Carcinome hépatocellulaire: dépistage, diagnostic et traitement David Semela, Markus Heim Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel Quintessence Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est le cinquième cancer par ordre de fréquence et la troisième cause de décès par cancer dans le monde entier. L incidence de l HCC est en progression. L HCC est la cause de décès la plus fréquente des patients cirrhotiques. La surveillance des patients ayant une hépatopathie chronique permet le diagnostic précoce d un HCC. Résection chirurgicale, transplantation hépatique et techniques ablatives sont des traitements curatifs au stade initial. Les patients ayant un HCC à un stade avancé peuvent profiter de traitements par chimio-embolisation transartérielle et depuis peu par l inhibiteur de la tyrosine-kinase sorafénib (Nexavar ). Summary Hepatocellular carcinoma (HCC): screening, diagnosis, and therapy HCC is the fifth most common tumour worldwide and the third commonest cause of cancer-related death. The incidence of HCC is rising. HCC is the leading cause of death in patients with liver cirrhosis. HCC can be detected early by monitoring patients with chronic liver disease. Surgical resection, liver transplantation and ablative therapies can cure early stage HCC. Intermediate and advanced stage HCC are treatable by chemoembolisation and the tyrosine kinase inhibitor sorafenib (Nexavar) respectively. niques ablatives. Les patients ayant un HCC à un stade avancé peuvent profiter de traitements par chimio-embolisation transartérielle et depuis peu par l inhibiteur de la tyrosine-kinase sorafénib (Nexavar ). Incidence et épidémiologie L incidence de l HCC est en progression depuis une dizaine d années [1 3]. En Europe et aux Etats-Unis, deux nouveaux cas environ sont découverts par 100000 habitants et par an. En Suisse, il devrait y avoir entre 100 et 150 nouveaux cas par an et l incidence mondiale est estimée à un demi-million. Globalement, l HCC totalise 6% de toutes les tumeurs malignes (par ordre de fréquence: cinquième tumeur chez les hommes et neuvième chez les femmes), et représente avec 500 000 décès la troisième cause de décès par cancer [4]. La progression de l incidence de l HCC dans les pays industrialisés est très probablement due à l épidémie d hépatite C [2]. Bien que le nombre de contaminations soit en régression, il faut s attendre à une progression des complications tardives, telles que cirrhose et carcinome hépatocellulaire, d ici 2020. Il est également à prévoir que l incidence de la stéatose hépatique non alcoolique résultant de l épidémie d obésité et du syndrome métabolique va nettement augmenter. Par voie de conséquence, l incidence de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire va elle aussi continuer d augmenter [2]. Introduction Le carcinome hépatocellulaire (en anglais hepatocellular carcinoma, HCC) est le cinquième cancer par ordre de fréquence et la troisième cause de décès par cancer dans le monde entier. L HCC est actuellement la cause de décès la plus fréquente des patients cirrhotiques. De grands progrès ont été réalisés ces vingt dernières années dans le diagnostic et le traitement de l HCC. Le dépistage et la surveillance des patients ayant une hépatopathie chronique permettent le diagnostic précoce d un HCC. Les patients porteurs d un HCC au stade initial peuvent être guéris par résection chirurgicale, transplantation hépatique ou tech- Pathologie Plus de 90% des HCC se rencontrent dans des foies cirrhotiques. L hypothèse est que l inflammation chronique augmente les mutations d ADN et que la prolifération accrue des hépatocytes dans les nodules de régénérescence augmente la probabilité de fixation de mutations oncogènes. Mais il y a également des HCC dans des foies non cirrhotiques, par ex. chez des patients porteurs d une hépatite B non cirrhogène, ou ayant un foie sain sans aucun facteur de risque. Le carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire, plutôt rare, en est une forme particulière fréquente dans des foies normaux. Nous ne savons que très peu de choses Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 399 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.
