Revue du Rhumatisme 74 (2007) Conférence d actualité. René Rizzoli

Revue du Rhumatisme 74 (2007) 939 943 Conférence d actualité Stratégie au long cours du traitement de l ostéoporose postménopausique Long-term strategy in the management of postmenopausal osteoporosis René Rizzoli Service des maladies osseuses, centre collaborateur de l OMS pour la prévention de l ostéoporose, département de réhabilitation et gériatrie, hôpitaux universitaires de Genève, 24, rue Micheli-du-Crest, 1211 Genève 14, Suisse Reçu et accepté le 13 septembre 2007 Disponible sur internet le 18 septembre 2007 http://france.elsevier.com/direct/revrhu/ Résumé Àl âge de 50 ans, près d une femme sur deux et d un homme sur cinq sont à risque de subir une fracture pendant le reste de leur existence. Les fractures d origine ostéoporotique sont associées, particulièrement chez la personne âgée, à d importantes morbidités, à une mortalité accrue, et à une dégradation de la qualité de vie, ainsi qu à des coûts de prise en charge élevés. Avec l augmentation constante de l espérance de vie, on assiste à une augmentation du risque absolu de fracture ; il est donc impératif de privilégier et d appliquer des mesures de prévention efficaces. Le but de cette prévention, qui doit aussi être appliquée en toute sécurité, est de réduire le risque des fractures vertébrales, périphériques et du fémur proximal. Plusieurs substances sont à disposition, dont l efficacité a été démontrée dans des essais contrôlés à double insu, avec l incidence fracturaire comme variable primaire. On dispose également de données à long terme confirmant la sécurité d emploi de ces traitements antiostéoporotiques. 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fracture ; Densité minérale osseuse ; Nutrition ; Bisphosphonates ; Vitamine D ; Calcium ; Tériparatide Keywords: Fracture; Bone mineral density; Nutrition; Bisphosphonates; Vitamin D; Calcium; Teriparatide 1. Introduction Adresse e-mail : Rene.Rizzoli@medecine.unige.ch (R. Rizzoli). Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le numéro 6, 2007 de Joint Bone Spine. L ostéoporose est une maladie caractérisée par une augmentation de la fragilité du squelette. Face à un squelette fragilisé, une fracture va survenir à la suite d un traumatisme à basse énergie. Avec l espérance de vie des populations européennes, qui est en progression, on estime qu une femme sur deux et qu un homme sur cinq à l âge de 50 ans sont à risque de subir une fracture pendant le reste de leur existence. L ostéoporose conduit donc à des handicaps durables, une mortalité accrue, et une altération de la qualité de vie. Les coûts associés à la prise en charge des fractures d origine ostéoporotique grèvent considérablement les budgets de santé. Une prévention efficace apparaît donc impérative. À l échelle d une population, des modifications de l hygiène de vie, comme un exercice physique régulier, une nutrition équilibrée, l abstention de conduites à risque sont évidemment à recommander. Cependant, l application de manière systématique et prolongée de telles mesures et la preuve de leur efficacité sont limitées. Une autre approche, non exclusive, est d identifier avec précision les individus à haut risque de fracture, afin de les faire bénéficier d un traitement spécifique antifracturaire, dont l efficacité a été démontrée dans des essais thérapeutiques randomisés à double insu, avec l incidence de fractures comme variable principale [1]. Ces essais thérapeutiques doivent remplir les critères stricts d une médecine basée sur les preuves. De même, la prévention des chutes, donc de l impact conduisant à une fracture lorsque l os est fragilisé, est une étape importante dans la prise en charge de l individu à risque. Cependant, 1169-8330/$ - see front matter 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2007.09.003

