3.L hérédité liée à l X : Il faut tout d abord préciser que les maladies liées au chromosome X ont leur gène localisé sur le chromosome X et qu elles se transmettent le plus souvent selon le mode récessif, il n en est pas moins que certaines se transmettent tout de même selon le mode dominant. Pour l homme il existe 2 génotypes et 2 phénotypes (la mère donnent sont X,elle peut donner le bon ou le mauvais.) Pour la femme il existe 3 génotypes et 3 phénotypes (la femme donnant un de ces X et l homme l autre, il peuvent avoir une fille hétérozygote saine, une fille homozygote malade, une fille homozygote saine).
L hérédité dominante liée a l X : Dans la transmission héréditaire dominante liée a l X, l allèle muté se comporte comme un caractère dominant et se manifeste aussi bien chez les garçon hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à un degré de gravité moindre). Les 2 sexes peuvent être touchés par la maladie (comme pour AD). Généralement, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons. Une femme atteinte peut transmettre sa maladie aux enfants des deux sexes avec un risque de 1/2(elle donne un de ses 2X à ses enfants, elle donne soit le bon soit le mauvais). Un homme atteint a toutes ses filles atteintes (transmission criss-cross), mais ses garçons sont sains. La pénétrance peut être incomplète et l expressivité variable (comme pour AD). Il existe plusieurs maladies héréditaires dominantes liées a l X, en voici quelques unes : Le syndrome de l X fragile (retard mental). Le rachitisme (anomalie du récepteur de la vitamine D).
L hérédité récessive liée à l X : Dans la transmission héréditaire récessive liée a l X, l allèle muté se comporte comme un caractère récessif ce qui veut dire que les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie, elles sont dites conductrices de la maladie. La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) car il ne possèdent qu une seule copie du gène (sujet hémizygote). Seul les garçons sont atteint (ils ont 1 chance sur 2 d être atteint comme il prend un des 2 X de sa mère). Les femmes hétérozygotes sont saines mais conductrices (elles ont 1 chance sur 2 d être conductrice puisqu elles prennent L X du père et un des 2 X de la mère). Un homme atteint a toutes ses filles qui sont conductrice (l homme n a qu un seul X si celui-ci porte le gène muté il le transmet obligatoirement a ses filles). Il n y a pas de transmission père-fils (l homme transmettant son Y à ses garçons). Un garçon sain n a aucun risque de transmettre la maladie. Il existe plusieurs maladie héréditaires récessives liées a l X en voici quelques unes : Hémophilie A et B. Myopathie de Dushène. Le daltonisme.
Les particularités de l hérédité récessive liée a l X : L inactivation du X : Dans chacune des cellules somatiques des femmes, les allèles d un seul chromosome X sont fonctionnels ; ceux portés par l autre chromosome X sont pratiquement tous inactivés (quelques séquences y échappent et sont appelées «région pseudo-autosomales» car il y a une nécessité de préserver un niveau d expression génique constant, l activité enzymatique des femmes n étant pas supérieure a celle des hommes. L inactivation d un des chromosomes X se fait au hasard, à un stade précoce de l embryogénèse, il forme de la chromatine sexuelle appelée «Corpuscule de Barr». Un corpuscule de Barr correspond donc à un chromosome inactif, ce qui veut dire que : Exemple : 46, XX 1CB ; 47,XXX 2CB Chez une femme hétérozygote pour une maladie héréditaire récessive liée a l X, l inactivation peut toucher soit le chromosome porteur de l allèle muté soit celui de l allèle sain. La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilité d expression de l allèle muté qui peut entrainer des anomalies biologiques chez les conductrices. Cette inactivation de l X est permanente et se fait de manière clonale, ce qui veut donc dire que la femme est une mosaique fonctionnellement hémizygote pour l un ou l autre X. Remarque : concernant les gènes portés par le chromosome Y (il n y en a pas beaucoup), les caractères ne se manifestent que chez les garçons (les filles n ayant pas de chromosome Y).Certains gènes Y spécifiques comme SRY déterminent le sexe masculin.