sur l étiologie et la pathogenèse de cet HCC fibrolamellaire. Un HCC dans une hépatite B chronique s explique par les propriétés oncogènes des protéines virales et l intégration de l ADN viral dans le génome. Mais les HCC sont la plupart du temps le fait d une cirrhose, selon une incidence annuelle estimée de 1à4% [5]. Les principaux facteurs de risque de la cirrhose et d un HCC sont les infections à virus de l hépatite B et C, l alcoolisme et l hémochromatose. L hépatite B est dans le monde entier la cause la plus fréquente du carcinome hépatocellulaire, surtout dans les régions endémiques (Chine continentale, Taiwan et Afrique) avec transmission verticale de l infection de la mère à son nouveau-né et chronicité dans plus de 90% des cas. D autres hépatopathies chroniques, dont la stéatohépatite non alcoolique (NASH), le déficit en alpha-1-antitrypsine, l hépatite auto-immune et la cirrhose biliaire primitive présentent également un risque accru d HCC, mais moins élevé et qui a jusqu ici été moins bien étudié que dans les hépatites virales et alcooliques. Dépistage et surveillance Comme les patients cirrhotiques ont un risque nettement accru d HCC, il s agit de les suivre (en plus des mesures préventives et thérapeutiques de leur maladie de base) et de rechercher régulièrement un HCC. Selon les recommandations actuelles [6], tous les patients ayant une cirrhose sur hépatite B ou C chronique, les alcooliques, les porteurs d une hémochromatose héréditaire et d une cirrhose biliaire primitive doivent être incorporés à un programme de surveillance (= répétition de tests de dépistage). Mais il ne faut pas négliger le fait qu une telle surveillance n a de sens que si les patients sont qualifiés pour l un des traitements potentiellement curatifs tels que transplantation, résection ou ablation tumorale. Les cirrhotiques souffrant d autres maladies de base ont également un risque accru d HCC, mais un peu moins. Nul ne peut affirmer qu un programme de surveillance vaille la peine chez des patients ayant une incidence moins élevée d HCC. Il s agit pour eux de peser individuellement les bénéfices potentiels contre tous les examens et traitements. Les patients ayant une hépatite B chronique sans cirrhose, mais avec une activité inflammatoire et une charge virale élevées, doivent eux aussi entrer dans un programme de surveillance, car leur risque d HCC est nettement accru [6]. Les données épidémiologiques d Asie et d Afrique montrent un risque d HCC nettement accru pour les patients ayant une hépatite B, comparativement à ce qu il est en Europe. Il est donc probablement judicieux de faire entrer dans un programme de surveillance tous les patients d origine asiatique et africaine porteurs d une hépatite B ayant plus de 40 ans et respectivement 20 ans [6]. Dans le cadre de cette surveillance, les patients doivent subir tous les six mois une échographie hépatique [6]. L alpha-fœtoprotéine (AFP) comme seul examen de dépistage ne doit plus être utilisée, car avec une valeur seuil basse elle donne trop de résultats faux positifs et avec une valeur seuil haute trop de faux négatifs. L échographie par contre comme test de dépistage a une sensibilité de 65 à 80% et une spécificité de plus de 90% [7]. Quelques centres pratiquent l échographie et le dosage de l AFP, ce qui augmente peut-être la sensibilité. Si un processus expansif est découvert au dépistage, il faut en préciser la nature [6]. Diagnostic Le diagnostic se fait par imagerie diagnostique, examen histopathologique de biopsies tumorales et dosage de l AFP dans le sérum. Dans l imagerie, l échographie, la tomographie computérisée, la résonance magnétique sont les méthodes les plus importantes. Toutes ces techniques permettent de déceler des lésions focales dans le foie, avec une sensibilité et une spécificité plus ou moins grandes. Pour le diagnostic différentiel de telles lésions, il faut recourir à des produits de contraste. Deux caractéristiques des HCC sont mises à profit, à savoir l artérialisation de ces lésions, de même que l absence de cellules de Kupffer et de structures biliaires. Comme la plupart des HCC ont une vascularisation essentiellement artérielle, ce qui n est pas le cas du parenchyme hépatique environnant, les examens dits dynamiques avec produit de contraste donnent une image très nette à la phase artérielle (précoce) de l examen, typiquement 20 à 30 sec. après l injection intraveineuse du produit de contraste. Du fait de l absence de densification du produit de contraste à la phase portale, le produit de contraste est plus rapidement éliminé du carcinome hépatocellulaire. A la phase tardive (5 minutes) ces tumeurs semblent donc être en contraste «négatif». Les examens dynamiques complets doivent donc toujours comporter les phases native (avant l injection du produit de contraste), artérielle, portale et tardive (examen en quatre phases). Ils peuvent se faire par échographie, TC et IRM. L IRM permet également de recourir à des produit de contraste phagocytés par les cellules de Kupffer. Comme elles sont absentes dans le carcinome hépatocellulaire, ce dernier est en contraste négatif. Si de telles images typiques d HCC sont présentes dans deux examens différents, le diagnostic de très probable HCC peut être posé. De nombreux centres d hépatologie et les sociétés d hépatologie européenne et américaine (EASL, AASLD) n exigent donc pas de biopsie hépatique chez les cirrhotiques ayant deux résultats typiques à l imagerie diagnostique pour confirmer le diagnostic d HCC. Mais il faut bien savoir que le fait de renoncer à la biopsie implique un certain pourcentage de faux diagnostics, allant de 5 à 25% [8, 9].
