Score prédictif de survenue du CHC pour la prédiction individualisée du cancer du foie chez 1080 patients ayant une cirrhose compensée liée au VHC inclus dans la cohorte prospective française ANRS CO12 CirVir Nathalie Ganne-Carrié*, Valerie Bourcier*, Richard Layese**, Jean-Claude Trinchet*, Pierre Nahon*, Françoise Roudot-Thoraval ** pour le groupe coopératif CirVir * Service d hépatologie, Bondy, APHP, Université Paris 13, Sorbonne-Cité, INSERM UMR 1162, FRANCE ** Service de Santé Publique, Hôpital Henri Mondor, Créteil, APHP, Université Paris-Est Créteil, FRANCE ANRS CO12 CirVir GROUP
Conflits d intérêt Aucun
Cirrhoses virales C et survenue de CHC Cohorte prospective multicentrique française ANRS CO12 CirVir (1308 patients, suivi 34 mois, date de référence mars 2013) Incidence cumulée à 4 ans 11,4% (n = 107) Forte proportion de petits CHC «in Milan» 80% Accessibles à un traitement curatif 70,4% Facteurs indépendants prédictifs de survenue du CHC: - taux d albumine bas - taux de plaquettes bas - génotype du VHC Quel est, à l échelle individuelle, le risque spécifique de survenue du CHC chez les patients atteint de cirrhose virale C? L évaluation du risque individuel de CHC est un véritable défi Complications and Competing Risks of Death in Compensated Viral Cirrhosis (ANRS CO12 CirVir Prospective Cohort) Trinchet JC, Bourcier V, Chaffaut C et al, Hepatology, 2015 Sep;62(3):737-50, doi: 10,1002/hep,27743,
Objectifs Créer et valider un score individuel pour le risque de survenue du CHC construit en utilisant les variables prédictives indépendantes Développer un nomogramme pour la prédiction individuelle du risque de survenue du CHC Chez les patients avec cirrhose virale C compensée inclus dans la cohorte prospective multicentrique française ANRS CO12 CirVir
Critères d inclusion/exclusion - Design Inclusion dans la cohorte ANRS CO12 CirVir Cirrhose virale Child-Pugh A histologiquement prouvée (Anti-VHC et/ou Ag HBs +) Absence d antécédent de décompensation et/ou de CHC Absence de séropositivité pour l Ag HBs Absence de données manquantes connues comme facteurs de risque de CHC DESIGN Etude prospective multicentrique (35 hôpitaux français) Visites de suivi: tous les 6 mois (dépistage CHC) Tous les évènements renseignés et monitorrés (CHC*, RVS) Inclusions Mars 2006 Juin 2012 SUIVI Janvier 2015 n= 1671 Médiane: 49,9 mois Date de point
Analyses statistiques Méthode d échantillonnage : Apprentissage 2/3 dans lequel sont estimés les paramètres du modèle Validation 1/3 dans lequel sont appliqués les résultats issus du modèle Statistiques descriptives par les tests standards (t de Student, somme des rangs de Mann-Withney/Wilcoxon, Chi-deux, test exact de Fisher) Dans l échantillon d apprentissage : Incidence cumulée de CHC estimée par la méthode des risques compétitifs (l évènement compétitif considéré étant le décès sans CHC) Analyses univariée et multivariée par modèle de Cox, déterminant facteurs de risque de CHC (20 variables testées: 19 variables à l inclusion + la RVS comme variable dépendant du temps) Score de prédiction construit par une somme pondérée de tous les facteurs indépendants prédictifs de CHC obtenus dans le modèle multivarié de Cox (le poids de chaque facteur est obtenu par une transformation linéaire et arrondie du coefficient de régression estimé β) Construction d un nomogramme à partir de l équation suivante : 1-P 0 exp( β x score) Probabilités prédites de CHC évaluées à 1, 3 et 5 ans pour chaque niveau de score
