Guide pratique Avancées dans le myélome 1. Diagnostic et évaluation du myélome multiple Coordination scientifique : Xavier Leleu, service des maladies du sang, hôpital Claude-Huriez (CHRU de Lille)
Guide pratique Préface Le myélome multiple est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle osseuse hématopoïétique (1). Il représente environ 10 % des cancers hématologiques, ce qui le situe au deuxième rang par ordre de fréquence après les lymphomes (2, 3). En France, l incidence annuelle est de 5 à 6/100 000 habitants, soit environ 3 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année (4). La survie médiane n excède pas 5 à 7 ans, mais le pronostic varie selon les patients : certains décèdent en quelques mois, d autres, au contraire, ont une survie se prolongeant au-delà de 10 ans (5, 6). Bien qu il reste à ce jour incurable (5), le myélome multiple a connu ces dernières années d importants progrès permettant une amélioration de la prise en charge des patients : définition plus fine des critères diagnostiques, meilleure compréhension de l hétérogénéité du profil évolutif grâce à l identification de nouveaux facteurs pronostiques, approche plus précise de l évaluation de la réponse thérapeutique et, surtout, développement de nouveaux traitements. En raison des progrès réalisés tant au diagnostic qu au stade très avancé, la prise en charge du myélome est devenue complexe, chacune de ses étapes constituant un élément clé dans l objectif de prolonger la survie des patients. Par ailleurs, la présentation de la maladie étant hétérogène, de nombreux acteurs participent à la prise en charge du myélome, qu ils soient hématologues, oncologues, internistes, rhumatologues, néphrologues, spécialistes en gériatrie ou en soins palliatifs, biologistes ou radiologues. De ce constat est née l idée de la collection Avancées dans le myélome. Son objectif est de fournir des réponses aux principales questions qui conditionnent aujourd hui un diagnostic et une prise en charge actualisés du myélome. Logiquement, c est à une vision d ensemble du diagnostic et de l évaluation de la maladie que le premier volume de la collection est consacré. Suivront ensuite trois éditions consacrées à des aspects plus ciblés, comme les lésions osseuses, l atteinte rénale et l amylose. Xavier Leleu 2
Diagnostic et évaluation Diagnostic Présentation au diagnostic : quels sont les signes les plus fréquents? Les principales manifestations du myélome multiple résultent de l accumulation de plasmocytes malins dans la moelle osseuse, qui entraîne (4): la production et la sécrétion d une protéine monoclonale dans le sang et/ou les urines ; des lésions de l os environnant la cavité médullaire ; une insuffisance médullaire avec anémie et/ou leucopénie et thrombopénie ; une immunodépression avec inhibition de la production des immunoglobulines normales et sensibilité accrue aux infections. Au moment du diagnostic, un tiers des patients n ont aucune symptomatologie clinique (3), et la maladie est alors découverte de manière fortuite, à l occasion, par exemple, de la détection d un pic sur une électrophorèse des protéines sériques pratiquée lors du bilan d une autre pathologie. Lorsque la maladie est initialement symptomatique, les manifestations cliniques révélatrices les plus fréquentes sont les douleurs osseuses (58 % des patients), la fatigue (32%) et les infections récidivantes (environ 10 %) [7-10)] : les douleurs osseuses sont liées aux lésions osseuses lytiques, qui touchent préférentiellement les sites d hématopoïèse active (os plats et longs), notamment le rachis, les côtes, le bassin, le sternum, le crâne, les fémurs et les humérus (10). Survenant sans horaire particulier, elles sont habituellement sévères, nécessitant des antalgiques majeurs et retentissant sur les capacités fonctionnelles des patients (7, 10) ; la fatigue est le plus souvent liée à une anémie (3, 7) ; les infections sont essentiellement de localisation pulmonaire (liées le plus souvent à Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae) ou urinaire (Escherichia coli, Pseudomonas spp., Proteus spp. et Klebsiella spp.) [10, 11]. 3
Guide pratique NOUVEAU Une augmentation des nouveaux diagnostics chez les patients de 80 ans et plus Le myélome multiple touche avant tout le sujet âgé, avec une incidence qui croît avec l âge (12). Une étude suédoise publiée en 2010 a recherché d éventuelles modifications de l incidence de cette maladie et de sa distribution en fonction de l âge durant les dix dernières décennies, en évaluant la cohorte de tous les patients nouvellement diagnostiqués dans la plus grande ville de Suède pendant la période allant du 1 er janvier 1950 au 31 décembre 2005 (n = 773, âge médian : 72 ans, extrêmes : 31-96 ans) [12]. Au cours des cinq décennies étudiées, l incidence annuelle par tranche d âge (30-39 ans, 40-49 ans, 50-59 ans, 60-69 ans, 70-79 ans, 80 ans) est restée stable chez les hommes et chez les femmes. Entre 1950 et 1959 et entre 2000 et 2005, l âge médian au diagnostic est passé de 70 à 74 ans, et le pourcentage de patients nouvellement diagnostiqués âgés de 80 ans ou plus, de 16 à 31 % [12]. Diagnostic de myélome : sur quels critères aujourd hui? Le diagnostic de myélome multiple repose sur l analyse de la triade plasmocytose médullaire, composant monoclonal et atteintes organiques dues à la maladie d après les critères CRAB, indépendants de la symptomatologie clinique (1, 3) : C pour hypercalcémie ( 115 mg/l ou 2,65 mmol/l) ; R pour insuffisance Rénale (créatininémie > 173 μmol/l ou > 20 mg/l) ; A pour Anémie (taux d hémoglobine < 10 g/dl ou plus de 2 g/dl en dessous de la limite inférieure de la normale) ; B pour lésions osseuses (Bone lesions) [au moins une lésion lytique, ostéopénie sévère ou fracture pathologique). Les critères diagnostiques actuels distinguent myélome multiple symptomatique et myélome multiple asymptomatique, et définissent également le diagnostic différentiel de MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) ou gammapathie monoclonale de signification indéterminée (tableau I) [1]. La distinction entre 4