Contrairement à la valeur controversée du dosage de l AFP dans le dépistage, il est souvent très utile pour confirmer le diagnostic. Si l AFP est >200 ng/ml chez un patient ayant une cirrhose et un processus expansif intrahépatique, le diagnostic d HCC est très probable (valeur prédictive positive de 97,4%) [10]. Mais il faut bien préciser qu une AFP basse n exclut en aucun cas un carcinome hépatocellulaire (valeur prédictive négative de 56,1%). Le prélèvement de tissu de la tumeur pour examen histopathologique se fait par biopsie hépatique sous contrôle par échographie ou tomographie computérisée. L intérêt de la biopsie est sa sécurité diagnostique. Le staging histopathologique selon Edmondson n a plus aucune importance actuellement pour le choix du traitement. Ce qui pourrait bientôt changer, surtout si l examen histopathologique de routine peut être associé à des examens immunohistochimiques ou de biologie moléculaire. Il y a aujourd hui déjà de bonnes preuves scientifiques que le pronostic est en excellente corrélation avec certaines signatures moléculaires de la tumeur [11]. Mais l intérêt de la biopsie hépatique doit être pesé pour chaque patient contre ses inconvénients potentiels. Il y a d une part le risque d hémorragie, estimé à 0,1 1%. Il peut également se produire une migration de cellules tumorales dans le canal de ponction, avec métastases dans ce canal après des semaines, des mois ou des années. L incidence de telles métastases est controversée, de l ordre de 2% probablement. Surtout chez les patients ayant un HCC à un stade potentiellement curable, il est recommandé de discuter son diagnostic et son staging avec le centre qui effectuera le traitement potentiellement curatif (transplantation, résection, ablation locale). Staging La classification (staging) d un HCC est décisive pour le choix du traitement. La question la plus importante est de savoir s il s agit d un petit carcinome hépatocellulaire (small HCC), potentiellement curable. Le «petit HCC» est actuellement dé- fini comme un nodule tumoral isolé de moins de 5 cm de diamètre, ou un maximum de trois nodules tous de moins de 3 cm de diamètre («critères de Milan» selon Mazzaferro et al. [12]). Aucun de ces nodules ne doit en outre avoir envahi un grand vaisseau hépatique. Le staging se base sur un examen TC et/ou IRM dynamique de l abdomen et du thorax, et peut être complété par une échographie (US), une échographie duplex ou avec produit de contraste. Il doit documenter le nombre, la taille et la localisation des nodules tumoraux de même que les métastases lymphatiques ou dans les tissus mous. Dans les HCC à un stade avancé, les métastases osseuses peuvent être recherchées par scintigraphie squelettique. La PET et la TC PET n ont aucune place dans le staging des HCC. Il existe plusieurs systèmes de staging des HCC (classification TNM, critères d Okuda, CLIP, score BCLC [6]), tenant différemment compte de la taille de la tumeur, de son expansion, de la fonction hépatique et de l état général du patient. La classification TNM n a que peu d intérêt pronostique et n est pas très utile pour le choix du traitement. La classification selon le système Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) permet de donner un meilleur pronostic évolutif, elle est en outre utile dans le choix du bon traitement. Le système BCLC tient compte du stade de la tumeur d une part, mais aussi de la fonction hépatique (Child-Pugh), de l état général (Status de performance OMS) et des symptômes de la tumeur [13]. Traitement Il est judicieux d adresser la plupart des patients HCC à un centre d hépatologie, dans lequel ils pourront être traités par des hépatologues, chirurgiens hépatobiliaires, radiologues interventionnistes, oncologues et spécialistes des transplantations. Le traitement du carcinome hépatocellulaire dépend aussi bien du stade de la tumeur que de la fonction hépatique (fig. 1 x). Les stades d HCC et les options thérapeutiques envisageables seront présentés ci-dessous. Carcinome hépatocellulaire (HCC) Stade initial curatif Stade précoce Transplantation Résection Ablation locale (RFTA, PEI) Stade intermédiaire Chimio-embolisation transartérielle Figure 1 Concepts thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire. palliatif Stade avancé Sorafénib Nouvelles substances Stade terminal Traitement palliatif Les patients au stade initial ont une fonction hépatique conservée (Child-Pugh A ou B) et une seule tumeur de moins de 5 cm ou jusqu à trois nodules de moins de 3 cm de diamètre (dans les «critères de Milan» de Mazzaferro et al. [12]). Ce stade initial est également appelé «small HCC» ou «petit HCC». Les patients ayant de tels petits HCC peuvent être entièrement guéris et doivent bénéficier de l un des traitements curatifs: résection chirurgicale, transplantation ou ablation de la tumeur. Les études ont montré une survie à cinq ans de 50 à 75% pour les patients au stade initial [6]. Mais il n y a pour l heure aucune étude randomisée et
