Relation entre exposition aux antibiotiques et résistance bactérienne Exemple de Pseudomonas aeruginosa en réanimation II e journée nationale REA-RAISIN LYON, 28 mai 2008 Dr Didier LEPELLETIER 1
Introduction Le pourcentage de souches résistantes à un antibiotique donné a souvent tendance à augmenter en fonction du temps d utilisation de cet antibiotique Impact de l usage des antibiotiques sur la colonisation digestive chez l homme Densité bactérienne intestinale L administration d un antibiotique chez un individu entraîne la diminution ou la disparition des bactéries sensibles à cet antibiotique (disparition de l effet de barrière) et favorise la prolifération (émergence des populations sousdominantes) des bactéries ayant acquis des gènes de résistance et des espèces possédant une résistance naturelle Andremont et al. Clin Microbiol Infect 2001 Sullivan et al. Lancet Infect Dis 2001 Edlund et al. J Antimicrob Chemother 2000 2
Méthodes d analyse de la résistance Existence d une association entre l utilisation d antibiotiques et l émergence de bactéries multirésistantes? Peu d études ont montré un lien direct entre ces deux phénomènes Monnet et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1998 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004 Guillemot Clin Microbiol Infect 2001 3
Méthodes d analyse de la résistance Méthodes expérimentales bactériologiques écologiques pharmaco-épidémiologiques Études comparatives de type castémoins Modèles mathématiques 4
Les méthodes écologiques 5
Les méthodes écologiques Les méthodes écologiques mesurent l émergence de la résistance au sein des flores commensales au cours des traitements Ceci peut se faire soit chez des animaux de laboratoire (ce qui donne une grande liberté quant aux souches inoculées et à la modulation de la pression de sélection) soit chez des volontaires ou encore chez des malades Andremont A. Clin Microbiol Infect 2001 6
Les méthodes écologiques Respectivement 23% et 25% des patients de réanimation et des patients hospitalisés en dehors des réanimations avaient reçu un traitement antibiotique dans les 3 mois précédent leur hospitalisation (7 et 5 DDJ/100 jours-habitant). Cette exposition aux antibiotiques passait à 180 DDJ/100 jours-patients pendant l hospitalisation en réanimation et à 67 DDJ/100 jours-patients dans les autres services. L association amoxicilline-acide clavulanique et les fluoroquinolones représentaient respectivement 53% et 11% de la consommation totale Filius et al. Antimicrob Agents Chemother 2005 7
Les méthodes écologiques Lepelletier et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006 8
Les méthodes pharmacoépidémiologiques 9
Les méthodes pharmacoépidémiologiques Ces méthodes consistent à relier la consommation des antibiotiques dans une population donnée à la prévalence de la résistance aux antibiotiques dans cette population La mesure de la consommation d antibiotiques s exprime en utilisant une unité internationale «Defined Daily Dose» (DDD) Guillemot Clin Microbiol Infect 2001 10
Utilité du croisement des données de la résistance bactérienne et de la consommation des antibiotiques Monnet et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1998 11
Résistance bactérienne et consommation des antibiotiques 100 10 90 80 70 Fluoroquinolones Taux de résistance à l'ofloxacine 8 60 6 50 4,2 40 30 2,5 3,2 3,5 4 20 2 10 0 0 Réanimation chirurgicale Réanimation médicale Urologie Médecine Soins de Suite 0 Lepelletier et al. Clin Infect Dis 2006 12
Résistance bactérienne et consommation des antibiotiques A, Sensibilité des entérobactéries aux céphalosporines de 3è génération et exposition en dose définie journalière B, Sensibilité des entérobactéries aux fluoroquinolones et exposition en DDD. C, Sensibilité des entérobactéries à l association amoxicilline-sulbactam et exposition en DDD. D, Sensibilité de P. aeruginosa à l imipénème (ligne continue) et exposition en DDD (ligne en pointillé). Harbarth et al. Clin Infect Dis 2001 13
Résistance bactérienne et consommation des antibiotiques Probabilité cumulée de résistance bactérienne à 75 jours aux (A) fluoroquinolones, (B) aux céphalosporines de 3 ème génération, (C) à l association ampicilline-sulbactam et (D) à l imipénème rapportée à l exposition à ces mêmes antibiotiques. Harbarth et al. Clin Infect Dis 2001 14
Résistance bactérienne et consommation des antibiotiques Fonctions de survie Fonctions de survie 1,2 1,2 1,0 1,0,8,8,6,6,4 REAC,4 AUG Survie cumulée,2 0,0 -,2-20 0 20 40 60 80 100 120 1 1-censuré 0 0-censuré Survie cumulée,2 0,0 -,2-20 0 20 40 60 80 100 120 1 1-censuré 0 0-censuré DELAI DELAI Courbes de survie par méthode de Kaplan- Meier. Analyse de la colonisation digestive par P. aeruginosa chez les patients hospitalisés ou non en réanimation chirurgicale (REAC) (1=événement; 0=non événement). Lepelletier et al. Antibiotiques 2008 Courbes de survie par méthode de Kaplan-Meier. Analyse de la colonisation digestive par P. aeruginosa chez les patients exposés ou non à l association amoxicilline-acide clavulanique pendant leur hospitalisation (ATBH) (1=événement; 0=non événement). 15
Résistance bactérienne et consommation des antibiotiques Fonctions de survie 1,2 1,0,8,6 TIENAM4 Survie cumulée,4,2-20 0 20 40 60 80 100 120 1 1-censuré 0 0-censuré DELAI Cady et al. ICAAC 2005, Washington Lepelletier et al. ICAAC 2006, San Francisco 16