Flow Chart 1671 patients avec cirrhose VHB et/ou VHC (ANRS CO12Cirvir) 1323 patients avec cirrhose VHC 1080 patients avec cirrhose VHC avec données disponibles pour les variables d intérêt 348 patients Ag HBs + 243 patients avec données manquantes (facteurs de risque CHC)
Flow Chart 1671 patients avec cirrhose VHB et/ou VHC (ANRS CO12Cirvir) 1323 patients avec cirrhose VHC 1080 patients avec cirrhose VHC avec données disponibles pour les variables d intérêt 348 patients Ag HBs + 243 patients avec données manquantes (facteurs de risque CHC Echantillon d Apprentissage n = 720 patients Median [IQR] FU: 49,0 [31,3 ; 72,1] mois Echantillon de Validation n = 360 patients Median [IQR] FU : 54,4 [34,4 71,4] mois
Caractéristiques des patients Cohorte totale n =1323 Cohorte analysée n =1080 Echantillon d Apprentissage [n = 720 (66,7%)] Echantillon de Validation [n = 360 (33,3%)] Age (ans) [Médiane (Q1;Q3)] 55,4 (48,9 ; 64,3) 55,6 (48,9 ; 64,0) 56,2 (49,4 ; 63,9) 54,6 (48,2 ; 64,5) 0,26 Sexe masculin [Nombre (%) de patients] 839 (63,4) 691 (64,0) 454 (63,1) 237 (65,8) 0,37 IMC [Médiane (Q1;Q3)] 25,8 (23,0 ; 28,8) 25,7 (22,9 ; 28,9) 25,9 (23,0 ; 29,0) 25,4 (22,8 ; 28,4) 0,39 Diabète [Nombre (%) de patients] 253 (19,1) 204 (18,9) 139 (19,3) 65 (18,1) 0,62 Consommation excessive d alcool antérieure [Nombre (%) de patients] P value* 406 (32,1) 338 (31,3) 215 (29,9) 123 (34,2) 0,15 TP (%) [Médiane (Q1;Q3)] 89,0 (79,0 ; 98,0) 89,0 (79,0 ; 98,0) 88,0 (79,0 ; 98,0) 90,0 (81,0 ; 99,0) 0,044 Bilirubine totale (µmol/l) [Médiane (Q1;Q3)] 12,9 (9,4 ; 18,0) 13,0 (9,4 ; 18,0) 13,0 (10,0 ; 18,0) 12,0 (9,0 ; 17,1) 0,22 Albuminémie (g/l) [Médiane (Q1;Q3)] 41,4 (38,0 ; 44,4) 41,6 (38,0 ; 44,6) 41,4 (38,0 ; 44,4) 42,0 (38,3 ; 44,9) 0,09 Plaquettes (10 3 /mm 3 ) [Médiane (Q1;Q3)] 136,0 (96,0 ; 182,0) 138,0 (98,0 ; 187,0) 135,5 (95,0 ; 183,0) 148,5 (104,5 ; 192,0) 0,08 AFP (ng/ml) [Médiane (Q1;Q3)] 6,0 (3,7 ; 11,2) 6,0 (3,7 ; 11,6) 6,0 (3,7 ; 11,3) 5,6 (3,7 ; 12,0) 0,65 Varices esophagiennes [Nombre (%) de patients] 332 (31,0) 283 (32,0) 198 (33,3) 85 (29,2) 0,22 Co-infection VIH [Nombre (%) de patients] 56 (4,6) 46 (4,6) 30 (4,6) 16 (4,7) 0,92 Génotype du VHC[Nombre (%) de patients] 1 3 2, 4, 5, 6 821 (68,3) 188 (15,6) 194 (16,1) 681 (69,1) 146 (14,8) 158 (16,0) 450 (69,1) 91 (14,0) 110 (16,9) 231 (69,1) 55 (16,5) 48 (14,4) 0,41 Réponse Virologique Soutenue (RVS) [Nombre (%) de patients] à l inclusion à la date de point 245 (18,5) 490 (37,0) 212 (19,6) 434 (40,2) 149 (20,7) 295 (41,0) 63 (17,5) 139 (38,6) 0,36 * Cohorte d apprentissage vs cohorte de validation
Flow Chart Janvier 2015 Date de point (suivi médian 49,9 mois) Echantillon d Apprentissage n = 720 patients 1671 patients avec cirrhose VHB et/ou VHC (ANRS CO12Cirvir) 1323 patients avec cirrhose VHC 1080 patients avec cirrhoses VHC avec données disponibles pour les variables d intérêt Echantillon de Validation n = 360 patients 348 patients Ag HBs + 243 patients avec données manquantes connues (facteurs de risque CHC) Suivi médian [IQR]: 49,0 [31,3 ; 72,1] mois Suivi médian [IQR] : 54,4 [34,4 71,4] mois 103 patients avec un CHC apparu au cours du suivi 39 patients avec un CHC apparu au cours du suivi
Caractéristiques et Traitements des 142 CHC Nombre et diamètre Critères de Milan N N=100 (80%) 19% 75% N=13 N=12 (10%) (10%) Out-Milan n= 26 Palliatif In Milan n= 107 Données manquantes: n=9 Traitement 3 cm 3-5 cm > 5 cm 34% 66% Uninodulaire = 87 (64,9%) Données manquantes : n=17 Curatif Données manquantes : n=17
