Elaborer une stratégie thérapeutique pour la douleur neuropathique en 2008 Gérard MICK (Hôpital Neurologique, LYON - Réseau Voironnais Douleur, Isère)
Le traitement médicamenteux m en routine Expérience clinique Fruit d und constat personnel Entretien par la conviction Essais ouverts Evaluation de l efficacitl efficacité dépendant de l observateurl Echantillon de patients hétérogène Effet thérapeute rapeute élevé Reprise et/ou modification des recettes des collègues Absence de comparaison objective avec l expl expérience clinique des collègues
Comment faire un choix thérapeutique? La vraie vie : la pratique des médecins m au quotidien la satisfaction et le sentiment des patients La science : les essais contrôlés les recommandations Les «spécialistes» : les soignants des CETD / UETD / membres des CLUD les cliniciens hors des centres spécialis cialisés s (CETD et UETD) les cliniciens-chercheurs chercheurs tous les autres. Pourquoi la prépond pondérance du recours aux médicaments m..?
Données de la littérature concernant les médicaments Efficacité des traitements Essais contrôlés Recommandations Méta-analyses analyses (NNT / NNH) Médicaments les plus étudiés Antidépresseurs - Antiépileptiques - Opioides - Topiques Situations douloureuses les plus étudiées Douleur neuropathique périphp riphérique rique : diabète te, zona Douleurs centrales : SEP, AVC Finnerup et al, 2005 - Attal et al, 2006 - Dworkin et al, 2007
Recommandations HAS de grade A Traitements dont l efficacitl efficacité a été établie dans plusieurs étiologies Antidépresseurs tricycliques mixtes (TRI) - clomipramine (Anafranil)/ imipramine / amitryptiline (Laroxyl) Antiépileptiques modulateurs des canaux calciques (GP)) : - gabapentine (Neurontin)) / prégabaline (Lyrica) Efficacité démontrée e dans de nombreuses études de grade A Efficacité globalement similaire et quelle que soit l él étiologie Douleur continue : grade A Douleur paroxystique : grade B pour TRI / grade C pour GP Opioïdes forts (OP)) : - oxycodone (Oxycontin)) / morphine
ETUDES concernant les TRICYCLIQUES Nombre d études Nombre étude négatives/positives 23 9/14 Nombre de patients ayant reçu le traitement actif NNT NNH 608 3.2 (2.8-3.9) 15.6 (11-25.7)
ETUDES concernant GABAPENTINE Nombre d études Nombre études négatives/positives Nombre de patients ayant reçu le traitement actif NNT NNH 12 4/8 728 6.3 (4.9-9) 31 (15-inf)
ETUDES concernant PREGABALINE Nombre d études Nombre études négatives/positives Nombre de patients ayant reçu le traitement actif NNT NNH 12 1/11 1225 4.1 (3.5-4.9) 10.1 (8-14.2)
ETUDES concernant les OPIOIDES Nombre d études Nombre étude négatives/positives Nombre de patients ayant reçu le traitement actif NNT NNH 10 2/8 225 2.9 (2.3-3.9) 22 (11-1000)
Recommandations HAS de grade A Traitements dont l efficacitl efficacité a été établie dans d autres d pathologies GP : bénéfiques b sur les troubles du sommeil (grade B) Prégabaline efficace sur les troubles anxieux (grade A) TRI efficaces dans la dépression et l anxil anxiété (à posologies plus élevées es que celles utilisées pour le traitement de la douleur) Prudence chez la personne âgée Sécurité d emploi plus faible pour TRI vs GP GP : adapter la posologie si insuffisance rénaler TRI non recommandés en cas de pathologie cardiaque, glaucome à angle étroit, adénome prostatique Opioïdes : règles r d usage d et précautions conventionnelles
