Cette session est réalisée avec le soutien des sociétés suivantes :

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Généralités sur la maladie d Alzheimer Démence d évolution lente, décrite pour la première fois en 1906 par Alois Alzheimer. Environ 15% des personnes de plus de 75 ans sont atteintes de démence 800 000 Maladie d Alzheimer (MA) / 950 000 déments en France 150 000 nouveaux cas par an MA et démences = Problème majeur de santé publique Diagnostic précis de MA est non fait dans 50% des cas, et seulement 30 % ont un traitement adéquat. Existe des formes mixtes (vasculaires..) et de nombreux dg différentiels : Démences fronto-temporales Démence à corps de Lewy Dégénérescence cortico-basal Maladie de Creutzfeldt-Jakob p p p 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Prévalence âge Probabilité d être indemne de démence 50 60 70 80 90 100 Age

Diagnostic de la Maladie d Alzheimer Plainte du patient Tests neuropsychologiques Diagnostic Marqueurs en imagerie Examen clinique Marqueurs biologiques Certitude diagnostique apportée par l analyse anatomopathologique Depôts amyloïdes A 42 + Dégénérescence neurofibrillaire Tau

Biomarqueurs de la Maladie d Alzheimer Plainte du patient Tests neuropsychologiques Diagnostic Neuroimagerie Peptides et protéines Peptides amyloïdes et Protéines Tau dans le LCR. Autres marqueurs dont dosages sanguins en cours d évaluation Examen clinique Autres Lipidiques, Métabolomiques, Glycomiques Marqueurs biologiques Transcriptomiques Génétiques Recherche de mutation (APP, PS1..) dans les formes familiales Recherche de polymorphisme lié au risques (Apo E) Profil d expression des gènes dans le sang des patients afin d identifier un profil associé à la maladie d Alzheimer.

Biomarqueurs de la Maladie d Alzheimer Lancet Neurol 2007 Déficit progressif en mémoire épisodique déficit au rappel Isolé ou associé à d autres tb cognitifs IRM : atrophie lobe temporal médian Marqueurs du LCR caractérisent un profil typique de MA PET : hypoperfusion temporal PIB : hyperfixation amyloide

Biomarqueurs en lien avec la physiopathologie de la MA Le diagnostic de certitude est post-mortem Analyse neuropathologique Dépôts amyloïdes peptides A + Dégénérescence neurofibrillaire Protéines Tau

Plaques amyloïdes et métabolisme de l APP Amyloid Precursor Protein Nature Reviews Neuroscience 862-872 Senile plaques deposition Amyloid Beta Ab 40 & Ab 42 Pathological situations : Aggregation of Ab1-40 et 1-42 peptides.

Protéines tau totale et phosphorylées (p-tau) Kinase Phosphatase Microtubules Phosphorylation of Tau Depolymerization of microtubules Accumulation ptau as fibrils Disruption of functioning of the axone Neuronal death

Cinétique des biomarqueurs aux différents stades de la MA

Rationalité d utilisation du LCR 150 ml de LCR est en contact direct avec l espace extracellulaire du cerveau. Les modifications biochimiques sont le reflet des processus pathologiques

Kit ELISA dans le LCR Peptides A 1-42 Protéines Tau totales Tau Phosphorylées (P-Tau) Profil de MA A t-tau p-tau

Comparaison entre 3 centres mémoires (CMRR) Biomarqueurs AUC Cutt-off Sensibilité Spécificité Paris Aβ 1-42 72 515 76 65 Tau 88 289 90 83 p-tau 181 89 65 85 89 Lille Aβ 1-42 73 368 71 70 Tau 80 353 70 78 p-tau 181 83 59.2 82 77 Montpellier Aβ 1-42 70 582 73 63 Tau 82 322 85 69 p-tau 181 83 54 83 76

Importance du pré-analytique: tubes de prélèvements Une différence > 50% de concentration en amyloïdes selon les tubes utilisés (même pour des tubes polypropylènes comme recommandé initialement) 1 800 1 600 1 400 1 200 1 000 800 600 400 200 0 Aβ42 (ng/l) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 BD PP ref 352095 BD PE ref 352096 Perret Liaudet, Lehmann et al., 2011, 2012 En fait, d une part les tubes polypropylène ne sont pas à 100% en polypropylène (co polymère avec du polyéthylène), et même pour des tubes à 100% en polypropylène on constate des grandes différences selon le traitement de surface des tubes.

Préanalytique : prélèvement et Transport Le prélèvement se fait directement dans des tubes spécifiques Sarstedt en polypropylène uniquement Acheminement à 4 C ( 24h/48h), ou congelé ( -80 C)

Comment interpréter les biomarqueurs du LCR en routine? Pathologies Tau total P Tau (181) Aβ1 42 Maladie d Alzheimer Dépression N N N Démence Fronto-Temporale N ou N ou N Démence Corps de Lewy N ou N Aphasie Primaire Progressive (2) (2) Démence sémantique N ou (6) N ou N ou (6) Maladie de Creutzfeldt-Jakob N ou (7) Démence vasculaire N N