940 R. Rizzoli / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 939 943 si nombre de facteurs augmentant de risque de chute sont bien établis, il est difficile de démontrer dans des essais randomisés l efficacité de mesures préventives. 2. Identification des sujets à risque fracturaire augmenté Le diagnostic d ostéoporose repose sur la mise en évidence d une masse/densité minérale osseuse abaissée, en dessous d un certain seuil, au niveau du fémur proximal ou de la colonne lombaire, par absorptiométrie à rayons X. Le seuil diagnostique a été défini par l Organisation mondiale de la santé comme 2,5 écarts-types en dessous de la moyenne d individus jeunes. Ce seuil diagnostique permet d identifier des individus avec une masse/densité minérale osseuse différente de celle d une population dont le risque, par définition, est faible. Cependant, l ostéodensitométrie est trop peu sensible et pas assez spécifique pour qu elle puisse être utilisée dans un dépistage de masse. Il a été montré que 50 % des fractures du fémur proximal peuvent survenir avec une masse/densité minérale osseuse en dessus du seuil diagnostique d ostéoporose. La relation inverse entre risque fracturaire et masse/densité minérale osseuse est influencée par nombre de facteurs de risque cliniques, tels que l âge, des fractures prévalentes, des antécédents familiaux de fracture, la prise de corticostéroïdes, ou des abus de tabac ou d alcool. Par conséquent, pour apprécier le risque fracturaire individuel et, par conséquent, le seuil d intervention thérapeutique, il est nécessaire de prendre en considération ces facteurs de risque cliniques en plus du diagnostic d ostéoporose par ostéodensitométrie. Il faut également mentionner qu un indice de poids corporel abaissé est un facteur de risque important pour la survenue d une fracture du fémur proximal. La densité minérale osseuse de surface, mesurée par ostéodensitométrie, apprécie la masse minérale et la dimension, deux facteurs impliqués dans la résistance mécanique. Diverses techniques sont en développement pour évaluer la microstructure du squelette qui contribue de manière significative à la solidité. Pour apprécier le risque fracturaire, il est à présent accepté de combiner toute une série de facteurs de risque cliniques et le diagnostic d ostéoporose, afin d identifier les sujets à haut risque fracturaire. Ces patients deviennent la cible pour l introduction d une thérapeutique efficace, sûre lorsqu administrée à long terme, dans le but d assurer un rapport coût/bénéfice le plus favorable possible. 3. Prise en charge des patients ostéoporotiques Le but principal de la prise en charge est de réduire la survenue de la première fracture ou de fractures ultérieures, avec comme conséquence une diminution de la morbidité, de la mortalité, et une amélioration de la qualité de vie. De nombreux efforts sont déployés depuis plusieurs années pour promouvoir le diagnostic, la prévention et le traitement de l ostéoporose, pour en améliorer la connaissance, ainsi que des campagnes pour la prévention des chutes et de la malnutrition. Ces mesures, associées à l utilisation de thérapeutiques efficaces et sûres, semblent commencer à porter leurs fruits. En effet, alors qu avec le vieillissement de la population, on s attend à une augmentation du nombre de fractures ostéoporotiques au niveau mondial, plusieurs études montrent que l incidence des fractures du fémur proximal, incidence ajustée pour l âge, est plutôt en diminution, tout particulièrement pour les individus de sexe féminin [2]. 