Recommandations HAS de grade A Traitements dont l efficacitl efficacité a été établie dans un nombre restreint d éd étiologies Duloxétine (Cymbalta)) : polyneuropathie diabètique Tramadol : polyneuropathie diabétique autres polyneuropathies sensitives Emplâtre de lidocaïne (Versatis) : douleur post-zost zostérienne allodynie mécanique m (grade B)
ETUDES concernant DULOXETINE Nombre d étude Nombre études négatives/positives Nombre de patients ayant reçu le traitement actif NNT NNH 3 0/3 385 4,6 (2.6-5.9) 12.5 (6.5-12.1)
ETUDES concernant TRAMADOL Nombre d étude Nombre études négatives/positives Nombre de patients ayant reçu le traitement actif NNT NNH 4 0/4 457 3.9 (2.8-6.8) 8.5 (5.7-15.1)
ETUDES concernant la LIDOCAINE topique Nombre d études Nombre études négatives/positives Nombre de patients ayant reçu le traitement actif NNT NNH 5 1/4 202 ND NS
Recommandations HAS de grade A Traitements dont l efficacitl efficacité a été établie dans d autres d pathologies Duloxétine Efficace dans la dépression et l anxil anxiété généralisée (grade A) Non recommandée e en cas de pathologie hépatique h sévères et d hypertension artérielle rielle non stabilisée Emplâtre de lidocaine Efficace dans les douleurs neuropathiques focales (grade B) Très s bonne tolérance généraleg Contre-indiqu indiqué sur peau léséel Disponibles dans les officines au printemps 2009? Tramadol : règles d usage d et précautions conventionnelles
Recommandations de grade B : présomption d efficacitd efficacité Antidépresseurs Venlafaxine (IRS-NA : Effexor) : polyneuropathies sensitives Maprotiline : douleurs neuropathiques Antiépileptiques Valproate de sodium (Dépakine):: douleurs neuropathiques Carbamazépine (Tegretol)) : douleurs neuropathiques Capsaïcine en topique local : douleurs post-zost zostériennes disponible en ATU nominative ou préparation paration magistrale Dronabinol (CB)) : douleurs neuropathiques de la SEP disponible en ATU nominative
Absence de preuve d efficacitd efficacité démontrée Antidépresseurs IRSS : fluoxétine (Prozac)) / paroxétine (Deroxat) IRS-NA : minalcipram (Ixel) NASA : mirtazapine (Norset) Antiépileptiques clonazépam (Rivotril) oxcarbazépine (Trileptal) lamotrigine (Lamictal) levetiracétam tam (Keppra) topiramate (Epitomax) Anesthésiques siques locaux méxiletine (Mexitil) Antagonistes NMDA bupropion
Associations médicamenteusesm Nombre restreint d éd études Gabapentine + Morphine vs morphine ou gabapentine : - effet additif : efficacité + effets secondaires (grade B) Gabapentine + Oxycodon vs oxycodon ou gabapentine ou placebo - effet additif : efficacité + effets secondaires (grade B) Gabapentine + Venlafaxine vs gabapentine : - effet additif : efficacité + effets secondaires (Grade B) Essais dans les polyneuropathies diabétique OU sensitives
Les antiépileptiques sont-ils équivalents aux antidépresseurs? - ils sont supérieurs aux traitements autres que les tricycliques - ils sont équivalents aux tricycliques Ces constats reposent sur les comparaisons indirectes des métaanalyses. Les études comparatives disponibles sont très rares. L évaluation de la douleur est globale : aucune évaluation des différentes composantes de la douleur neuropathique.