Diagnostic et évaluation les trois entités est fondamentale, car, dans l état actuel des connaissances, seul le myélome multiple symptomatique justifie la mise en place d un traitement (4). Le tableau II présente la fréquence des anomalies de la série CRAB au moment du diagnostic (1, 7). Tableau I. Critères diagnostiques différenciant le myélome multiple symptomatique, le myélome multiple asymptomatique et la MGUS (1). Myélome multiple symptomatique Myélome multiple asymptomatique MGUS Plasmocytose médullaire 10 % ET présence dans le sérum ou dans les urines d une protéine monoclonale* (sauf dans le cas d un myélome non sécrétant) ET présence d une atteinte organique pouvant être attribuée à la prolifération plasmocytaire, particulièrement critères CRAB Présence d une protéine sérique monoclonale (IgG ou IgA) 30 g/l et/ou prolifération plasmocytaire 10 % ET absence d atteinte organique pouvant être attribuée à la prolifération plasmocytaire (notamment des critères CRAB) Protéine monoclonale < 30 g/l ET plasmocytose médullaire < 10 % ET absence d atteinte organique pouvant être attribuée à la prolifération plasmocytaire (notamment des critères CRAB) * Noter l absence de critère concernant le seuil de concentration de la protéine monoclonale : en effet, environ 40 % des patients atteints d un myélome multiple symptomatique ont une protéine monoclonale inférieure à 30 g/l (13). Tableau II. Fréquence des anomalies de la série CRAB au moment du diagnostic de myélome (1 027 patients nouvellement diagnostiqués) [1, 7]. C hypercalcémie R insuffisance Rénale A Anémie B Lésion osseuse* 13 % 19 % 72 % 80 % * Au moins une lésion lytique, une fracture pathologique ou une ostéopénie sévère. 5
Guide pratique NOUVEAU Le dosage des chaînes légères libres sériques au diagnostic de myélome non sécrétant Parmi les patients présentant un myélome, 3 % n ont pas de protéine monoclonale détectable par immunofixation dans le sang et dans les urines, et sont par conséquent atteints d un myélome non sécrétant (9, 13). Chez ces patients, le dosage des chaînes légères libres sériques (cf. page 14) est anormal dans environ deux tiers des cas (14). Réalisé au moment du bilan initial, ce dosage peut ainsi permettre de disposer au diagnostic d un critère de mesurabilité de la maladie qui permettra d évaluer ultérieurement la réponse thérapeutique (14). Pour qu il soit utilisable en pratique, la concentration des chaînes légères libres sériques doit être initialement d au moins 100 mg/l (14). Découverte d une protéine monoclonale : quand peut-on se dispenser d un myélogramme? Lors de la découverte d une protéine monoclonale, la probabilité d une MGUS est supérieure à celle d un myélome (figure 1) [15]. La prévalence de la MGUS est en effet importante, de 3,2 % à partir de 50 ans et de 6,6 % à 80 ans et plus (15). Figure 1. Diagnostics portés lors de la découverte d une protéine monoclonale dans le sang ou dans les urines chez 1 684 patients explorés à la Mayo Clinic (15). MGUS - 55 % (921) Myélome multiple - 16,5 % (276) Amylose AL - 11,5 % (194) Autres - 6 % (36) Syndrome lymphoprolifératif - 4 % (62) Myélome multiple asymptomatique - 3 % (57) Plasmocytome solitaire ou extramédullaire - 2 % (35) Maladie de Waldenström - 2 % (36) n = 1 684 6
Diagnostic et évaluation Certains patients ont un risque faible d évolution vers un myélome, d autres ont un risque intermédiaire ou élevé, celui-ci variant en fonction de la concentration sérique du composant monoclonal, de sa nature et du résultat du dosage des chaînes légères libres sériques (sflc) [cf. page 14] (16). Pour les patients à bas risque (protéine monoclonale < 15 g/l et de type IgG, rapport kappa/lambda normal lors du dosage des sflc), les recommandations de l IMWG (International Myeloma Working Group) précisent que l exploration médullaire n est pas obligatoire si l examen clinique, la NFS, la calcémie et la créatininémie sont normaux (16). Pour les patients à risque intermédiaire ou élevé (protéine monoclonale 15 g/l et de type IgA ou IgM, rapport kappa/lambda anormal), l exploration médullaire est en revanche recommandée dès le bilan initial (16). En pratique quotidienne, le myélogramme (ou, en cas d échec, la biopsie médullaire) est incontournable pour confirmer une suspicion diagnostique de myélome symptomatique, nécessitant une thérapeutique spécifique. Pour une MGUS ou un myélome asymptomatique, son indication peut en revanche rester à la libre appréciation du praticien. Quant à l analyse cytogénétique des plasmocytes médullaires au cours de la MGUS ou du myélome asymptomatique, sa place n est pas encore définie, mais des études sont en cours, qui devraient permettre, dans les années à venir, d orienter le diagnostic et le suivi thérapeutique (16, 17). NOUVEAU Des recommandations de l IMWG pour le suivi des MGUS La MGUS peut évoluer vers un myélome multiple (surtout en cas d isotype IgG ou IgA), une amylose AL (surtout en cas de chaînes légères lambda), une macroglobulinémie de Waldenström (en cas d isotype IgM) ou un autre syndrome lymphoprolifératif (surtout en cas d isotype IgM). Le risque global est d environ 1 %, mais il varie selon le profil des anomalies immunochimiques. En 2010, l IMWG a défini les critères de risque de progression et la surveillance à programmer en conséquence (16). Pour les patients à bas risque (cf. question page 6), il est recommandé de pratiquer une électrophorèse des protéines sériques six mois après le diagnostic de MGUS, puis, si celle-ci montre un pic mono- 7
Guide pratique (SUITE) clonal stable ou si des manifestations évoquant une transformation maligne apparaissent, de revoir les patients tous les deux ou trois ans. Pour les patients à risque intermédiaire ou élevé mais dont l examen initial de la moelle osseuse est normal (cf. question page 6), la recommandation est de contrôler l électrophorèse des protéines sériques et la NFS six mois après le diagnostic, puis d instaurer un suivi annuel sur toute la durée de la vie (16). La surveillance biologique ne remplace en aucun cas l éducation du patient et du médecin généraliste sur les signes tant cliniques que biologiques devant faire suspecter une évolution vers un myélome. Progression d un myélome asymptomatique vers un myélome symptomatique : quelle surveillance? Le myélome multiple asymptomatique représente 10 à 15 % des myélomes (17). Il comporte un risque de progression vers un myélome symptomatique estimé à 10 % par an pendant les cinq premières années suivant le diagnostic, à 3 % par an pendant les cinq années suivantes et à 1 ou 2 % entre la 10 e et la 20 e année (16). Pour la surveillance des patients, les recommandations de 2010 de l IMWG préconisent de répéter le bilan 2 à 3 mois après le diagnostic (électrophorèse des protéines sériques, électrophorèse et immunofixation des protéines dans les urines de 24 heures, NFS, calcémie, créatininémie). Si les résultats sont stables, les examens seront de nouveau répétés tous les 4 à 6 mois pendant un an puis tous les 6 à 12 mois (16). En cas de progression d une anomalie à l un des examens, des radiographies du squelette à la recherche de lésions osseuses doivent être réalisées (16). 8
