Carcinomes infiltrants Corrélations morphologiques et biologiques
Classification OMS 2002-2003 Carcinomes infiltrants : 21 types, 75 à 80% des carcinomes dépistés par mammographie a.carcinome infiltrant de type non spécifique ( canalaire TNS) b.carcinome lobulaire infiltrant c.carcinome tubuleux d.carcinome médullaire e.carcinomes produisant de la mucine f.carcinome cribriforme infiltrant g.carcinomes endocrines du sein e.carcinome métaplasique f.carcinome apocrine g.carcinome à cellules riches en lipides k.carcinome sécrétant (juvénile) l.carcinome adénoïde kystique m.carcinome à cellules acineuses n.carcinome à cellules claires (riches en glycogène) o.carcinome mammaire avec cellules géantes ostéoclastiques p.carcinome mammaire avec faits choriocarcinomateux q.carcinome oncocytique r.tumeurs mélanocytaires s.carcinome sébacé t.carcinome micropapillaire infiltrant u.carcinome mucoépidermoïde
Carcinomes infiltrants du sein Types histologiques Canalaires 70 à 75% Lobulaires 10 à 15 % Autres 15 % Bon pronostic : tubuleux, mucineux, cribriforme, sécrétant juvénile, adénoïde kystique Mauvais pronostic loco-régional ou général : micropapillaire, métaplasiques Forme particulière : médullaires
Carcinome canalaire infiltrant Présentation clinique : masse palpable 70% dépistage mammographique Age médian : 56 ans Bilatéralité : 6 à 8 % des cas Emboles vasculaires : 20 à 27% des cas Atteinte ganglionnaire axillaire : 20 à 50% Aspects mammographiques : Masse spiculée visible sur toutes les incidences
Carcinome de type canalaire (CCI) ou de type non spécifique Carcinome in situ 70 à 80 % des cas
Classification selon le grade histopronostique de Elston et Ellis scores 3 à 5 = grade I 29% des CCI scores 6, 7 = grade II 41% des CCI scores 8, 9 = grade III 30% des CCI Elston C, Ellis I, Histopathology 1991, 19: 403-410 Blamey et al ONCOPOOL, Eur J Cancer 2010
Carcinomes LOBULAIRES infiltrants Macroscopie Masse irrégulière et mal définie Taille supérieure : CLI 19% > 5cm / CCI 12% > 5cm CLI CCI
Présentation clinique Age : age median 45 à 57 ans ( = CCI) 2% des carcinomes du sein avant 35ans 11% après 75 ans Examen clinique : Épaississement vague ou induration du sein Rétraction cutanée et du mamelon En position centrale Pas de Paget Cancer Controlatéral : risque supérieur que les CCI (RR=1.5 à 1.8) (metachrone ou synchrone ) Multicentricité : 31% (x2 supérieure aux CCI)
Mammographie distortion architecturale Aspects radiologiques microcalcifications non fréquente lesion non visible sur ttes les vues taille difficile à évaluer Echographie masse hypoéchogène irrégulière, ombre postérieure IRM Meilleure évaluation de la multifocalité et de la taille
CLI : Aspects histologiques Aspects spécifiques > 90% de la tumeur type classique variants : aspects architecturaux alveolaire massif aspects cytologiques pleomorphique cellules en bague à chaton aspects mixtes en commun : absence de cohesion intercellulaire
CLI classique
CLI classique Travées d une seule épaisseur de cellules
Carcinome lobulaire in situ associé dans 60 à 90% des cas
Emboles intravasculaires péritumoraux taux faibles : < 5 à 17% des cas Atteinte ganglionnaire axillaire des CLI ~ 40% de N+ Parfois cellules isolées dans les sinus IHC avec anticorps anti KL1: non recommandé utile en cas de doute avec des histiocytes KL1
Variant alvéolaire Variant massif
CLI variant pléomorphe Cellules non cohésives, grade nucléaire 3, Nombre de mitoses plus élevé ( 2.5 à > 10 mitoses /10 x g400)
CLI variant à cellules en bague à chaton Bleu Alcian Cellules isolées renfermant une vacuole intracytoplasmique qui refoule le noyau