Méta-analyse analyse de l efficacité des médicaments dans les douleurs neuropathiques périphériquesriques Tricycliques Valproate Carbamazépine Opioides Tramadol Gabapentine / Prégabaline IRS-NA Méxilétine Antagonistes NMDA Capsaicine IRSS Topiramate 0 2 4 6 8 10 12 NNT 50% soulagement
Méta-analyse analyse de la tolérance des médicaments dans les douleurs neuropathiques périphériquesriques Topiramate Tramadol Capsaicine Antagonists NMDA Tricycliques IRS-NA Opioides Gabapentine / Prégabaline Carbamazépine Mexilétine Valproate IRSS Lidocaine transdermique DPN TN, DPN PHN, NI**, DPN PHN, DPN PHN, DPN, autres PHN, DPN PHN, DPN DPN, PHN, SCI, MNP* TN, DPN, post-avc DPN, post-avc, HIV DPN, PHN, SCI DPN PHN, FNP*** * Douleur neuropathique mixte ** Douleur neuropathique post-traumatique *** Douleur neuropathique focale 0 5 10 15 20 NS NNH
LESIONS NERVEUSES CENTRALES NNT et posologie moyenne pour un soulagement de 50% (ne sont mentionnés s que les grades A et B et les NNT inférieurs à 5) Molécules NNT moyen grade puissance lidocaine IV 3,2 A faible 6-tétrahydrocannabinol 3,4 A faible morphine IV 3,6 A faible tricycliques mixtes 3,6 B faible (clomipramine/amitriptyline/imipramine) prégabaline 4,1 A faible
Effets différentiels sur les symptômes douloureux Douleur continue Paroxysmes Allodynie mécanique Tricycliques ISR-NA Gabapentine Prégabaline Opioides Lidocaine topique Carbamazépine + + + + + +??? + + +?? ± ± ± ± ± +? Attal,, 2007
Consensus professionnel (HAS) Classes pharmacologiques spécifiques Pas de définition d possible des bons et mauvais répondeurs r Molécules globalement équivalentes en terme d efficacitd efficacité Pas de choix en fonction de l él étiologie de la douleur Traitement par symptômes? Nouveaux AE : tout symptôme Tricycliques : douleur continue essentiellement Choix d une d molécule détermind terminé par : Contre-indications / Précautions d emploid Effets indésirables potentiels Age / Comorbidités Préférence rence du patient et du prescripteur
Choix pratique basé sur les preuves L amitriptyline est le traitement de référence r rence dans les douleurs neuropathiques en général. g Les effets latéraux sont très s fréquents, quasi constants chez la personne âgée. La gabapentine et la prégabaline sont devenues les traitement de référence r rence dans les douleurs neuropathiques périphériques. riques. Les effets latéraux sont fréquents, assez souvent transitoires. Chez la personne âgée, toujours vérifier la clearance de la créatinine. L amitriptyline a une efficacité démontrée e dans la dépression d et l anxil anxiété, mais pas aux posologies utilisées pour la douleur neuropathique. La duloxétine a une efficacité démontrée e dans la dépression d et l anxil anxiété aux posologies utilisées pour la douleur neuropathique. La lidocaine topique a une efficacité et une sécurits curité d emploi démontrd montrées et peut être une première ligne de traitement pour la douleur neuropathique focale. Gabapentine, prégabaline gabaline, duloxétine tine, lidocaine topique sont des traitements dont la l efficacité et la tolérance à long terme ont été démontrées chez un grand nombre de sujets.
Recommandations HAS 2008 Monothérapie en première intention Tricycliques Lidocaine topique Lésion focale Gabapentinoides Efficacité partielle Intolérance Substitution OU association entre 2 classes différentes en deuxième intention En cas de contre-indication ou d échec de l une des classes thérapeutiques En cas de mauvaise tolérance de l association Morphinique ou IRS-NA ou autres associations en troisième intention (spécialiste douleur)
Les blocs périphp riphériques riques (neurolytiques( neurolytiques) Aucune démonstration d scientifique de leur efficacité Usage presque réservr servé aux anesthésistes sistes (par compétence technique) Variabilité des produits utilisés (essentiellement par conviction et expérience) lidocaine ou ropivacaine ou bupivacaine morphine kétamine clonidine corticoide éthanol Avec un anesthésique sique local : permet un bloc de conduction (analgésie) transitoire,, pour «passer un cap» Avec de l él éthanol : provoque une lésion lytique