Diagnostic et évaluation NOUVEAU Une meilleure connaissance des facteurs de risque de progression du myélome asymptomatique vers le myélome symptomatique Les principaux facteurs de progression du myélome asymptomatique vers le myélome symptomatique sont la concentration du composant monoclonal sérique, l importance de la plasmocytose médullaire et du rapport kappa/lambda anormal lors du dosage des chaînes légères libres sériques ( 0,125 ou 8) [cf. page 14] (16, 17). Un modèle pronostique a montré que les patients présentant 1, 2 ou les 3 facteurs de risque (protéine monoclonale 30 g/l, plasmocytose médullaire 10 % et rapport kappa/ lambda anormal) présentaient à 5 ans un risque de développement d un myélome symptomatique respectivement de 25, 51 et 76 % (16). D autres données indiquent en complément que la présence de lésions osseuses à l IRM rachidienne constitue un facteur de risque d une évolution plus rapide vers un myélome symptomatique (16). Chez les patients asymptomatiques à haut risque de progression, plusieurs essais sont en cours pour évaluer l intérêt de débuter précocement une thérapeutique spécifique (17, 18). Dans l attente de leurs résultats, l abstention thérapeutique et la surveillance restent en 2010 le standard de prise en charge de tous les patients présentant un myélome asymptomatique (17, 18). 9
Guide pratique Bilan au diagnostic Bilan au diagnostic de myélome : quoi de neuf? Outre la confirmation du diagnostic, le bilan initial du myélome multiple a pour objectif de rechercher les facteurs de gravité et de comorbidités, et de mesurer les paramètres qui permettront une évaluation fiable de la réponse au traitement (3). Le tableau III présente les explorations recommandées selon le dernier consensus international (1). Les nouveautés par rapport aux recommandations antérieures concernent la réalisation d un dosage des chaînes légères libres sériques quand l électrophorèse des protéines sériques et la protéinurie de Bence-Jones ne sont pas informatives, et la pratique systématique d une analyse cytogénétique des plasmocytes tumoraux (1, 13). Le dosage des chaînes légères libres sériques se justifie par son intérêt pronostique et sa contribution chez certains patients à l évaluation de la réponse (cf. page 15) [1, 3, 14]. L analyse cytogénétique des plasmocytes tumoraux est rendue indispensable par la place centrale des anomalies chromosomiques dans l évaluation du pronostic, et, dans un avenir proche, dans la décision thérapeutique (cf. page 20) [1, 3]. Tableau III. Bilan recommandé au diagnostic de myélome multiple (1, 3). Objectif Examens Commentaires Évaluation de la plasmocytose médullaire pour confirmation du diagnostic Myélogramme Biopsie médullaire en cas d échec Évaluation des critères CRAB pour confirmation du diagnostic Hémogramme avec frottis sanguin et évaluation du taux de réticulocytes Calcémie Créatininémie Anémie normochrome, normocytaire arégénérative En complément : recherche d une neutropénie et/ou d une thrombopénie (insuffisance médullaire) et d une plasmocytose sanguine tumorale (agressivité de la maladie) Mesure de la calcémie corrigée en fonction de l albuminémie Mesure de la clairance de la créatinine 10
Diagnostic et évaluation Objectif Examens Commentaires Évaluation du composant monoclonal pour confirmation du diagnostic, caractérisation de l isotype et identification du critère de mesurabilité du myélome Évaluation pronostique Bilan radiologique du squelette Électrophorèse + immunofixation des protéines sériques, puis quantification du pic Protéinurie avec recherche de chaînes légères + électrophorèse et immunofixation des protéines sur les urines de 24 heures Dosage des chaînes légères libres sériques (chaîne légère libre clonale et rapport kappa/ lambda) en l absence de contribution des autres examens immunochimiques dans le sang et de la mesure de la protéine urinaire de Bence-Jones Albuminémie β2-microglobuline sérique Clichés standards du crâne (face et profil), du rachis complet (face et profil), du bassin (face), du thorax (face et profil) et des grills costaux, des fémurs et des humérus (droits et gauches) IRM du rachis et du bassin (sans et avec injection de gadolinium) Scanner sans injection de produit de contraste iodé si un bilan complémentaire est nécessaire sur une lésion osseuse Le PET scan est à l étude au cours du myélome et ne fait pas partie du bilan standard Électrophorèse : mise en évidence du pic monoclonal Immunofixation : confirmation du caractère monoclonal et caractérisation de l isotype de l immunoglobuline Quantification du pic : la technique d intégration du pic permet une mesure séparée du pic monoclonal et du taux résiduel des gammaglobulines ; elle n est pas applicable si le composant monoclonal est minime ou migre dans la zone des bêtaglobulines Le dosage pondéral des immunoglobulines sériques ne présente pas d intérêt pour la mesure du composant monoclonal. Il permet d apprécier le degré d hypogammaglobulinémie et donc en partie le risque infectieux associé au myélome (diminution des immunoglobulines normales) Mise en évidence de chaînes légères dans les urines (protéinurie de Bence-Jones) et caractérisation de l isotype Identification d un critère de mesurabilité en cas de myélome non sécrétant et récemment inclus dans la définition de la réponse complète dite stringente Hypo-albuminémie (conséquence du syndrome inflammatoire et éventuellement de l insuffisance rénale) Importance de la masse tumorale ± insuffisance rénale Analyse cytogénétique par FISH* des plasmocytes tumoraux Présence et caractérisation d anomalies chromosomiques * Fluorescence In Situ Hybridization ou hybridation in situ en fluorescence. 11