contrôlée ayant comparé chacun des traitements. Les avantages et inconvénients des différentes méthodes permettent cependant de faire bénéficier certains patients de tel ou tel traitement. Résection chirurgicale La résection chirurgicale a longtemps été le traitement standard des «petits HCC». Cette technique présente cependant deux inconvénients: l un est sa mortalité non négligeable, car si la fonction hépatique est déjà perturbée, il peut y avoir une insuffisance hépatique postopératoire. L autre est le risque de récidive très élevé dans le foie résiduel. Il s agit soit de foyers d un carcinome hépatocellulaire multifocal, déjà présents lors de l opération mais non mis en évidence par l imagerie diagnostique. Ou alors il s agit de vraies nouvelles tumeurs sur fond de maladie de base ou de cirrhose. Dans les trois ans après une telle intervention, plus de 50% des patients auront une telle récidive clinique. Transplantation hépatique La transplantation hépatique ne connaît pas ces deux problèmes. L organe transplanté est sain et ne présente ni le risque de nouveaux HCC ni celui d insuffisance hépatique postrésection. C est donc la meilleure option thérapeutique pour les patients ayant une cirrhose et un petit HCC [12]. La survie à cinq ans de ces patients est de plus de 70% [12]. Le principal inconvénient de ce traitement est l immunosuppression à vie, avec risque de néoplasies et d infections secondaires. Un autre problème est le manque dramatique de donneurs, avec longues listes d attente. Avec la progression du carcinome hépatocellulaire, il se peut que certains patients sur liste d attente ne soient plus qualifiés pour cette option thérapeutique (HCC hors des critères de Milan, invasion vasculaire, envahissement de la capsule hépatique). Il n y a toujours pas d étude randomisée sur le traitement de patients en attente d une greffe («bridging», par ex. par résection, chimio-embolisation, ablation). Ablation tumorale Les techniques d ablation tumorale comportent l injection percutanée d éthanol, l ablation par radiothermofréquence (percutanée, laparoscopique ou à ciel ouvert) et la cryochirurgie. Toutes ces méthodes ablatives ont en commun le fait que les foyers tumoraux sont ponctionnés sous contrôle par échographie, TC ou IRM, avant d être détruits par injection de substances (alcool, acide acétique, solution saline bouillante) ou par la chaleur ou le froid (radiofréquence, micro-ondes, froid, laser). L ablation percutanée est la meilleure option thérapeutique des HCC au stade initial, pour les patients non qualifiés pour une résection chirurgi- cale et une transplantation. La méthode ablative la mieux étudiée et la plus intéressante est l injection percutanée d éthanol, qui permet d obtenir une proportion de nécroses de 90 à 100% de tumeurs allant jusqu à 2 cm de diamètre (habituellement après plusieurs injections sur plusieurs jours). Les lésions de plus de 2 cm sont traitées efficacement par thermoablation par radiofréquence, qui implique l introduction dans les tumeurs d une ou plusieurs électrodes sous forme d aiguilles situées à l extrémité de l instrument, qui y provoqueront une nécrose sous l effet de la chaleur. Avec la thermoablation par radiofréquence, il faut généralement moins de séances qu avec l injection percutanée d éthanol, mais elle est plus chère et grevée de davantage de complications (épanchement pleural, hémorragie intrapéritonéale). Les HCC sous-capsulaires et mal différenciés ont un risque accru de métastatisation péritonéale et sont donc moins indiqués pour la thermoablation par radiofréquence. L avantage des méthodes ablatives percutanéesestune agression minimedes patients, ce qui fait qu elles peuvent souvent se faire en ambulatoire. Leur inconvénient par contre est qu il est impossible de garantir une destruction complète des tumeurs et qu il peut donc y avoir des récidives d HCC. Un contrôle ultérieur rapproché de ces patients est donc indispensable. Stade intermédiaire Le groupe intermédiaire est celui des patients ayant un HCC hors des critères de Milan, mais aucun symptôme tumoral, aucune dissémination extrahépatique (M0, N0) ni invasion macrovasculaire. Ils ne peuvent généralement plus être définitivement guéris. Ils doivent être traités par chimio-embolisation transartérielle (TACE), qui