Recommandations HAS concernant les traitements non médicamenteux m (I) Neurostimulation transcutanée : douleur neuropathique périphérique rique focale (grade B) lomboradiculalgies chroniques post-op opératoires (grade B), avec composante neuropathique radiculaire (grade B) autres types de douleur neuropathique périphp riphérique rique : (grades B et C) Limitations techniques assez nombreuses / Simplicité / Inocuité Importance de l effet l placebo
La neurostimulation transcutanée Douleur neuropathique : mode C (sans ou avec modulation de fréquence) Contre-indication en cas d allodynied Indications réservr servée à certaines situations : douleurs liées à une lésion l focale, radiculaire ou tronculaire tronc nerveux stimulé de localisation sous-cutan cutanée tronc nerveux stimulé sain tronc nerveux stimulé adjacent au tronc nerveux lésél algogène La neurostimulation transcutanée ne bénéficie d aucune preuve scientifique d efficacité, mais sa facilité de mise en œuvre mérite une tentative au cas par cas. Cochrane Database Review, 2005 Pain Review, 2008
Recommandations HAS concernant les traitements non médicamenteux m (II) Neurostimulation médullairem : douleur neuropathique périphérique rique focale (Grade B) lomboradiculalgies chroniques post-op opératoires (grade B), avec composante neuropathique radiculaire (grade B) [syndrome douloureux régional r complexe (grade B)] Dérive fréquente vers le traitement de la lombosciatalgie non neuropathique sans aucune preuve d efficacitd efficacité Procédure simplifiée mais qui reste contraignante
Recommandations HAS concernant les traitements non médicamenteux m (III) Stimulation du cortex moteur : douleurs neuropathiques centrales et plexiques,, incluant les douleurs de membre fantôme (grade C) Drezotomie : douleurs d avulsion d du plexus brachial ou lombosacré (grade C) Thermolésion thalamique : cas d espèces (CH) Section du cordon médullaire m antérol rol-latéral : douleurs rebelles intolérables en fin de vie (grade C)
Recommandations HAS concernant les traitements non médicamenteux m (IV) Traitements psycho-corporels corporels / Autres traitements Acupuncture : présomption d inefficacitd inefficacité (grade B) Psychothérapie rapie,, en particulier la thérapie cognitivo- comportementale : Utile en cas de comorbidité anxieuse (grade B) Hypnothérapie : usage croissant, sans preuve scientifique d efficacité Les patients sont les bénéficiaires b de la prise en charge
Stratégie thérapeutique : bases pratiques Expérience et conviction personnelles : bases implicites de départd Données scientifiques / de terrain : Est-il important de connaître les NNT et NNH des molécules courantes? NON Connaître les techniques non médicamenteuses m : prise en charge globale multimodale Importance du rapport efficacité/tol /tolérance/âge : REGLE absolue Diversité des composantes douloureuses : utiliser des échelles d éd évaluation (NPSI) Connaissance (maîtrise) des molécules : choix initial Mono ou polythérapie ou thérapeutique multimodale : selon la situation (algorythme( algorythme) Posologies : choisir une posologie cible initiale en titrant, puis Recherche de 30 à 50% de soulagement jugé satisfaisant par le patient Durée e de traitement : plusieurs mois au moins, suivies d une d tentative lente de sevrage, avec réintroduction r à l identique si besoin Recommndations HAS 2008
* thérapeutiques physiques ou réadaptatives, psycho-corporelles Douleur neuropathique périphp riphérique* rique* ** TENS sauf si allodynie *** tramadol Lésion focale**,*** Lésion diffuse*** Traitement topique EMLA- Xylocaine gel - capsicum - Versatis + Traitement oral en monothérapie Neurontin - Lyrica - Laroxyl Tofranil Évaluer le traitement à 15 jours EFFICACITE ECHEC ou EFFICACITE INSUFFISANTE Maintenir le traitement en cours Substitution OU bithérapie avec 2 classes différentes ECHEC Bloc neurolytique si lésion l focale + Introduction d autres d traitements morphinique autre anticomitial autre IRS-NA
* thérapeutiques physiques ou réadaptatives, psycho-corporelles Douleur neuropathique centrale* Traitement oral en monothérapie Laroxyl -Anafranil Tofranil - Lyrica Évaluer le traitement à 15 jours - 1 mois EFFICACITE ECHEC ou EFFICACITE INSUFFISANTE Maintenir le traitement en cours Substitution OU bithérapie avec 2 classes différentes Drezotomie** Stimulation corticale ECHEC Introduction d autres d traitements morphinique autre anticomitial IRS-NA ** avulsion plexique OU douleur lésionnelle de la paraplégie