Guide pratique Électrophorèse des protéines et immunofixation dans le sang et les urines : qui fait quoi? En dehors des rares cas de myélome non sécrétant, l identification d un composant monoclonal est réalisée par l électrophorèse des protéines dans le sang et dans les urines (EPS et EPU). Une immunofixation complémentaire (IFS et IFU) est indispensable au diagnostic de myélome multiple afin de confirmer le caractère clonal de l immunoglobuline sécrétée par le clone plasmocytaire et d identifier précisément son isotype (1, 9). Les examens immunochimiques permettent également de définir, dès le diagnostic, le critère mesurable qui sera utilisé pour l évaluation de la réponse au traitement (19). Les examens sériques et urinaires jouent dans ce contexte un rôle complémentaire (encadré 1) : ainsi, au cours du myélome, l EPS détecte une protéine monoclonale chez 82 % des patients, l IFS chez 93 %, tandis que l addition de l EPU et de l IFU augmente la sensibilité de la détection à 97 % (2, 7). ENCADRÉ 1 Complémentarité des examens immunochimiques sériques et urinaires au cours de l exploration du myélome En cas de myélome à chaînes légères (15 à 20 % des cas), la protéine monoclonale est classiquement détectée dans les urines. L IF est positive dans les urines et l est également dans le sang. En revanche, à l EPS, un pic monoclonal fait de chaînes légères n apparaît que si la sécrétion est très importante et la filtration rénale diminuée. Pour cette raison, les examens immunochimiques urinaires sont indispensables en complément des examens sériques devant toute suspicion de myélome (9, 20). 12
Diagnostic et évaluation Électrophorèse et immunofixation des protéines sériques (EPS et IFS) L EPS détecte la présence d une protéine monoclonale en montrant l existence d un pic d aspect monoclonal ; l IFS la confirme et la caractérise (isotype) en permettant l identification de la chaîne lourde et de la chaîne légère de l immunoglobuline (2, 13, 20). Lorsqu un pic a été individualisé à l EPS, la protéine monoclonale est dosée par densitométrie, ce qui permettra d apprécier l évolution de sa concentration au cours du suivi (13, 20). Le seuil minimal de détection de l EPS est une concentration de protéines de l ordre de 500 mg/l, alors que celui de l IFS est de 250 mg/l (20). Ainsi, même si elle n est pas une technique quantitative, l IFS permet parfois d identifier et de caractériser une protéine monoclonale non détectée par l EPS du fait d une concentration trop faible (ce qui est, par exemple, souvent le cas dans les myélomes à IgD ou IgE) ou non suspectée parce que la protidémie, le dosage pondéral des immunoglobulines et les niveaux des bêta- et gammaglobulines à l EPS sont normaux (13, 19, 20). De façon générale, l IFS doit toujours être réalisée au diagnostic face à une suspicion de myélome, y compris lorsque l EPS est normale (13). En revanche, elle n est utile au cours du suivi que pour confirmer une réponse thérapeutique complète (immunofixation négative), et dans les très rares cas où l isotype du clone se modifie au cours de l évolution. Électrophorèse et immunofixation des protéines urinaires (EPU et IFU) Au cours du myélome, il peut exister une synthèse accrue de chaînes légères monoclonales par rapport à celle des chaînes lourdes ou une synthèse isolée de chaînes légères libres monoclonales sans production de chaînes lourdes (encadré 2) [20]. Les chaînes légères libres en excès sont excrétées par le rein dans les urines (protéinurie de Bence-Jones) [4] et sont alors accessibles à une analyse immunochimique urinaire par EPU et IFU. Le niveau de détection de l IFU est 5 fois plus bas que celui de l IFS (0,04 g/l de protéines au lieu de 0,2 g/l), ce qui rend l examen particulièrement performant pour l exploration urinaire (13, 20). C est la raison pour laquelle l IFU doit toujours être réalisée en complément de l EPU, car il n est pas rare qu elle détecte un composant monoclonal à chaînes légères alors que la protéinurie est négative et l EPU normale (13). Au cours du myélome, l EPU permet aussi d évaluer l albuminurie, et, ainsi, d apprécier l importance d une éventuelle atteinte rénale ou de suspecter l existence d une amylose AL. 13
Guide pratique ENCADRÉ 2 Les différents types immunochimiques de myélome (7, 19, 20) Parmi les variétés immunohistochimiques de myélomes, on distingue les myélomes à immunoglobuline monoclonale entière (80 % des cas), isolée ou accompagnée de chaînes légères en excès, les myélomes à chaînes légères isolées (15 à 20 % des cas) et les myélomes non sécrétants (19). Les myélomes à immunoglobuline complète sécrètent le plus souvent une IgG (60 à 65 % des cas), plus rarement une IgA (10). Dosage des chaînes légères libres sériques : que mesure-t-on? Le dosage des chaînes légères libres sériques des immunoglobulines (sflc) non liées à des chaînes lourdes au sein d immunoglobulines intactes est un test quantitatif permettant de doser séparément dans le sérum les chaînes légères libres kappa (κ, valeurs normales : 3,3-19,4 mg/l) et lambda (λ, valeurs normales : 5,7-26,3 mg/l) [2, 14]. Lorsque des concentrations de sflc anormalement élevées sont mises en évidence, il est nécessaire de distinguer une augmentation polyclonale, liée à une augmentation globale de la synthèse des CLL κ et λ (hypergammaglobulinémie polyclonale) ou à une diminution de leur élimination (insuffisance rénale), d une augmentation monoclonale en rapport avec une prolifération plasmocytaire clonale maligne au cours de laquelle la chaîne légère du clone augmente significativement par rapport à la chaîne non clonale (14). La distinction est faite soit à l aide du rapport kappa/lambda (ratio κ/λ), soit en calculant la différence entre concentration en chaîne légère clonale et concentration en chaîne légère non clonale. Cette dernière mesure semble la plus appropriée. En cas d augmentation polyclonale des sflc, le ratio κ/λ est normal car les concentrations des deux types de sflc sont augmentées. En cas d augmentation monoclonale, la balance entre la production des chaînes libres κ et celle des chaînes libres λ est déséquilibrée et le ratio κ/λ est anormal. Inférieur à la limite basse des valeurs normales (< 0,26), il témoigne de la présence d une CLL monoclonale lambda, et supérieur à la limite haute des valeurs normales (> 1,65), d une CLL monoclonale kappa (2, 14, 19). En pratique, et pour simplifier l utilisation de ce test, le suivi de la chaîne clonale ( involved sflc ) peut suffire chez une grande majorité de patients, surtout si la fonction rénale est normale. 14