permet de freiner la progression de la tumeur. La TACE est la seule méthode non curative ayant pu montrer une meilleure survie des patients HCC dans une méta-analyse [14]. Pour les autres traitements tels qu embolisation simple, chimiothérapie systémique, radiothérapie, interféron, tamoxifène, antiandrogènes et octréotide, aucun avantage n a pu être démontré en matière de survie. Ce sont les radiologues interventionnistes qui effectuent la TACE. L artère nourricière de la tumeur (les HCC sont pratiquement exclusivement vascularisés par des branches de l artère hépatique) est tout d abord repérée par angiographie. Ensuite de quoi les chimiothérapeutiques (généralement anthracyclines telles qu adriamycine et/ou platines telles que cisplatine en solution de lipiodol lipophile) sont injectés dans la tumeur par cette ou ces artères. En même temps ou après, l artère nourricière est encore embolisée (par ex. par gelfoam, alcool polyvinylique, coils métalliques), ce qui provoque une thrombose, une nécrose de la tumeur et une réduction de volume de l HCC. La TACE est contre-indiquée en cas de décompensation hépatique (Child-Pugh C), de
thrombose totale de la veine porte (risque d infarcissement hépatique) et en présence de métastases extrahépatiques. En sélectionnant très soigneusement les patients et en l effectuant dans toutes les règles de l art, la TACE est sûre et bien tolérée. Elle s effectue normalement lors d une brève hospitalisation. Stade avancé Les patients ayant un HCC àunstadeavancé(symptômes tumoraux, dissémination extrahépatique et/ou invasion macrovasculaire) ont une survie à un an de moins de 50% et doivent être transférés dans des centres pour être incorporés dans les études cliniques avec de nouveaux traitements. Un premier progrès dans le traitement systémique des HCC avancés a été obtenu dans l étude SHARP, avec une prolongation moyenne de la survie sous sorafénib (Nexavar ), inhibiteur de la tyrosine-kinase, significative par rapport au placebo (10,7 contre 7,9 mois) [15]. Il est à prévoir que le sorafénib sera admis en Suisse en 2008 pour le traitement de l HCC. Une étude est en cours, sponsorisée par le Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer (SAKK) et la Swiss Association for the Study of the Liver (SASL), examinant l efficacité du sunitinib (Sutent ), autre inhibiteur de la tyrosine-kinase, dans le carcinome hépatocellulaire (protocole SAKK 77/06, SASL 23; site Web: www.sasl.ch). Stade terminal Les patients au stade terminal ont une insuffisance hépatique (Child-Pugh C), un stade avancé de leur tumeur et une baisse très nette de leur état géné- ral. Leur espérance de vie moyenne est inférieure à trois mois, et il n y a pour le moment aucun traitement capable de prolonger la survie de ces patients. HCC chez des patients sans cirrhose Un HCC est rare chez les patients non cirrhotiques et fait plutôt exception (<5%). Le traitement de première intention consiste à pratiquer une résection chirurgicale de la tumeur. L énorme capacité de régénérescence du foie permet des résections larges, raison pour laquelle des HCC hors des critères de Milan [12] peuvent être ainsi traités, à la condition d exclure toute métastase et invasion vasculaire en préopératoire. Résumé Le carcinome hépatocellulaire est une tumeur relativement fréquente et dont l incidence est en progression. Les patients souffrant d une hépatopathie chronique et d une cirrhose ont un risque d HCC accru. Ils doivent être suivis et subir tous les six mois une échographie hépatique. Ce n est que le diagnostic au stade initial qui permet un traitement potentiellement curatif. Mais, malheureusement, aujourd hui encore la plupart de ces tumeurs ne sont diagnostiquées qu à un stade avancé. Les patients aux stades intermédiaire et avancé peuvent profiter de traitements efficaces ralentissant la progression de l HCC. La première étude avec un traitement systémique de l HCC à un stade avancé ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces patients, et va probablement stimuler le développement de nouveaux médicaments pour l HCC. Correspondance: Prof. Markus Heim Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 CH-4031 Basel markus.heim@unibas.ch Références 1El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;340:745 50. 2 El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology. 2004;127:S27 34. 3Bosch FX, Ribes J, Diaz M, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology. 2004;127:S5 S16. 4Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55:74 108. 5 El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. 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