3.1. Mesures nutritionnelles Le calcium est un élément structurel important du tissu osseux, lui conférant, sous forme d hydroxyapatite, sa rigidité [3]. Le squelette constitue également un réservoir de calcium pour assurer une homéostasie de la concentration extracellulaire aussi constante que possible. Chez l individu âgé, plusieurs facteurs contribuent à expliquer la haute prévalence de déficit calcique, conduisant à un bilan calcique négatif. En effet, avec l avancée en âge, les apports calciques diminuent, ainsi que la capacité de l intestin d absorber du calcium et de s adapter à un régime pauvre en calcium. En ce qui concerne la vitamine D, la peau du sujet âgé en synthétise moins, cette diminution est exacerbée par une moindre exposition au soleil. De plus, la perturbation de la fonction rénale souvent observée chez l individu âgé contribue à un état d hyperparathyroïdie secondaire chronique qui favorise un bilan minéral négatif, par conséquent une ostéoporose. Plusieurs études entreprises chez la femme après la ménopause ou chez l individu âgé ont montré que le calcium, ou un supplément de produits laitiers, était capable de réduire la perte osseuse. Dans un essai thérapeutique entrepris chez des sujets âgés vivant en maison de retraite, l administration de calcium (1200 mg/j) et de vitamine D (800 UI/j) a permis de réduire le risque de fracture de hanche et de toute fracture non vertébrale. Des suppléments de calcium et de vitamine D sont par conséquent indispensables lorsque les apports spontanés sont insuffisants [4]. De plus, toutes les approches pharmacologiques ayant démontré une efficacité antifracturaire ont été testées chez des individus recevant du calcium et de la vitamine D. Cependant, de tels suppléments seuls ne peuvent être considérés comme un traitement de l ostéoporose réduisant le risque fracturaire chez tout patient ostéoporotique. Plusieurs méta-analyses récentes ont conclu à un bénéfice de la supplémentation de calcium et de vitamine D, tant en diminuant le risque de chute que celui de fracture du col du fémur [5]. L efficacité de cette association repose néanmoins sur une bonne adhérence au traitement. Un certain degré de malnutrition est souvent observé chez l individu âgé, et cette malnutrition semble être plus marquée chez les patients souffrant de fracture du col du fémur. Une malnutrition, particulièrement celle concernant les protéines, peut conduire à une augmentation du risque fracturaire, en favorisant la survenue d une chute (faiblesse musculaire et discoordination neuromusculaire), en perturbant les mécanismes protecteurs (temps de réaction et force musculaire), et en diminuant la densité minérale osseuse [6]. Plusieurs études ont investigué la relation existant entre les apports protéiques et la santé osseuse. Il semble qu un déficit ou un excès de protéi-

R. Rizzoli / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 939 943 941 nes alimentaires soit néfaste pour le bilan calcique. Des apports protéiques suffisants diminuent la perte osseuse survenant avec l âge, et sont associés avec une diminution du risque de fracture du fémur proximal. L administration de suppléments protéiques peut même avoir un effet favorable sur la densité minérale osseuse chez le sujet âgé recevant des suppléments de calcium et de vitamine D. Une diminution progressive des apports alimentaires avec l âge peut être considérée comme une adaptation appropriée à la diminution progressive de la dépense d énergie. En revanche, une réduction proportionnelle des apports protéiques est hautement dommageable à l intégrité du squelette et de la fonction de différents organes, parmi lesquels les muscles et le système immunitaire. 4. Traitements pharmacologiques Un agent antiostéoporotique devrait remplir les conditions suivantes : une augmentation de la densité minérale osseuse à tous les sites squelettiques, une diminution du risque fracturaire vertébral (fractures morphométriques et fractures avec expression clinique), non vertébral (y compris les fractures de hanche) ; l efficacité antifracturaire devrait être démontrée dans tous les différents essais thérapeutiques, concernant des sous-groupes et des populations différents, une sécurité d utilisation à long terme devrait être démontrée avec certitude [7] (Tableau 1). 