Comment interpréter les biomarqueurs du LCR en routine? Pour l atrophie temporale médiale à l IRM et pour la charge amyloïde au PET existence d échelle visuelle et quantitative pour évaluer la «valeur» des anomalies Clark scale Pas d échelle pour les biomarqueurs du LCR Surtout pour les profils intermédiaires Intérêt de convertir la variation des biomarqueurs en probabilité Déterminer une échelle intuitive simple d utilisation

Modèle prédictif de Spies 2013, pour le diagnostic de MA Forte pertinence pour identifier les sujets avec diagnostic de MA en intégrant Aβ 42, Tau, P Tau et le genre Modèle utilisant une régression logistique, modèle mathématique d ajustement : pas simple à reproduire Modèle en 10 classes de probabilité : 0 10%; 10 20%; 20 30%...peu utilisable au quotidien Modèle testé sur 272 MA et 289 non MA puis validé sur une seconde population de 334 MA et 157 non MA

Nouveau modèle prédictif pour le diagnostic de MA

Nouveau modèle prédictif pour le diagnostic de MA CSF Aβ42, tau and p tau levels 0 pathologic biomarkers (below cutoff for Aβ42, above cutoff for tau and p tau) 1 pathologic biomarker out of three 2 pathologic biomarkers out of three All 3 biomarkers being pathological Representation of lesional burden in the brain via CSF biomarkers levels Class 0 Class 1 Class 2 Class 3 Predictive value for AD (may vary depending on the AD prevalence) 9.6% (95% CI: 6.0 13.2%) 24.7% (95% CI: 18.0 31.3%) 77.2% (95% CI: 67.8 86.5%) 94.2% (95% CI: 90.7 97.7%)

Nouveau modèle prédictif pour le diagnostic de MA Bonne correspondance entre le pourcentage de patients MA dans chaque classe Ainsi moins de 10% pour la classe 0 et plus de 90% pour la classe 3 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% % of AD patients 0% Class 0 Class 1 Class 2 Class 3 Logistic Reg. PLM scale Régression logistique PLM scale

Biomarqueurs du LCR et MA prodromale Cohorte de 180 MCI (137 CSF) + forte association entre taux pathologiques de CSF BM Abéta 1-42 ; t-tau; p-tau et conversion MCI-MA que pour FDR :âge; sexe, NSC,génotype APOE; homocystéine plasmatique Combinaison Tau totale, ratio A 42/P-tau181 Se 95%, Sp 87% pour détecter état prédémentiel Hansson, 2006 Taux pathologiques de >ou=2 CSF BM prédisent conversion MCI-MA et identifie les formes stables de MCI. Surtout A et Ptau Parnetti, 2006. Herruka 2005 Etude sur 86 sujets MCI n= 22 MCI AD; 43 MCI MCI; et 21 contrôles suivi 2ans MCI AD taux élevé de P tau231, T tau, IP, et ratios P tau231/a 42/40 et T tau/a 42/40 et Taux faible de A 42/A 40 par rapport aux MCI MCI et contrôles Intérêt du P tau231 (taux de prédiction 80%, p<0.001) comme marqueur de déclin MCI MA puis P tau(231)/a 42/40 et ratio T tau/a 42/40 Brys, blennow; 2007

Intérêt pour MA vs autres pathologies neurodégénératives 4000 A P < 0.001 P < 0.01 P < 0.001 Box-and-whisker A 3000 P < 0.001 P < 0.001 P < 0.001 Box-and-whisker A 16000 P = 0.178 P < 0.05 P < 0.05 Box-and-whisker 3500 2500 14000 3000 2500 2000 1500 1000 _ 2000 1500 1000 12000 10000 8000 6000 500 500 4000 0 1 2 3 AD FTD DG OND 0 1 2 3 AD FTD DG OND 2000 1 2 3 AD FTD DG OND

Intérêt pour MA vs autres pathologies neurodégénératives

Autres marqueurs du LCR

Conclusions: marqueurs du LCR et plasmatiques de la MA Dans le LCR Intérêt des 3 marqueurs Tau, p Tau et A 42 dans le diagnostic positif de MA (Se et Sp > 80%) Intérêt des peptides A 38/40/42 (ratio..) dans le diagnostic différentiel Intérêt de Tau, p Tau et des peptides A pour la caractérisation des MCI / MA prodromale et le risque de déclin cognitif Dans le sang!! Attention préanalytique, homogénéisation des pratiques Marqueurs amyloïdes, pas d intérêt diagnostique individuel à ce stade (attente d étude complémentaire, cinétique ) Autres marqueurs (LCR ou sang ) nécessitent des validations complémentaires SP A ; NFT Tau

Ab peptide metabolism Truncated Form

Discussions PLM scale L écueil principal reste l utilisation du diagnostic clinique comme gold standard sans données neuropathologiques. Mais diagnostic réalisé par experts en combinant les données cliniques, neuropsychologiques et d imagerie. Reproductibilité et pertinence soutenue par la validation sur 408 autres de patients de CMRR.

561 patients inclus (au 28 mars 2013) Age moyen : 69 ans / 47% d hommes significative du niveau de certitude diagnostique Proche de la pratique clinique Traduit l impact subjectif des biomarqueurs sur la confiance 34,8% de changement de diagnostic principal Reflet de l impact direct des biomarqueurs sur le diagnostic final C é j l it d i h