Les approches comparatives 17
Comparaisons Plusieurs études à partir de souches cliniques ont clairement établi le rôle de l administration d un antibiotique dans le risque de survenue d une résistance chez P. aeruginosa à ce même antibiotique Cela est particulièrement vrai pour l imipénème mais également pour d autres antibiotiques 18
Les approches cas-témoins University of Maryland Medical system Hôpital de 609 lits Analyse des données du laboratoire 1998-2000 Liste des patients > 48h avec isolement de P. aeruginosa (souches cliniques) à partir du laboratoire Deux modèles d analyse multivariée (régression logistique binaire) 120 patients porteurs de P. aeruginosa résistant à l imipénème (IRPA) 662 patients porteurs de P. aeruginosa sensible à l imipénème (ISPA) 770 témoins non porteurs de P.aeruginosa 746 témoins non porteurs de P.aeruginosa Avantage de ce «design» Ne pas comparer IRPA aux ISPA Harris et al. Clin Infect Dis 2002 19
Les approches cas-témoins Analyse de l exposition aux antibiotiques Pour les deux groupes de cas (IRPA et ISPA) Inclusion des antibiotiques prescrits dans les 14 jours précédant l isolement clinique Pour les témoins Inclusion des antibiotiques prescrits dans les 14 jours précédent la sortie de l hôpital Objectifs Ne pas analyser les antibiothérapies initiales Choix des 14 jours arbitraire Harris et al. Clin Infect Dis 2002 20
Les approches cas-témoins Hospital São Lucas (Brésil) Hôpital de 609 lits Analyse des données du laboratoire 2002-2003 Inclusion prospective de patients > 48h avec isolement de P. aeruginosa (souches cliniques) Analyse multivariée (régression logistique binaire) 93 patients porteurs de P. aeruginosa résistant à l imipénème (IRPA) 93 témoins non porteurs de P. aeruginosa 65 témoins porteurs de P. aeruginosa sensible à l imipénème (ISPA) Zavascki et al. J Hosp Infect 2005 21
Les approches cas-témoins Zavascki et al. J Hosp Infect 2005 22
Autres comparaisons Auteurs Revue No patients Souches Analyse Association CAZ PIP IPM CIP AG Boffi El Amari 2001* CID 267 cliniques Univariée 11,4 4,4 2,7 NS NS Carmeli 1999 AAC 271 cliniques Cox (HR) NS 5,2 44 9,2 - Lepelletier 2006** EJCMD 933 Flore digestive Multivariée 12,1-5,3 4,2 - *En analyse multivariée, la monothérapie par un antibiotique actif sur P. aeruginosa était associée à la résistance à cet antibiotique (OR 2,5) alors que la bithérapie ne l était pas. **L exposition à l association amoxicilline-acide clavulanique (OR 2,4) était associée à la présence de P. aeruginosa dans la flore digestive de patients de réanimation. Les facteurs de risque associés à la résistance à la ceftazidime étaient l exposition à un antibiotique à faible activité antipseudomonas comme les pénicillines, l amoxicilline, l oxacilline, le cefotaxime ou l association amoxicilline-acide clavulanique (OR 4,9) Cailleaux et al. J Hosp Infect 1997 23
Discussion P. aeruginosa Nombreuses résistances naturelles Bactérie de la flore sous dominante Détection dans la flore intestinale facilitée par les antibiothérapies Disparition de l effet de barrière «sélection» Visible dans les services à forte pression antibiotique (réanimation) 24
Discussion Nombreuses études montrent donc une association causale entre l exposition aux ATB et résistance chez P. aeruginosa IPM et résistance à l imipénème chez P. aeruginosa Rôle des autres antibiothérapies Autres relations causales Ciprofloxacine Ceftazidime Intérêt de la bithérapie initiale Impact de l exposition aux ATB à faible activité antipseudomonas 25
Discussion Argument en faveur d une acquisition de la résistance sous antibithérapie Interprétation de la relation causale dépend étroitement de la méthodologie utilisée Choix des témoins (non porteurs, porteurs avec une souche sensible) De la prise en compte de la durée d exposition aux antibiotiques Du type de souches analysées Issues de prélèvements à visée cliniques Harris et al. Clin Infect Dis 2001» Certains témoins «non infectés ou colonisés» inclus à partir des prélèvements à visée diagnostique peuvent avoir une modification de leur flore intestinale sous antibiothérapie à faible activité antipseudomonas et être colonisés par P. aeruginosa Ou de la flore digestive» Détection (nombre de colonies étudiées par prélèvement, type de prélèvement) 26
Discussion La part de la résistance bactérienne due à la transmission croisée de P. aeruginosa (réanimation) doit compléter ces études certains patients sont infectés ou colonisés par une souche résistante alors qu ils n ont jamais été exposés à l antibiotique étudié Bergmans et al. Thorax 1998 Rôle de l environnement dans la diffusion de P. aeruginosa Trautmann et al. Am J Infect Control 2005 27
Conclusion Sélection de bactéries résistantes Dommage collatéral de l antibiothérapie Bon usage des antibiotiques Référentiels Choix de l ATB Ré-évaluation Durée de traitement Association d ATB Surveillance Des consommations Des résistances Évaluation des pratiques 28
Conclusion La connaissance de l impact écologique d un traitement antibiotique (à visée antipseudomonas) doit être à l esprit de tous les prescripteurs dans un contexte de bénéfice collectif 29