18/02/2016 9-10h CHABASSE Paula D1 CR : MAROZAVA Eugénie Hormonologie - Reproduction Pr Dutour 14 pages Le système endocrinien : rôle et fonctions, grands axes, notion de régulations hormonales, rythmes hormonaux Plan A. Introduction - généralités B. Organisation du système endocrinien I. Généralités II. Les glandes endocrines classiques III. Autres organes endocrines C. Les grandes actions des hormones I. Les fonctions II. Les grands schémas d'action D. Classification des hormones I. Hormones hydrosolubles II. Hormones liposolubles E. Biosynthèse des hormones I. Biosynthèse des hormones hydrosolubles II. Biosynthèse des hormones liposolubles F. Transport et métabolisme des hormones I. Les hormones dans la circulation II. Mode de transport vers les tissus cibles III. Métabolisme des hormones G. Mécanisme d'action des hormones I. Principes généraux II. Récepteur des hormones hydrosolubles : récepteurs membranaires. III. Effets cellulaires des hormones hydrosolubles : IV. Récepteurs des hormones liposolubles : récepteurs intracellulaires «nucléaires» V. Mécanismes d'action des hormones liposolubles H. La sécrétion hormonale I. Régulation de la sécrétion hormonale -Principe II. La rythmicité III. Régulation par le système nerveux IV. Rétrocontrôle L'examen de cette matière se fera sous forme de 6 questions rédigées courtes. Ces questions ne porteront pas sur des détails mais plutôt sur des grands mécanismes et pourront regrouper plusieurs cours à la fois. Le diaporama de la prof se trouve sur l'ent. 1/12
A. Introduction - généralités Au sein d'un organisme pluricellulaire, il existe différents moyens de communication intercellulaire : Au niveau des jonctions intercellulaires communicantes (gap) (1) Par interaction de molécules membranaires (2) Par émission de molécules messagères, c'est la communication humorale. (3) Il y a 3 grands systèmes de coordination fonctionnelle organisant la communication intercellulaire. Le système nerveux : c'est un réseau câblé qui fonctionne par dépolarisation membranaire avec transmission d'un neurotransmetteur via des synapses, c'est donc un mode de transmission de l'information très rapide (ordre de la ms). Système endocrinien : il y a absence de contact cellulaire, les cellules cibles sont éloignées, elles sont atteintes via des molécules messagères diffusibles : les hormones. La transmission de l'information est donc plus lente. Système immunitaire : se rapproche par son organisation du système endocrinien, les molécules messagères sont les cytokines et autres. B. Organisation du système endocrinien I. Généralités Définition d une hormone: c'est une molécule messagère sécrétée dans le milieu extracellulaire par une cellule à fonction endocrine, véhiculée dans la circulation sanguine vers des cellules cibles situées à distance, sur lesquelles elles agissent par l intermédiaire de récepteurs spécifiques. Les caractéristiques générales : Des cellules endocrines : Elles montrent des signes d'activité de synthèse protéique intense : noyau riche en nucléoles, richesse en RE et mitochondries ainsi que des signes de spécialisation sécrétoire : granules sécrétoires, RE lisse. Des glandes endocrines : ce sont des groupements de cellules à activité sécrétoire, la vascularisation est très riche, contrairement aux glandes exocrine il y a une absence de canaux excréteurs, la sécrétion se fait dans la circulation sanguine. 2/12
II. Les glandes endocrines classiques L'hypophyse qui comprend deux parties : - L'antéhypophyse qui possède toutes les caractéristiques des glandes endocrines, elle secrète plusieurs hormones importantes pour la régulation des autres glandes: - Hormone corticotrope (ACTH) - Hormone de croissance (GH) - Thyréostimuline (TSH) - Hormones gonadotropes (LH/FSH) - Prolactine - La posthypophyse qui ne possède pas les caractéristiques des glandes endocrines, c'est un lieu de stockage de neurohormones synthétisées dans l'hypothalamus, elle ne synthétise pas mais sécrète 2 hormones : - Hormone anti diurétique (ADH) - Ocytocine Les glandes surrénales composées de deux parties : - La corticosurrénale sécrétant les hormones stéroïdes (cortisol, androgènes...) - La médullosurrénale sécrétant les catécholamines (hormones de stress : Noradrénaline et Adrénaline). La thyroïde : les cellules de la thyroïde synthétise les hormones thyroïdiennes T4 et T3 et au sein de la thyroïde il existe des cellules neuro-endocrines sécrétant la thyrocalcitonine TCT (cette dernière ne fait pas partie des hormones thyroïdiennes) Les parathyroïdes très importantes pour la régulation du calcium via la synthèse de parathormone (PTH). Les gonades synthétisant les stéroïdes sexuels : la testostérone pour les testicules et l'oestradiol et la progestérone pour les ovaires. Le pancréas endocrine (c'est à dire les îlots endocrines