Diagnostic et évaluation NOUVEAU Des recommandations de l IMWG sur la place du dosage sérique des sflc au cours du myélome Selon les recommandations de l IMWG, le dosage sérique des sflc présente 3 intérêts principaux au cours du myélome (1, 14). Intérêt diagnostique Dans le contexte de l identification d un myélome, le dosage sérique des sflc, combiné à l EPS et à l IFS, présente une sensibilité élevée et pourrait permettre de se dispenser des explorations sur les urines des 24 heures* (si le diagnostic est confirmé, les explorations urinaires doivent néanmoins être réalisées). À l heure actuelle, cette proposition n est pas complètement validée en pratique clinique. Intérêt pour l évaluation de la réponse Le dosage sérique des sflc est utile pour le suivi des patients ayant au diagnostic une maladie non mesurable à l EPS et à l EPU (protéine monoclonale sérique < 10 g/l et protéine monoclonale urinaire < 200 mg sur 24 h). Par ailleurs, en cas de réponse complète, le dosage des sflc permet d évaluer la profondeur de la réponse (dans les limites de sensibilité du test) [la réponse complète stringente est définie, entre autres, par un ratio κ/λ normal]. Intérêt pronostique Le dosage sérique des sflc possède une valeur pronostique importante, et il est recommandé de le réaliser lors du bilan initial chez tous les patients atteints d un myélome. En routine, il est toutefois rarement utilisé pour son intérêt pronostique, car sa valeur par rapport à celle d autres marqueurs, notamment la cytogénétique, n a pas encore été établie. *Sauf en cas de suspicion d amylose AL. 15
Guide pratique Analyse cytogénétique des plasmocytes médullaires tumoraux : compte tenu du rôle majeur de la FISH, y a-t-il encore une place pour la cytogénétique conventionnelle? Contrairement aux blastes des leucémies aiguës, qui sont souvent des cellules indifférenciées et proliférantes, les plasmocytes sont des cellules en différenciation très avancée, dont l index de prolifération est extrêmement faible (21). Pour cette raison, il est difficile de générer des métaphases au sein d un clone plasmocytaire myélomateux : les caryotypes sont de ce fait souvent en échec ou normaux et ne détectent d anomalies chromosomiques que chez 30 % des patients (1, 21). Par ailleurs, au cours du myélome, l infiltrat de la moelle osseuse par les plasmocytes tumoraux est souvent partiel, et les plasmocytes peu nombreux dans les prélèvements médullaires ; dans l expérience de l Intergroupe francophone du myélome (IFM), par exemple, la médiane du pourcentage de plasmocytes dans les prélèvements adressés au laboratoire de cytogénétique n est que de 6 % (21). Le recours à une technique de cytogénétique moléculaire comme la FISH permet d augmenter la performance de l analyse cytogénétique, en identifiant des anomalies chromosomiques chez 90 % des patients (figure 2) [1]. Figures 2a et b. Images FISH de translocations del(17p) et t(4;14). Marquage d une seule sonde fluorescente qui cible le chromosome 17, traduisant la perte de tout ou partie de ce chromosome dans le plasmocyte étudié. Le comptage du nombre de cellules présentant cette anomalie est important, comme le montre le Pr Avet-Loiseau, car la délétion du bras court du chromosome 17 ne serait pronostique que si elle était retrouvée dans au moins 70 % des plasmocytes étudiés (22). Les plasmocytes tumoraux peuvent acquérir cette délétion tout au long de l histoire du myélome d un patient (22). Il est important de contrôler la cytogénétique FISH des patients, même lors des rechutes du myélome. Marquage par la sonde fluorescente d un chromosome 4 (en rouge) et d un chromosome 14 (en vert). Mais les sondes fluorescentes marquent aussi 2 chromosomes caractérisés par le double marquage par les sondes rouge et verte qui correspondent à ceux présentant la translocation (4;14). Cette anomalie chromosomique semble très précoce dans le développement tumoral du plasmocyte et ne semble pas survenir lors des rechutes si elle n est pas présente au diagnostic (22). 16
Diagnostic et évaluation Bilan radiologique : pourquoi pas la scintigraphie osseuse? L atteinte osseuse du myélome est caractérisée par une activation ostéoclastique à l origine d une hyper-résorption osseuse. À la différence de ce qui s observe au cours des métastases osseuses de la plupart des tumeurs solides, il n existe pas d activation des ostéoblastes, mais, au contraire, une inhibition importante de leur activité (4, 23, 24). De ce fait, la scintigraphie au technétium 99m, qui nécessite l activité des ostéoblastes pour que le traceur soit capté au niveau du squelette, sous-estime les lésions osseuses du myélome, qu elle ne détecte qu avec une très faible sensibilité (25, 26). C est la raison pour laquelle l examen n est pas recommandé lors du bilan initial du myélome (26). Bilan radiologique initial : quelles indications pour l IRM? Selon les recommandations 2009 de l IMWG sur l utilisation des différentes techniques d imagerie au cours du myélome, les radiographies conventionnelles du squelette restent le gold standard pour le bilan initial des lésions osseuses (26). Elles ont toutefois comme inconvénient majeur une sensibilité limitée pour la détection des lésions lytiques, car celles-ci ne deviennent visibles qu après une lyse osseuse de plus de 30 % (23, 27). On estime ainsi que même, avec des radiographies du squelette entier, 10 à 20 % des patients n ont aucune anomalie détectable (26). Face à ces limites diagnostiques de la radiologie conventionnelle, l IRM présente l avantage d une sensibilité plus importante, particulièrement en ce qui concerne les lésions du bassin et celles du rachis (26). Cependant, seules les lésions osseuses en radiologie conventionnelle sont considérées dans les critères CRAB (une réflexion est entamée pour inclure les lésions osseuses IRM). Parmi les patients asymptomatiques dont les radiographies conventionnelles sont normales, jusqu à 50 % ont des anomalies visualisables à l IRM rachidienne (1). Du fait de ses performances, l IRM est donc actuellement utilisée chez tous les patients ayant un myélome multiple symptomatique. L IRM de diffusion corps entier et le PET scan sont des examens encore plus sensibles, mais ils n en sont pas au stade de l application clinique et restent actuellement du domaine de la recherche. En complément, l IRM est également considérée comme la technique de choix pour diagnostiquer une éventuelle compression médullaire (épidurite ou tassement vertébral avec recul du mur postérieur) [26]. Dans cette situation, elle permet un diagnostic précis du niveau et de l étendue de la compression, de la masse tumorale et de son extension dans l espace épidural (26). 17