CLI immunophénotype- caractéristiques biologiques CLI CCI RO + 95% 75% RP + 75% 75% HER 2 + 0-5% 15 % Ki67 + 10% 17% Bcl2 +++ + + (RO+) Mutations PI3KCA TP53 46% 12% 22% 30%
E-cadherine Gene: chromosome16 en q22.1, gène supresseur de tumeur Protéine: transmembranaire, adhérence inter-cellulaire E-cadherin p120 ctn catenin -catenin or plakoglobin -catenin F-actin Schéma adapté de van Roy
E-cadherine dans les CLI Contrôle positif interne Absence d expression dans 80 à 100%
E-cadherine dans les CCI Diminution du marquage dans 30 à 60% des cas
Quand utiliser la E-cadhérine? Non requise pour la définition des CLI Dans les cas présentant des aspects histologiques équivoques (traitement néoadjuvant) Distinction des variants des CCI pleomorphe, massif et alvéolaire Pour identifier les carcinomes mixtes CLI + CCI et le carcinome tubulo-lobulaire
Pronostic des CLI Grade histologique (Elston and Ellis) grade I (12%) grade II (76%) grade III (12%) Tubes : 3 Pléomorphisme nucléaire : 1, 2 >> 3 Mitoses : 1 >> 2 >>> 3
Pronostic des CLI Déterminé par Statut ganglionnaire Taille tumorale Grade histopronostique Rakha et al, Breast Can Res and TTT 2007
Profil métastatique des CLI Sites préférentiels os tube digestif ovaires uterus méninges autres (peau, péritoine, plèvre )
CLI : métastase gastrique CK 7 Biopsie fundique RO
Carcinomes mixtes canalaires et lobulaires 2 à 5% des carcinomes mammaires Au moins 10% de la surface tumorale de type canalaire CCI CLI
Les ILC sont différents des IDC luminaux Analyse génomique Gruel et al Eur J Can 2010
Les ILC sont différents des IDC luminaux Analyse transcriptomique Korkola et al, Cancer Res, 2003 Zhao et al, Mol Biol Cell, 2004 Bertucci et al, Oncogene 2008 Gruel et al, Eur J Can 2010 Weigelt et al J Pathol 2010
CARCINOMES INFILTRANTS DE BON PRONOSTIC 90% de survie à 10 ans Critères morphologiques stricts
Carcinome TUBULEUX Fréquence : 4 à 7%; 9-19% dans des séries de dépistage Age médian : 60 à 70 ans Détection: 60 70% lésion mammographique, spiculée Taille moyenne : 10 mm (<1cm dans 59% des cas) Macroscopie : identique à celle des CCI (consistance dure)
Carcinome TUBULEUX Histologie ~ 100 % de la surface tumorale tubes : d une seule épaisseur de cellules, sans cellule myoépithéliale, ovoïdes, contours anguleux, lumières ouvertes cellules : noyaux de bas grade, polarisés autour de la lumière pôle apical sécrétoire Lésions associées > 50% des cas : CIS bas grade nucléaire lésions de métaplasie cylindrique < 50% des cas : CLIS
Carcinome TUBULEUX
Carcinome TUBULEUX p63 ASA
Carcinome TUBULEUX Profil biologique : carcinome bien différencié : RO + : 98 à 100% RP + : 60 à 70% HER2 0% Anomalies cytogénétiques : Perte fréquente du 16q et rare du 17p
Carcinome TUBULEUX pronostic Atteinte ganglionnaire axillaire : 0 à 18% Dépend de la taille (>1cm) Meilleur pronostic / aux carcinomes canalaires infiltrants, NSABP 06 : meilleure survie à 10 ans chez les N- (analyse multivariée) métastase à 10 ans tubuleux : 0 à 1% carcinome grade I : 6% à 10% survie globale à 10ans carcinome grade I 88 % Tubuleux 94% à 99% Goldstein et al Am J Clin Pathol 2004 Liu et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Rakha et al JCO 2010
Carcinome tubuleux Diagnostic différentiel Cicatrice radiaire Adénoses, adénose microglandulaire CCI bien différencié
Marqueurs de cellules myoépithéliales Marqueur actine musculaire lisse Localisation marquage cellules myoépith vaisseaux myofibroblastes C +++++ +++ +++ p63 N ++++ - - calponine C +++++ +++ ++ CK 5/6 C +++ - - CD10 C ++ - +
Attention Modification de l immunophénotype des cellules myoépithéliales dans les lésions de carcinome in situ par rapport aux cellules myoépithéliales normales!!! Schnitt USCAP 2007
