagerie. 123I-BZA 2: 2 Mbq/kg, imagerie à 4h +/- TEMP/TDM. 18FDG: classique. Evaluation des performance. (VP, V, FP, F). Suivi clinique sur 6 mois Biopsies et étude de la pigmentation. -> 186 patients
BZA2 Phase III Patients: 87 inclusions Lors de l inclusion : 52% (45/87) patients M+ ombre de lésions métastatiques= 74 Per patients based analysis 18F-FDG-PET/CT 123I-BZA2 Se [95% CI] 0.87 [0.76,0.98] 0.39 [0.23,0.55] Sp [95% CI] 0.78 [0.64,0.91] 0.94 [0.79,0.99] Per lesions based analysis 18F-FDG-PET/CT 123I-BZA2 0.80 [0.71,0.88] 0.23 [0.13,0.33] 0.54 [0.44,0.63] 0.86 [0.79,0.93]
BZA2 Phase III Biopsies: analyse. =25. Site de prélèvement: poumon (n=5), partie molle (n=6), ganglion (n=10), foie (n=1),peau (n=2), surrénale (n=1). Biopsies: résultats 5 bénins. 20 métastases de mélanome 55 % (11/20) sont non pigmentées. 45 % (9/20) sont pigmentées. Pigmentation vs fixation 123 I-BZA2. 70% (7/10) des biopsies non pigmentées ne fixent pas l 123 I-BZA2. 30% (3/10) des biopsies non pigmentées présentent une fixation faible en 123 I-BZA2. 75% (6/8) des biopsies pigmentées présentent une fixation intense en 123 I-BZA2. Performance de l 123 I-BZA2 pour le diagnostic de métastases pigmentées de mélanome. Se= 75%. Sp=70%.
BZA2 Phase III
BZA2 Phase III Pigmentée Coronal View Anterior View on Pigmentée Cachin F et al, J ucl Med 2014, Jan;55(1):15-22.
-> Intérêt thérapeutique?
Thérapie vectorisée du mélanome: ICF 01012 Images Scintigraphiques (gamma-imager) 1h 3h 6h 24h 48h 72 ude métabolique: au niveau tumoral, majoritairement la molécule inchangée traitement des métastases mélanine positive (1 patient sur 2). Chezal JM et al, J Med Chem, 2008, Labarre P et al, ucl Med Biol, 2008 Denoyer D et al, J Chromato B, 2008 Brevet WO 2008012782
udes dosimétriques précliniques En vue du transfert clinique : estimation de la dose absorbée aux organes de l [ 131 I] ICF01012 chez l animal non rongeur Estimation de la dose absorbée chez le non rongeur = lapin sain Extrapolation des résultats obtenus chez l homme Estimation de la dose absorbée rétinienne chez l homme Estimation de la dose absorbée tumorale chez l homme 16
Résultats : bio distribution par imagerie C.Valla et coll, ucl Med 2014 17
Modèle géométrique de l œil Autoradiographie digitale quantitative I. Aravind Menon and al. Journal of Ocular Pharmacology. Vol 8, umber 1, 1992 18
Modèle géométrique de l œil RPE = couche pigmentaire rétinienne RPE D = Ã x iode 131 19
Dosimétrie de l ICF01012 chez le lapin Valla C et al. ucl Med 2014. (résumé) Dose Absorbée pour 37 MBq injectés (Gray) Prélèvement LAPI Imagerie Foie 0.43 0.25 EXTRAPOLATIO A L OMME Dose Absorbée pour 37 MBq injectés (Gray) 8,1 x 10-3 Rein 0.07 0.07 2,56 x 10-3 Œil 0.69 0.25 0,17 Tumeur 0,52
Thérapie vectorisée du mélanome: phase I -> Phase I (AP ICa 2012 translationnel research; 461 459 dont 272 509 pour la phase I) Evaluation de la DLT. Design. Screening des patients «melanine positive» par une injection «faible dose» (245 MBq) de ICF 01012. 3-3-6 patients traités par 3 paliers de DOSES (740 MBq, 2220 MBq, 3700 MBq). Evaluation de la toxicité ++++ Ophtalmologie. Cataracte, choroïdite, cécité. Dosimétrie. Faisabilité: dosimétrie personnalisée (physique médicale et LPC) ->Résultats ->2016.
131 I-BA52: Expérience allemande
131 I-BA52 POUMO Œil
131 I-BA52 10/26 patients «mélanine positive», fixation homogène. Activité: 3900 MBq ± 2000 [510 6600] Tolérance: RAS. Problème de marquage (résolu..) 5 patients ont bénéficié d une activité thérapeutique. (4300-6600 MBq). OS groupe traité : > 2ans. OS groupe non traité : 3 mois Poumon Foie Rein Œil Corps ciliaire. Choroïde. Rétine Dosimétrie Gy/GBq 2.20-3.2 0.98-1.3 0.3-0.11 5.67-15 8.1 2.7 Gy/5GBq 11-16 5 1.5 28-75 40 13 Méta 6.3-9.3 31-46
Projet structurel: filière traceur: CIRME UMR 990 conception Validation préclinique Radiopharmacie expérimentale CJP-CU-Cyclopharma Diagnostic TEP* SPECT Thérapie RT métabolique Phase I Centre de Phase I/II Radiopharmaceutiques CIRME
Centre d Innovations et de Recherche en Médecine ucléaire d Auvergne. Financement 1,2M
UMR Inserm 990 Médecine ucléaire Recherche Clinique CU et CJP Remerciements
Remerciements Centre Jean Perrin : Clémence VALLA, Elodie JOUBERTO; Corinne MILLIARDET Inserm UMR 990 : Jean Michel CEZAL; Elisabeth MIOT-OIRAULT; Françoise DEGOUL; Béatrice DIRAT; Philippe AUZELOUX Laboratoire de Physique Corpusculaire LPC : Lydia MAIGE; Yann PERROT Institut ational Du Cancer (ICA) Direction Régionale de l offre de soins (DGOS) Cyclopharma 28