Facteurs indépendants associés à la survenue du CHC (échantillon d apprentissage) Variables HR HR IC 95% P-value Age > 50 ans 1,96 [1,17 ; 3,28] 0,011 Consommation excessive d alcool passée Plaquettes < 100 100-150 > 150 GGT < ULN > ULN Absence de RVS pendant le suivi* 1,55 [1,01 ; 2,38] 0,044 2,74 1,91 ref [1,63 ; 4,62] [1,10 ; 3,29] < 0,001 < 0,001 0,021 ref 2,00 [1,13 ; 3,53] 0,018 2,68 [1,50 ; 4,79] 0,001 * Variable dépendante du temps
Facteurs indépendants associés à la survenue du CHC (échantillon d apprentissage) Variables Coeff β HR HR IC 95% P-value Score de risque Age > 50 ans 0,671 1,96 [1,17 ; 3,28] 0,011 2 Consommation excessive d alcool passée Plaquettes < 100 100-150 > 150 0,439 1,55 [1,01 ; 2,38] 0,044 1 1,009 0,638 GGT < ULN > ULN 0,691 Absence de RVS pendant le suivi* 2,74 1,91 ref [1,63 ; 4,62] [1,10 ; 3,29] < 0,001 < 0,001 0,021 ref 2,00 [1,13 ; 3,53] 0,018 2 0,985 2,68 [1,50 ; 4,79] 0,001 3 3 2 * Variable dépendante du temps
Survenue d un CHC selon le score de risque Echantillon d Apprentissage n = 720 103 CHC Echantillon de Validation n = 360 39 CHC
Prédiction individuelle de CHC
Prédiction individuelle de CHC Ajustement du modèle Harrell s C 0,72 Diagramme de calibration Corrélation entre le risque de CHC prédit et observé r=0,91
Prédiction individuelle de CHC Patient < 50 ans Pas de conso excessive alcool Plaquettes normales Taux de GGT normal Score entre 0 (RVS) et 3 (Absence de RVS) Incidence cumulée de CHC à 5 ans< 4 %
Prédiction individuelle de CHC Patient < 50 ans Pas de conso excessive d alcool Plaquettes normales Taux de GGT normal Patient > 50 ans Consommation excessive d alcool passée Plaquettes < 100 G/ mm3, Taux de GGT > ULN Score entre 0 (RVS) et 3 (Absence de RVS) Score 8 (RVS) Score 11 (Absence de RVS) Incidence cumulée de CHC à 5 ans< 4 %
Conclusions Un modèle pour prédire le risque individuel de survenue du CHC utilisant 4 variables d inclusion (âge, consommation excessive d alcool passée, taux de plaquettes, GGT) et 1 variable dépendante du temps (RVS) est discriminant chez les patients français avec une cirrhose virale C, avec ou sans RVS Une validation externe est indispensable dans d autres pays La prédiction personnelle du risque de CHC pourrait être la clé pour adapter le dépistage du CHC chez des patients avec une cirrhose virale C L intérêt de la ré-évaluation périodique de ce score (composé de variables évolutives en fonction du temps : âge, plaquettes, GGT, RVS) reste à évaluer Des facteurs génétiques pourraient être ajoutés dans nouveau score
Remerciements 35 centres Caen Angers Rennes Le Mans Rouen Lille Amiens Ile-de-France (n= 11) Reims Nancy Groupe ANRS CO12 CirVir Centres : Aix en Provence, Amiens, Angers, Besançon, Bicêtre, Bobigny, Bondy, Bordeaux, Caen, Clermont-Ferrand, Clichy, Créteil, Grenoble, Le Mans, Lille, Lyon, Marseille, Nancy, Nice, Paris- Cochin, Paris-Institut Montsouris, Paris-Pitié Salpêtrière, Paris-St Antoine, Paris-Tenon, Pessac, Reims, Rouen, Rennes, St Laurent du Var, Suresnes, Toulouse, Tours, Tours Besançon Data management: Santé Publique Créteil Henri Mondor Poitiers Financeur : ANRS Bordeaux Clermont- Ferrand Lyon Grenoble Pessac Toulouse Aix-en- Provence Nice Montpellier Marseille St Laurentdu-Var
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