Carcinome MUCINEUX Fréquence : purs : 2,5% composante mucineuse : 5 % Age médian : 71 ans Anomalie mammographique : 30 à 70% des cas Aspect mammographique : masse mal définie ou lobulée, microcalcifications rares Taille moyenne : 3cm Aspect macroscopique: masse bien limitée, souple, gélatineuse
Carcinome MUCINEUX Histologie : Tumeur produisant de la mucine en quantité variable Cellules tumorales en petits amas, cordons, papilles disposées dans de la mucine extracellulaire, sur > 90% de la surface tumorale. Cellularité variable quand ils sont riches en cellules tumorales (mucineux B) proches des carcinomes neuro endocrines. Cellules : grade nucléaire faible ou intermédiaire CIS souvent associé
Carcinome MUCINEUX
Carcinome mucineux
Carcinome MUCINEUX Profil biologique : RO + : 92 à 100 % RP + : 63 à 68% HER2 dans la majorité des cas (97%) Différentiation neuroendocrine : 73% des cas meilleur pronostic Anomalies génétiques : moins nombreuses que dans les CCI Mucineux purs : sont diploïdes 1q+, 16p+, 16q-, 22q- (Mod Pathol 2005 Rakha et al) (Mod Pathol 2004 Tse et al) (Lacroix-Tikri et al J Pathol 2010)
Diagnostic différentiel du carcinome mucineux Lésion de type mucocèle Présence de cellules myoépithéliales
Carcinome MUCINEUX pronostic Métastases axillaires : 3-15% mucineux purs <1cm = 3% des cas N+ 33-46% mixtes Meilleur pronostic que les CCI, 20 ans de recul 3356 «mucineux» : 25% de décès 117 163 «canalaire» : 58% de décès Northridge, J Clin Epidemiol 1997, 50, 283-290
Carcinomes mucineux infiltrants = entité moléculaire différente des carcinomes canalaires luminaux A Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009
Carcinomes mucineux infiltrants A (paucicellulaires) = entité moléculaire différente des carcinomes mucineux B (riches en cellules) et neuroendocrine Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009
Carcinome adénoïde kystique <1% des carcinomes infiltrants Identique tumeurs des glandes salivaires Evolution clinique : Pas d évolution métastatique, survie prolongée (91% à 15 ans) Risque de rechute loco-régionale Phenotype triple négatif RO- RP- HER2- CK5/6 +, CK8/18 +, p63 +, actine musculaire lisse + Forte expression de KIT, sans mutation Carcinomes avec translocation : t(6;9) (MYB ;NFIB) dans la majorité des cas Peu de gains et pertes de chromosomes en CGH ~8% du génome remanié Pas de diminution d expression de BRCA1 Azoulay et al, Mod Path 2005 Ghabach et al Br Can Res 2010 Persson et al PNAS 2009 Wetterskog et al, J Pathol 2012
KIT Sur microbiopsies: Dc différentiel avec sphérulose collagène AML CK5/6 CK8/18 p63
Carcinome sécrétant juvénile carcinome mammaire à translocation t(12;15) ETV6/ NTRK3. Immunophénotype basal-like Lae et al, Mod Path 2009
Carcinomes de mauvais pronostic
Carcinome micropapillaire (< 4% des cas) Tumeur mammaire
Carcinome micropapillaire
Embole 60-90 % Carcinome micropapillaire Métastase axillaire 72 à 95% grade III de 30 à 87% des cas
Immunophénotype des carcinomes micropapillaires RO + 56 à 93% RP + 40 à 82% HER2 + 21% CK7 + CK5/6, EGFR, c-kit : - Pole apical inversé - MUC1 + - E-cadherine - VEGF-C / VEFGR3 fortement exprimés Forte densité vasculaire Pettinato et al, Am J Clin Pathol, 2004 Li et al Pathol Int, May 2006 Kim et al, Arch Pathol Lab Med, 2005 Gong et al Histopathology 2005 Marchio et al J Pathol, 2008
E-cadhérine MUC1/CA15 3 ERBB2
Altérations génomiques des carcinomes micropapillaires Par CGH classique : 100% 8p- 88% 8q+ Par puces CGH : 8p-/8q+ 16p+/ 16q- Nombreux amplicons (chr 17q, 20q) Par séquençage massif parallèle à partir de l ARN : Translocations inter-chromosomiques 3 dans un même échantillon 1 récurrente entre deux cas différents. Thor AD, Human Pathol 2002 Marchio et al J Pathol 2008 Données U830 INSERM I CURIE Natratjan et al AACR 2010 abstract