4.1. Hormonothérapie substitutive Pendant de nombreuses années, l hormonothérapie substitutive a été le moyen le plus utilisé pour combattre l ostéoporose. Ce traitement diminue le remodelage osseux, prévient la perte osseuse survenant après la ménopause, et réduit le risque fracturaire vertébral et non vertébral, en particulier les fractures de hanche. Cependant, sur la base du bilan entre effets favorables et effets indésirables, le rapport risque/bénéfice a conduit à la conclusion qu une hormonothérapie substitutive n était pas considérée comme un traitement primaire de l ostéoporose. 4.2. Modulateurs des récepteurs à l estrogène Tableau 1 Propriétés d un agent antiostéoporotique efficace et sûr Augmentation de la densité minérale osseuse à tous les sites squelettiques Réduction du risque fracturaire Vertébral Non vertébral (y compris la hanche) Effets comparables Dans des essais thérapeutiques différents Dans des sous-groupes et des populations différents Sécurité absolue d'emploi à long terme Conditions d'utilisation assurant une parfaite adhérence thérapeutique À l heure actuelle, seul le raloxifène est disponible. Ce médicament réduit le remodelage osseux, prévient la perte osseuse et réduit le risque de fractures vertébrales, sans modifier celui des fractures non vertébrales. Cependant, une diminution significative des fractures non vertébrales peut être enregistrée si l on ne considère que les patients avec des déformations du corps vertébral sévères (degré 3 dans la classification de Genant). Immédiatement après la ménopause, le raloxifène n est pas une alternative à l hormonothérapie substitutive, en raison de la recrudescence des bouffées de chaleur qu il induit. Si le raloxifène n exerce aucun effet sur les événements coronariens, il augmente de manière significative les accidents vasculaires cérébraux et les événements thromboemboliques veineux. Un effet extrasquelettique faisant pencher du côté favorable la balance risque/bénéfice est la diminution significative du risque de cancer du sein observée sous traitement par le raloxifène. 4.3. Bisphosphonates La première mention dans la littérature des bisphosphonates remonte à 30 ans en arrière. Depuis lors, ils sont devenus le traitement incontournable des maladies métaboliques osseuses avec augmentation de l ostéolyse (maladie de Paget, métastases osseuses, hypercalcémie maligne et ostéoporoses). Nombre d essais thérapeutiques, dont le pouvoir statistique est approprié, ont démontré leur efficacité thérapeutique dans la prévention des fractures vertébrales, non vertébrales et du fémur proximal [7]. Selon les composés, et selon les conditions d inclusion dans les essais thérapeutiques, différents degrés de significativité statistique ont été obtenus en fonction du site fracturaire. D une administration orale quotidienne, il a été développé des formes hebdomadaires, puis mensuelles. Des formes intraveineuses trimestrielles, et tout récemment annuelles, sont disponibles [8,9]. Toutes augmentent la densité minérale osseuse et diminuent le remodelage osseux. Alendronate, ibandronate, risédronate et zolédronate diminuent le risque de fractures vertébrales, au-delà de la diminution obtenue par l administration de calcium et de vitamine D. Alendronate, risédronate et zolédronate diminuent le risque de fractures non vertébrales et de fractures de hanche (Tableau 2). Tableau 2 Efficacité antifracturaire des médicaments disponibles Fractures vertébrales Fractures non vertébrales Fractures du fémur proximal Antirésorbants Alendronate ++ ++ ++ Étidronate + Ibandronate ++ +* Risédronate ++ ++ ++ Zolédronate ++ ++ ++ Calcitonine + Raloxifène ++ Ostéoformateurs Tériparatide ++ + PTH(1-84) ++ - Action mixte Ranélate de strontium ++ ++ ++# + efficacité démontrée ; efficacité non prouvée ; * Si T-score de DMO inférieur ou égal à 3,0 ; # chez patients d âge supérieur ou égal à 74 ans et avec T-score de DMO inférieur ou égal à 2,4 (selon analyse demandée par l Agence européenne des médicaments (EMEA).