Guide pratique Évaluation du pronostic Facteurs pronostiques du myélome : quels sont les plus importants? Parmi les nombreux paramètres pronostiques décrits dans le myélome, les deux considérés actuellement comme les plus importants sont le taux de β2-microglobuline (β2m) sérique et certaines anomalies chromosomiques en FISH (21). La valeur pronostique de la β2m est connue depuis longtemps (21). Celle des anomalies chromosomiques est d identification plus récente, mais prend une importance croissante pour expliquer le déterminisme évolutif du myélome et la très grande hétérogénéité du devenir des patients (allant d une survie supérieure à 10 ans pour un faible pourcentage d entre eux à une maladie réfractaire aux différentes thérapeutiques disponibles pour d autres) [21]. En dehors de la β2m et des anomalies chromosomiques, d autres facteurs pronostiques sont décrits (hypoalbuminémie, élévation des LDH ou de la protéine C réactive, morphologie plasmocytaire immature, index prolifératif, existence de plasmocytes circulants, insuffisance rénale), mais leur rôle est probablement moindre (20). NOUVEAU Un consensus de l IMWG (2009) sur les paramètres pronostiques à analyser au moment du diagnostic de myélome Selon le consensus, l évaluation pronostique du myélome doit comporter la β2m et le taux d albuminémie pour définir l International Staging System (ISS) [cf. page 19] et une analyse cytogénétique des plasmocytes par FISH (28). Les autres marqueurs sont de l ordre de la recherche. Le consensus précise que les critères ne sont évaluables qu en cas de myélome symptomatique, et qu ils ne doivent pas être pris en compte chez les patients atteints d un myélome asymptomatique (28). β2m : quelle signification pronostique? Au cours du myélome, la β2m est exprimée à la surface des plasmocytes malins (21). Elle est relarguée dans le sérum par clivage protéolytique puis éliminée par voie essentiellement rénale (20). Son taux sérique reflète donc la masse tumorale (plus la masse 18
Diagnostic et évaluation tumorale est importante, plus le taux de β2m sera élevé), mais il est influencé par l existence d une insuffisance rénale (à masse tumorale égale, le taux sérique de β2m sera plus élevé chez un patient présentant une insuffisance rénale que chez un patient ayant une fonction rénale normale) [21]. Combiné à l albuminémie, le taux sérique de β2m permet d identifier trois groupes de patients avec des survies significativement différentes, selon les critères de l ISS validés en 2005 par l IMWG (tableau IV) [29]. En pratique, un taux sérique de β2m supérieur ou égal à 5,5 mg/l (ISS3) suffit à identifier les patients les plus graves, indépendamment du taux sérique d albumine (29). Simple d utilisation en pratique clinique et plus reproductible que la classification historique de Durie et Salmon, qui doit être abandonnée, l ISS est actuellement considéré comme l outil standard de détermination du stade au cours du myélome multiple (1, 4). Tableau IV. Définition des stades de l ISS et impact sur la survie (4, 29). Stade Définition Survie médiane I β2m < 3,5 mg/l 62 mois Albumine 35 g/l II Ni stade I, ni stade III* 44 mois III β2m 5,5 mg/l 29 mois * 2 possibilités pour le stade II : β2m < 3,5 mg/l et albumine sérique < 35 g/l ou β2m entre 3,5 mg/l et 5,5 mg/l, sans tenir compte de l albumine sérique. PERSPECTIVE Vers une révision de la classification ISS? Dans l ISS, le stade III est un stade hétérogène regroupant des patients qui n ont en commun que l élévation de la β2m, qui peut être liée à la masse tumorale ou à l insuffisance rénale. De plus, l ISS n a pas été validé dans le contexte des nouvelles thérapies du myélome, n intègre pas la cytogénétique et ne peut pas être utilisé pour adapter le traitement en fonction d une stratification du risque (cf. page 22) [1]. Dans ces conditions, il est probable qu il soit révisé dans l avenir, notamment en fonction des paramètres cytogénétiques nouvellement identifiés comme facteurs pronostiques du myélome (21). 19
Guide pratique Cytogénétique : quelles sont les anomalies ayant un impact péjoratif sur le pronostic du myélome? En analyse univariée, de nombreuses anomalies chromosomiques ont démontré un impact pronostique défavorable sur la survie sans événements (SSE) et la survie globale (SG) au cours du myélome : les délétions del(13q) et del(17p), les translocations t(4;14) et t(14;20), l hypodiploïdie et les gains de 1q. Toutefois, l impact pronostique de ces anomalies ne semble pas indépendant et repose parfois sur les anomalies chromosomiques associées : les analyses multivariées montrent, par exemple, que la del(13q) ou les gains de 1q n ont pas une valeur pronostique indépendante (21). Dans l état actuel des connaissances, les deux principales anomalies cytogénétiques reconnues comme défavorables pour le pronostic du myélome sont la translocation t(4;14) et la del(17p) (21). Selon les recommandations de 2009 de l IMWG, c est au minimum sur ces deux anomalies que doit porter l analyse cytogénétique du myélome réalisée en FISH au moment du diagnostic initial (28). PERSPECTIVE Vers de nouveaux paramètres génétiques pronostiques? De nouvelles techniques d études génétiques (profil d expression génique par puces à ADN : Single Nucleotide Polymorphism [SNP array] ou Comparative Genomic Hybridization array [CGH array] sont en cours d évaluation pour améliorer encore la définition du pronostic des patients présentant un myélome (30, 31). Ces nouveaux examens pourraient à l avenir permettre la sélection d un traitement à la carte, qui serait fonction des probabilités de réponse et de toxicité à telle ou telle thérapeutique (21). Facteurs pronostiques : comment se combinent-ils dans la détermination du pronostic des patients? Plusieurs études ont mis en évidence l intérêt d associer au taux sérique de la β2m les anomalies chromosomiques pour améliorer l évaluation pronostique des patients atteints de myélome (5, 32). Chez des patients redevables d un traitement intensif avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, T. Facon et al. ont établi un modèle permettant de distinguer trois groupes de survie selon le taux sérique de la 20