Le dépistage des hétérozygotes dans les maladies liées au chromosome X : Les femmes n expriment pas la maladie, mais elles peuvent avoir des manifestations biologiques mineures qui peuvent permettre le dépistage telle que : Une élévation des enzymes musculaires chez les hétérozygotes pour la dystrophie musculaire de Duchenne. Un taux abaissé de facteur anti-hémophiliques dans l hémophilie. Attention ces manifestation ne sont jamais constantes, de plus il n existe pas de réel test de dépistage des hétérozygotes fiable à 100%. (Cette variabilité est expliquée par l inactivation du chromosome X).
4.L hérédité mitochondriale Dans les cellules l ADN en grande majorité se situe dans le noyau, mais il se trouve aussi dans la mitochondrie ce qui veut donc dire que le génome humain est composé de 2 sous génomes : Le génome nucléaire : Il est composé de 65000 à 85000 gènes et a une taille de 3000 Mb. Le génome mitochondrial : Il est composé de 37 gènes et a une taille de 16,6 Kb. Dans l ovocyte se trouve un très grand nombre de mitochondrie, ce qui explique que la transmission des gènes mitochondriaux soit localisée dans le cytoplasme et que la transmission purement maternelle (puisque les mitochondries se trouvent dans l ovocyte qui appartient à la mère). Les hommes et les femmes peuvent êtres atteints. Seules les femmes transmettent la maladie. Une femme atteinte a tous ses enfants atteintes. Il existe des maladies dues à des gènes mitochondriaux défectueux comme : Les myopathies musculaires squelettiques et cardiaques.
5.L hérédité multifactorielle. Comme synonyme de l hérédité multifactorielle on peut donner : «facteurs multiples», «hérédité quantitative», «système polygénique», c'est-à-dire qu il existe pour un caractère donné toute une série de gènes possibles qui concourent a son établissement. Leur étude génétique est très complexe et mathématique. Un de leur rôle principal est de renforcer l action des facteurs environnementaux. Il faut tout de même noter que la majorité des caractères génétiques est quantitative. L hérédité quantitative continue : C est tout simplement une distribution de la population selon une courbe de Gauss avec une notion de seuil qui est souvent arbitraire. Exemple : La taille.
L hérédité quantitative discontinue : Très souvent certains caractères ont une distribution discontinue binaire, c'est-à-dire qu ils existent ou n existent pas chez un sujet mais se transmettent comme si il s agissait de caractères multifactoriels, c est le seuil qui les fait apparaitre discontinus. Les sujets apparentés aux sujets à droite du seuil ont plus de risque d être atteint et ce d autant plus que le lien de parenté est proche (si P est la fréquence d un caractère polygénique dans la population, le risque pour les apparentés du 1 er degré est d environ racine de P, il diminue rapidement lorsque l on s éloigne dans le lien de parenté). La maladie est d autant plus fréquente chez les apparentés au malade qu elle est plus rare dans la population générale. Pour une malformation donnée, plus l expression est sévère et plus le risque de récurrence est élevé. Le risque augmente avec le nombre de sujet apparenté atteint. Il existe une influence de la consanguinité (un sujet ayant pour conjoint un apparenté a plus de risque de réunir les gènes qui ont provoqué une malformation donné dans la famille). Exemple : Fente palatine, diabète, cardiopathie congénitale, épilepsie, strabisme.
6.La génétique des populations La génétique des populations traite des fluctuations des fréquences des différentes versions d un gène au cours du temps dans les populations d êtres vivants sous l influence de la sélection naturelle, de la dérive génétique, des mutations et des migrations et cherche à expliquer l adaptation. Population idéale selon Hardy-Weinberg : Le devenir de la variabilité génétique d une population au cours des générations est au premier abord très difficile à prévoir. Outre la difficulté à identifier une population, c'est-à-dire les limites du groupe d individus sur lequel calculer les fréquences alléliques, de très nombreux nombreux facteurs peuvent modifier la fréquence de ces allèles (mutation, migration, ).De plus, il faut concidérer la transmission simultanée de très nombreux gènes polymorphes qui peuvent interagir entre eux et ne sont donc pas indépendants. Une première étape pour contourner ces difficultés est d aborder la transmission des caractères dans un cas simple appelé «population théorique idéale»qui se définie par les caractéristiques suivantes : La population doit être grande. Les unions doivent être entièrement aléatoire «Panmixie». Il ne doit pas y avoir de sélection (la mortalité et la fertilité sont les mêmes pour tous les génotypes). Il ne doit pas y avoir de mutation. Il ne doit pas y avoir de migration. L équilibre de Hardy-Weinberg repose donc sur cette théorie : Au cours des générations la fréquence des génotypes reste constante d une génération à l autre.