942 R. Rizzoli / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 939 943 En quelques jours, à quelques semaines après l introduction d un traitement par bisphosphonates, le niveau de remodelage osseux se normalise pour atteindre des valeurs observées avant la ménopause. Une fois ce plateau atteint, il n y a pas de diminution ultérieure, malgré des traitements prolongés jusqu à dix ans. Des biopsies transiliaques prélevées après dix ans de traitement par alendronate de manière continue montrent encore des endroits de remodelage osseux actif. Associée à cette réduction du remodelage, on observe une augmentation de la densité minérale osseuse, augmentation expliquée par une distribution plus homogène de la minéralisation. À l heure actuelle, considérant la vaste expérience accumulée avec ces composés, bien au-delà de dix ans de traitement, et connaissant leur mécanisme d action, on ne compte pas d effets indésirables majeurs et fréquents sur l os. Après arrêt du traitement, l augmentation du remodelage et le retour d une perte osseuse progressive dépendent de l âge du patient, de la dose totale cumulée et du type de bisphosphonate administré. Dans les années suivant la ménopause, après un traitement d un à trois ans d alendronate, le remodelage osseux augmente dans les six mois après l arrêt, et la perte osseuse est détectable un à deux ans par la suite. Chez les sujets plus âgés, après un traitement de cinq ans par alendronate de manière quotidienne, on observe une augmentation des marqueurs du remodelage d environ 20 %, mais qui demeurent à un niveau bien inférieur à celui observé avant le traitement [10]. Dans les cinq ans suivant un traitement de cinq ans par alendronate, le risque de fractures vertébrales et de fractures non vertébrales était tout à fait semblable chez les patients maintenus sous traitement et chez ceux l ayant arrêté. Cet effet rémanent pourrait être de moins longue durée après arrêt d un traitement par risédronate. 5. Traitements anaboliques Des données aussi bien chez l animal d expérience que chez l homme montrent que l hormone parathyroïdienne exerce un effet anabolique sur le squelette. Avec le tériparatide, qui est le fragment recombinant composé des 34 premiers acides aminés dans la partie aminoterminale de la molécule, on observe une réduction du risque des fractures vertébrales et non vertébrales, accompagnée d une augmentation de la densité minérale osseuse et d une amélioration de la microstructure. Avec la molécule complète, composée de 84 acides aminés, la diminution du risque fracturaire intéresse les fractures vertébrales. 6. Thérapies combinées Il n y a pas de données à l heure actuelle démontrant qu une thérapeutique combinée (deux antirésorbants, ou un ostéoformateur et un antirésorbant), donnée de manière simultanée ou séquentielle, assure un avantage thérapeutique supplémentaire en termes de réduction du risque fracturaire. Plusieurs études portant sur un nombre restreint de patients concluent à un effet favorable de la combinaison hormone parathyroïdienne et thérapie hormonosubstitutive [11]. En considérant l ensemble des données à disposition, une approche séquentielle, à savoir l hormone parathyroïdienne suivie d un bisphosphonate, maintient les effets bénéfiques de la première, voire les amplifie, en termes de densité minérale osseuse, sans information sur le risque fracturaire. 7. Effets mixtes Le ranélate de strontium est le dernier-né dans le catalogue des agents antiostéoporotiques. Sous traitement, on observe une réduction du risque fracturaire vertébral, non vertébral, et même de la hanche. L efficacité est détectée, même après cinq ans de traitement, et s observe également chez des sujets audelà de 80 ans [12,13]. Ces effets sont accompagnés d une amélioration de la qualité de vie. 8. Perspectives Des essais thérapeutiques de phase 3 évaluent actuellement l efficacité antifracturaire d un anticorps humanisé, le dénosumab, qui bloque l activité du RANK-ligand. À des stades de développement bien moins avancés, d autres molécules antiostéoporotiques se profilent. 9. Conclusion La prise en charge des patients avec ostéoporose comprend diverses étapes : une identification sensible et spécifique des patients à haut risque fracturaire ; l administration de régimes thérapeutiques avec efficacité antifracturaire prouvée dans des essais randomisés bien conduits, satisfaisant tous les critères de la médecine basée sur les preuves ; une sécurité absolue d emploi à long terme ; des conditions d emploi assurant une adhérence optimale au traitement ; un rapport coût/bénéfice favorable ; des régimes thérapeutiques avec des répercussions positives en termes de syndrome algique, qualité de vie, et autonomie fonctionnelle. Références [1] Kanis JA, Oden A, Johnell O, Johansson H, De Laet C, Brown J, et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int 2007;18:1033 46. [2] Chevalley T, Guilley E, Herrmann FR, Hoffmeyer P, Rapin CH, Rizzoli R. 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