Diagnostic et évaluation β2m et la présence en FISH d une del(13) [32]. La survie médiane était de 25 mois si les patients combinaient taux sérique de β2m supérieur à 2,5 mg/l et del(13), de 47 mois s ils n avaient qu une seule des anomalies et de 111 mois s ils n en avaient aucune (32). Dans une autre étude, conduite chez des patients nouvellement diagnostiqués participant à plusieurs essais thérapeutiques, trois groupes pronostiques ont été identifiés d après la présence d une translocation t(4;14), d une del(17) [dans plus de 60 % des plasmocytes tumoraux] et du taux sérique de la β2m (> ou 4 mg/l) [6]. Chez les patients présentant une des deux anomalies chromosomiques associée à un taux sérique de β2m élevée, la survie médiane a été de seulement 19 mois. À l inverse, les patients ne présentant aucune des deux anomalies et une β2m basse ont eu une probabilité de survie élevée, de 83 % à 4 ans (figure 3) [6]. Figure 3. Survie de patients âgés de moins de 65 ans en fonction des anomalies chromosomiques et du taux sérique de β2m, selon une étude de l Intergroupe francophone du myélome (6). 1 Ni t(4;14), ni del (17p), β2m basse 0,75 0,50 Autres 0,25 t(4;14), ou del(17p), et β2m haute 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Survie globale (mois) t4;14 = 0, del 17p < 60 et β2m < 4 (265 patients, dont 36 décès) t4;14 = 0, del 17p < 60 et β2m 4 ou t4;14 0 ; del17p 60 et β2m < 4 (206 patients, dont 77 décès) t4;14 0, del 17p 60 et β2m 4 (42 patients dont 26 décès) 21
Guide pratique NOUVEAU Stratification du risque et adaptation du traitement Au cours du myélome, la meilleure connaissance des facteurs influençant l évolution de la maladie et l introduction de nouveaux agents thérapeutiques permettant d améliorer les taux de réponse et de survie ont conduit au concept d une stratégie d adaptation du traitement en fonction du risque évolutif chez les patients nouvellement diagnostiqués. Développé par le groupe du myélome de la Mayo Clinic sous le nom de msmart (Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy), ce concept permettra dans un avenir proche l élaboration de recommandations spécifiques dans le traitement des patients à haut risque ou à risque standard (33). En l absence d études prospectives de validation, ces recommandations ne font toutefois pas encore l objet d un consensus international (1, 33). 22
Diagnostic et évaluation Réponse au traitement Évaluation de la réponse au traitement : sur quels paramètres? L évaluation de la réponse au traitement du myélome repose essentiellement sur le suivi des marqueurs du clone tumoral (électrophorèse et immunofixation), avec, chez les patients ayant un composant monoclonal mesurable à la fois dans le sang et les urines, la nécessité d évaluer la réponse à la fois sur les protéines sériques et sur les protéines urinaires (1). Dans les urines, le composant monoclonal doit être mesuré sur les urines de 24 heures et non pas sur échantillon (34). Le dosage des chaînes légères libres sériques est réservé aux patients dont la maladie n est pas mesurable sur l un des deux critères suivants : immunoglobuline monoclonale sérique supérieure ou égale à 10 g/l (5 g/l pour les isotypes IgG et IgA) ou protéine monoclonale urinaire supérieure ou égale à 200 mg/l par 24 heures (1). Pour qu il soit applicable, il faut également que la valeur basale du taux des sflc (mesurée au moment du diagnostic initial) soit au moins de 100 mg/l (34). L examen de la moelle osseuse n est pas systématique et n est indiqué que dans deux situations pour caractériser la réponse : chez les patients dont l évaluation immunochimique montre une négativité de l immunofixation dans le sang et les urines, et chez ceux dont la maladie n est mesurable ni par les dosages sériques et urinaires de la protéine monoclonale, ni par le dosage des CLL sériques (1). NOUVEAU Le délai de 6 semaines n est plus obligatoire pour confirmer la réponse après la première évaluation Depuis l uniformisation des critères de réponse par l IMWG, il n est plus nécessaire d attendre un délai de 6 semaines pour confirmer les critères de réponse après une première évaluation (1, 34). Toutes les catégories de réponse n en nécessitent pas moins deux confirmations consécutives (avec un intervalle librement choisi entre les deux évaluations) [1, 34]. 23
Guide pratique Dosage des chaînes légères libres sériques : sur quel paramètre mesurer la réponse lorsque le dosage est indiqué? Si le dosage sérique des sflc est indiqué pour évaluer la réponse en raison d un myélome essentiellement mesurable sur la base de ce marqueur, le paramètre d évaluation doit être la différence entre le taux de la chaîne légère libre monoclonale et celui de la chaîne légère libre non monoclonale (dcll). Le ratio κ/λ ne doit pas être utilisé car les patients présentent une immunosuppression (spontanée ou induite par les chimiothérapies) qui peut s accompagner d une diminution des sflc non clonales. Ainsi, par exemple, chez un patient ayant un myélome à IgG kappa, le ratio κ/λ peut augmenter alors que le taux de sflc kappa diminue. Par ailleurs, la concentration de la sflc monoclonale augmentant en cas d insuffisance rénale, le calcul de la dcll permet de s affranchir d éventuelles variations liées à la fonction rénale (19). Critères de réponse : comment sont-ils définis? Les critères de réponse uniformes définis par l IMWG remplacent aujourd hui les critères antérieurs de l European group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) [1, 34]. Par rapport aux critères de l EMBT, les critères de l IMWG définissent, en complément de la réponse complète (RC), la réponse complète stringente (scr) ; ils introduisent également la catégorie de la très bonne réponse partielle (TBRP) et précisent les critères de réponse selon le dosage des sflc en cas de maladie uniquement mesurable d après ce marqueur (tableau V) [1, 34]. Par ailleurs, les réponses mineures ne sont plus considérées comme des réponses et font partie des maladies stables (34). En plus des critères de réponse, l IMWG a également précisé la place des principaux paramètres permettant d évaluer dans les essais thérapeutiques les bénéfices des traitements sur la survie et la durabilité de la réponse (tableau VI, p. 26) [1, 34]. Définition de la rechute : y a-t-il du nouveau? En définissant de nouveaux critères de réponse uniformes au cours du myélome (tableau V), l IMWG a également modifié, par rapport à l EBMT, la définition de la progression de la maladie chez les patients ayant obtenu une RC (1, 34). La nouvelle définition n inclut plus le passage d une immunofixation négative à une immunofixation positive, mais prend en compte une augmentation de 25 % de la concentration du composant monoclonal dans le sang ou dans les urines par rapport à sa valeur la plus basse (encadré 3, p. 27) [1, 34]. Elle a été élaborée afin de limiter le risque de sous-estimation du temps jusqu à progression (TTP) et de la SSP lié à la variabilité des résultats d immunofixation selon la technique de laboratoire (1, 34). 24