Fréquences génotypiques : Si un locus autosomique unique à 2 formes allèliques A et a Si P est la fréquence de l allèle A dans la population et Q est la fréquence de l allèle a dans la population alors : Selon les règles de statistiques après une union aléatoire on aura : Il y a donc 3 génotypes possibles : AA (homozygote) dont la fréquence des génotypes dans la population est P 2. Aa (homozygote) dont la fréquence des génotypes dans la population est Q 2. Aa et aa (hétérozygote) dont la fréquence des génotypes dans la population est 2PQ. Ces 3 génotypes représentent donc l ensemble de la population :
Exemples d application de la loi de Hardy-Weinberg : Estimation de la fréquence des hétérozygotes pour une maladie : Donc : 1 La PCU de fréquence observée de 1/10000 naissances se transmet sur un mode autosomique récessif. Q 2 = 1/10000 (homozygote). Ce qui veut dire que : Q= 1/10000 = 1/100 Connaissant Q on peut en déduire P (P+Q= 1) mais il faut savoir que pour des maladies très rare on fait une approximation en disant que P=1. On connait donc Q (=1/100) et P (=1) il est facile d en déduire la fréquence d hétérozygote qui est donc égale à 2Q (puisque P=1). La fréquence des hétérozygotes dans la population pour la PCU est donc de : 2PQ = 2 x 1 x 1/100 = 2/100 = 1/50. On peut aller plus rapidement en disant que pour les maladies rares : 2PQ = 2 2. 2 La mucoviscidose survient chez environ 1/2000 sujets blancs originaires du nord et du centre de l Europe. Q 2 représente la fréquence des homozygotes qui est donc de 1/2000 et Q la fréquence de l allèle muté qui est donc 1/2000 soit 1/45 ou 0,022. P représente la fréquence de l allèle normal (P= 1- Q). P = 1 Q = 44/45 ou 0,978. 2PQ représente les porteurs hétérozygotes. 2PQ = 2 x 44/45 x 0.978 = 1/23 ou 0,044. Ce qui veut dire qu il y a 4% des sujets blancs qui sont hétérozygotes pour l allèle de la mucoviscidose.
II. Les mutations. 1. Généralités. Une mutation est une modification du matériel génétique c'est-à-dire qu une séquence d ADN change pour une autre. Il existe 3 types de mutation : La mutation génique, ponctuelle (elle intervient sur un gène). La mutation chromosomique (elle intervient sur un fragment de chromosome). La mutation génomique (elle intervient sur un ou plusieurs chromosomes). Remarque : Les mutations géniques sont réversibles par une seconde mutation appelée réversion. On peut mesurer la fréquence de ces modifications génétiques par le taux de mutation : Il existe de nombreux agents mutagènes qui sont capables d augmenter les taux spontanés de mutation comme : Les radiations ionisantes. Les UV. Les agents chimiques.
2. Les mutations somatiques et germinales. Les mutations somatiques : Les mutations somatiques touchent les tissus somatiques, elles ont des conséquences différentes en fonction du tissu touché et du moment de la vie ou a lieu la mutation (plus elle a lieu tôt et plus les conséquences risquent d être importantes car le nombre de cellules mutées sera plus important). Ces mutations agissant sur les tissus somatiques font encourir aux sujets atteints des risques de cancérogénèse. Comme ses mutations se produisent dans les tissus somatiques il est important de préciser qu elles ne sont pas transmissibles et peuvent être transitoire. Exemple : Rétinoblastome sporadique. Généralités sur les rétinoblastomes : Les rétinoblastomes sont des tumeurs rétiniennes, ils sont la conséquence de 2 mutations affectant la même cellule rétinienne. Ces maladies arrivent lorsque le gène Rb qui est un supresseur de tumeur (antioncogène) localisée sur le chromosome 13 est muté. En absence totale de protéine Rb sauvage (normale), la cellule rétinienne subit une transformation qui conduit à un rétinoblastome qui peut être de type sporadique ou familial.