Carcinomes métaplasiques Caractéristiques anatomo-cliniques Age médian : 55 ans Imagerie: lésion bien limitée Taille au diagnostic : 3-4 cm à croissance rapide Métastases au diagnostic : 8,6% // 2% des CCI Contours bien limités mais infiltration du tissu adipeux Présence de lésions associées de CIS +++ Carcinomes de grade 2 ou 3 (66% //41% des CCI) Activité mitotique élevée Localisation ganglionnaire métastatique (5-25%) Localisation métastatique (poumons) 21-46% Survie Globale à 5 ans 28-68% Carter et al AJSP 2006 Jung et al, Br Can Res and TTT
Carcinomes métaplasiques 1% tumeurs malignes infiltrantes mammaires Classification OMS 2002 Tumeurs biphasiques = carcinosarcome Composante glandulaire ou épidermoïde + contingent métaplasique : Tumeurs monophasiques - épidermoide - cellules fusiformes - cellules fusiformes - tissus hétérologues osseux /cartilagineux, ostéosarcome, chondrosarcome, liposarcome, rhabdomyosarcome
Carcinomes métaplasiques Diagnostics différentiels Sarcomes primitifs mammaires Tumeurs phyllodes, Tumeurs fibreuses bénignes, fibromatose Mélanome Cicatrice (biopsie, chirurgie)
Diagnostic différentiel Devant une prolifération à cellules fusiformes malignes carcinome métaplasique ou sarcome? recherche d une différenciation épithéliale : expression de cytokératines ( focale ++) KL1, CK5/6/14/17, 34beta E12, CK8/18, CK7, p63 + dans environ 50% des cas E-cadhérine, EMA AML + dans 70% des cas.
Diagnostic positif Après avoir éliminé un carcinome métaplasique : Le diagnostic d une lésion à cellules fusiformes du sein repose sur l aspect morphologique +++ l immunophénotype Panel d anticorps : CD34, Fc VIII, CD31, CD 68, desmine, actine musculaire lisse Diagnostics les + fréquents : Tumeur phyllode (intérêt sur microbiopsie du CD34 dans le stroma des phyllodes) Fibromatose ( 80 % expression nucléaire de béta-caténine) Myofibroblastome (desmine+, CD34 +, vimentine+, ASA+/-) Fasciite nodulaire (AML+/-, CD68 qq cellules +) Angiosarcome (CD31 +, Fc VIII+, CD34 + ) PASH (CD34 +, CD31-, Fc VIII-)
KL1
Kératine de haut poids moléculaire
Cytokeratine 7 vimentine
Immunophénotype et altérations génétiques des carcinomes métaplasiques Triple négatifs : RO RP HER2 dans > 90% des cas CytoKératines+ 100% avec CK14 ou CK5/6 ou AE1 /AE3 EMA 10-20% ASA 70-80% P63 50% PS100 10% 76% EGFR+ (dont 37% EGFR amplifié) Analyse génomique fine des deux contingents : mêmes altérations clonales dans la majorité des cas. Reis Filho et al, Breast Cancer Research, 2005 Geyer et al, J Pathol 2010
Courtesy of Jorge Reis-Filho Altérations génomiques des carcinomes métaplasiques Nombreuses altérations et pattern complexes Mutations of CTNNB1 and PIK3CA inactivation du pathway BRCA1 Hennessey et al. Cancer Res 2009; Hayes et al. Clin Cancer Res 2008; Turner et al. Oncogene 2007
Analyse génomique des carcinomes métaplasiques N=24 cas Courtesy of Jorge Reis-Filho 5 cas avec 2 composantes separées SNP6 HT12 arrays PE RNA-Seq PE Exomic-Seq R Natrajan, A Mackay, M Lambros, T Popova, C Maher, A Vincent-Salomon, JS Reis-Filho (Unpublished)
Analyse génomique et transcriptomique Carcinomes métaplasiques Natrajan et al AACR 2012
Les carcinomes métaplasiques sont hétérogènes sur le plan génomique Natrajan et al AACR 2012
Conclusions Morphologie précise et fine indispensable : à la prise en charge clinique adéquate des patientes pour les analyses moléculaires pertinentes Nécessité d une technique de qualité +++