Diagnostic et évaluation Tableau V. Critères actuels de réponse au traitement dans le myélome multiple selon le Groupe international de travail sur le myélome (1). Toutes les catégories de réponse nécessitent deux évaluations consécutives avant d instaurer un nouveau traitement. La réponse complète et la réponse partielle ne nécessitent aucune preuve de l absence de progression des lésions osseuses ou de nouvelles lésions si des examens radiologiques sont réalisés. Les radiographies sont facultatives pour ces réponses. Catégorie de réponse Réponse complète Réponse complète stringente Très bonne réponse partielle Réponse partielle Critères Immunofixation sérique et urinaire négative ET Disparition des plasmocytomes des tissus mous ET Plasmocytose médullaire < 5 % En cas de maladie uniquement mesurable par le taux sérique de sflc : ratio κ/λ normal (0,26-1,65) en complément des autres critères Réponse complète ET Ratio κ/λ normal Absence de cellules clonales dans la moelle osseuse en immunofluorescence (par cytométrie en flux) Protéine monoclonale détectable dans le sang et dans les urines en immunofixation mais pas à l électrophorèse Ou réduction d au moins 90 % de la protéine monoclonale sérique et protéine monoclonale urinaire < 100 mg/24 h En cas de maladie uniquement mesurable par le taux sérique de sflc : réduction de plus de 90 % de la différence entre la chaîne légère libre clonale et la chaîne légère libre non clonale (dcll) Réduction d au moins 50 % de la protéine monoclonale sérique et protéine urinaire réduite d au moins 90 % ou < 200 mg/24 h Si la protéine monoclonale n est pas mesurable dans le sang ou dans les urines : réduction d au moins 50 % de la différence entre le taux de la CLL monoclonale et celui de la CLL non monoclonale (dcll) Si la protéine monoclonale n est pas mesurable dans le sang ou dans les urines et si les CLL ne sont pas non plus mesurables : diminution d au moins 50 % de la plasmocytose médullaire (à condition d un pourcentage initial de plasmocytes 30 %) 25
Guide pratique Tableau VI. Principaux critères de survie et de durabilité de la réponse dans les essais thérapeutiques au cours du myélome (1, 34). Critères Définition Commentaire Temps jusqu à progression (TTP) Survie sans progression (SSP) Survie sans événement (SSE) Durée de la réponse Survie globale (SG) Délai entre le début du traitement et celui de la progression de la maladie, sans compter les décès dus à une autre cause que la progression Délai entre le début du traitement et celui de la progression de la maladie ou la date de décès (quelle qu en soit la cause) Définition variable en fonction de celle des événements Délai entre la 1 re observation d une réponse partielle et le début de la progression de la maladie, sans compter les décès dus à une autre cause que la progression. À rapporter pour la réponse complète et la réponse partielle Délai entre le début du traitement et le décès, quelle qu en soit la cause Le TTP ne prend pas en compte les décès liés au traitement et doit être utilisé de façon conjointe avec la SSP Préférer la SSP, plus spécifique, à moins que la SSE prenne en compte des événements importants autres que la progression ou le décès À la différence du TTP et de la SSP, la durée de la réponse ne s applique qu au sous-groupe de patients d une étude ayant obtenu au moins une réponse partielle. Le critère exprime la durabilité de la réponse Les articles publiés dans Correspondances en Onco-hématologie le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de reproduction, d adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. Edimark SAS (DaTeBe éditions) décembre 2006 Imprimé en France Axiom Graphic - 95830 Cormeilles-en-vexin Dépôt légal : à parution 26
Diagnostic et évaluation PERSPECTIVE Vers une nouvelle définition de la réponse complète? La RC constitue un objectif important du traitement du myélome puisqu elle s associe à une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la SG (35, 36). Par rapport aux méthodes immunochimiques et cytologiques à partir desquelles elle est actuellement définie, de nouvelles techniques d analyse permettent d augmenter la sensibilité de l analyse de la RC, comme la cytométrie en flux de la moelle osseuse et la PCR quantitative. Ces techniques sont en cours d évaluation et pourraient permettre de définir des niveaux plus stricts pour la RC (34, 35). Il sera alors possible de parler, au cours du myélome multiple, de maladie résiduelle caractérisant différents niveaux de RC (37). ENCADRÉ 3 Critères de progression du myélome applicables aux patients en réponse complète selon l IMWG (1) Augmentation de 25 % par rapport à la valeur la plus basse d un ou de plusieurs des marqueurs suivants : composant monoclonal sérique (en valeur absolue, l augmentation doit être d au moins 5 g/l) ; composant monoclonal urinaire (en valeur absolue, l augmentation doit être d au moins 200 mg par 24 h) ; chez les patients dont la protéine monoclonale n est pas mesurable dans le sang ou dans les urines (et uniquement chez ces patients) : différence entre la concentration de la chaîne légère libre sérique monoclonale et de la chaîne légère libre sérique non monoclonale (en valeur absolue, l augmentation doit être supérieure à 100 mg/l) ; plasmocytose médullaire (en valeur absolue, le pourcentage doit être d au moins 10 %). Apparition de lésions osseuses ou de plasmocytomes des tissus mous ou augmentation de taille des lésions osseuses ou des plasmocytomes existants. Apparition d une hypercalcémie (calcémie sérique corrigée > 115 mg/l) liée au myélome. 27