Le rétinoblastome sporadique est donc la conséquence de 2 mutations qui sont des mutations somatiques affectant la même cellule rétinienne. Ici on voit bien que les parents sont sains donc que c est une mutation somatique les mutations qui ont été effectuées ne se retrouvent pas chez les parents.
Les mutations germinales : Les mutations germinales touchent les cellules qui donneront naissance aux gamètes, ce qui veut dire qu elles peuvent être transmises à la descendance. Ces mutations germinales sont la cause de malformations congénitales et d avortements spontanés. Exemple : Le rétinoblastome familial. Comme pour le rétinoblastome sporadique, le rétinoblastome familial est la conséquence de 2 mutations affectant la même cellule rétinienne. La différence réside dans le type de mutation, en effet dans le rétinoblastome familial la 1 er mutation est une mutation germinale par conséquent elle est constitutionnelle c'est-à-dire qu elle existe dans tous les tissus depuis la naissance et la 2 ème est une mutation somatique, elle donc acquise c'est-à-dire qu elle arrive au cours de la vie. Cette maladie se transmet selon un mode autosomique dominant (le gène muté l emporte sur le sauvage). Ici on voit bien que la transmission se fait selon un mode autosomique dominant.
3. L interprétation moléculaire des mutations géniques. La mutation par substitution : La mutation par substitution est le remplacement d une base par une autre base. Ce sont des mutations ponctuelles (qui ne touchent qu une paire de base). Au niveau de l ADN : Rappel des bases attachées aux sucres en 1 : Il existe 2 types de mutations par substitution: La transition : c est un changement entre purines ou entre pyrimidine. La transversion : c est un changement d une purine pour une pyrimidine ou l inverse.
Au niveau de la protéine : Les mutations par substitution au niveau de l ADN ont pour conséquences 4 types de mutation au niveau des protéines : Les mutations silencieuses. Les mutations neutres. Les mutations non sens. Les mutations faux sens. Afin d illustrer toutes ces mutations nous allons prendre comme base cette protéine : Les mutations silencieuses : Elle touche généralement la 3 ème base du codon muté. Le triplet muté code pour le même acide aminé que le triplet normal.
Les mutations neutres : Le triplet muté code pour un acide aminé différent mais chimiquement proche, il n y a donc pas de modifications dans le fonctionnement de la protéine. Les mutations non sens : Le triplet muté code pour un codon stop, ce qui génère une protéine tronquée. Les mutations faux sens : Le triplet muté code pour un acide aminé différent et rend la protéine non fonctionnelle.
Les mutations du cadre de lecture : Il existe 2types de mutations du cadre de lecture : Les additions. Les délétions. Les additions : Les additions entrainent un décalage du cadre de lecture de la traduction, ce qui veut dire qu il y a un changement complet de la séquence polypeptidique en aval de la mutation. Il y a plusieurs types d additions : Insertion d un ou quelques nucléotides (chose très fréquente dans l ADN codant). L expansion des triplets répétés (c est très rare mais ça peut entrainer des maladies sévères). Autres insertions de grande taille (cela peut entrainer des duplications de grande taille, des Exemple : insertions d éléments transposables).
Les délétions : Les délétions entrainent une perte de bases qui a pour conséquence le décalage du cadre de lecture de la traduction, il y a donc un changement complet de la séquence polypeptidique en aval de la mutation. Il existe plusieurs types de délétions : Délétion d un ou quelques nucléotides (chose très fréquente dans l ADN codant). Délétion plus large au niveau des régions contenant des répétitions en tandem ou entre des répétitions dispersées. Exemple :