ou îlots de Langerhans disséminés dans tout l'organe) synthétise l'insuline (seule hormone hypoglycémiante de l'organisme) et le glucagon (une des hormones hyperglycémiantes). Le placenta synthétise l'hormone chorionique gonadotrope hcg (son dosage permet le diagnostic de grossesse) ainsi que des stéroïdes sexuels (œstradiol / progestérone). III. Autres organes à fonction endocrine Il a été découvert d'autres organes possédant accessoirement une fonction endocrine. Le système nerveux central avec l'hypothalamus : les neurohormones et le système porte hypothalamohypophysaire. Le foie synthétise l'igf-1, hormone très importante dans l'action de l'hormone de croissance. Le rein synthétise l'érythropoïétine qui régule la formation des GR. 3/12
Le cœur synthétise le peptide natriurétique (ANF) qui régule la tension. Le tissu adipeux (adipocytes): synthétise les adipokines en particulier la leptine qui est fondamentale dans la régulation du comportement alimentaire et qui informe le cerveau du niveau des stocks lipidiques. Elle a également un rôle dans la mise en place de l'axe gonadotrope (indispensable à la puberté). Le tractus gastro-intestinal (cellules endocrines au sein de l épithélium) avec les peptides digestifs : gastrine, ghreline (régule comportement alimentaire), CCK (cholécystokinine), GLP (glucagon like peptide 1, sécrété par l'intestin ayant un rôle dans la sécrétion de l'insuline), VIP, GIP (gastric inhibitory polypeptide ) Collaboration de plusieurs tissus pour la synthèse de la vitamine D, assimilée à une hormone. C. Les grandes actions des hormones I. Les fonctions Elles ont tout d'abord un rôle dans le maintien des constantes du milieu intérieur : Contrôle des volumes liquidiens et de la pression artérielle Homéostasie électrolytique Régule la composition corporelle : certaines permettent la production de muscles (masse maigre), d'autres le stockage des lipides (masse grasse). Les hormones maintiennent aussi le métabolisme énergétique Utilisation et stockage des substrats énergétiques Mobilisation des stocks énergétiques Elles permettent la croissance et le développement Croissance des organes et tissus Différenciation et maturation fonctionnelle des tissus Plasticité tissulaire Elles jouent un rôle dans la réponse aux agressions notamment les catécholamines et le cortisol. Enfin, elles jouent un rôle dans la reproduction Gamétogenèse et préparation de l organisme à la procréation et à la fécondation Maintien de la grossesse Lactation II. Les grands schémas d'action Ici, une hormone a une action sur un tissu spécifique. C'est un mode d'action plutôt rare. exemple : la TSH est produite par l antéhypophyse et agit sur les cellules de la glande thyroïde pour moduler la synthèse et la sécrétion d hormones thyroïdiennes T4 et T3. 4/12
Le plus souvent une hormone a plusieurs tissus cibles et plusieurs actions différentes. Par exemple: les hormones thyroïdiennes agissent sur de nombreux tissus (cerveau, cœur, muscle, os ). De nombreuses cellules possèdent des récepteurs aux hormones thyroïdiennes. En physiologie, plusieurs hormones ont un même tissu cible et une fonction. Par exemple, un tissu : le cartilage de croissance qui a pour fonction : la croissance des os. Plusieurs hormones sont produites par différentes glandes endocrines : GH (hormone croissance), IGF-1, testostérone, oestradiol, hormones thyroïdiennes pour assurer cette fonction. D. Classification des hormones I. Hormones hydrosolubles On retrouve dans cette catégorie Des hormones peptidiques (par exemple la GnRH de 10aa), protéiques (la GH 191aa) et glycoprotéiques (ex la LH qui possède une chaîne peptidique α de 96 aa et une chaîne β de 121 aa, et des chaînes polysaccharides) Catécholamines : adrénaline et noradrénaline (dérivées de la tyrosine) Ces hormones ont en commun leur stockage dans des granules de sécrétion, leur sécrétion par exocytose et leur fixation sur des récepteurs membranaires. II. Hormones liposolubles Les stéroïdes qui sont des dérivés du cholestérol, synthétisés par les surrénales, les gonades. Ce sont le cortisol, la corticostérone, l'aldostérone, la testostérone et l'estradiol. Les hormones thyroïdiennes que sont la T3 et la T4 5/12
La vitamine D dérivée d un stérol endogène ou de la vitamine D alimentaire, elle est ensuite hydroxylée sur plusieurs sites. Leurs caractéristiques communes : Ne sont pas dans des granules de sécrétion Elles sont libres dans le cytosol La sécrétion se fait par diffusion à travers la membrane plasmique Les récepteurs sont intracellulaires «nucléaires» E. Biosynthèse des hormones I. Biosynthèse des hormones hydrosolubles 1) Les Hormones peptidiques, protéiques et glycoprotéiques Elles sont synthétisées de manière classique : un gène est transcrit en ARNm qui est traduit en protéine, on se retrouve avec une pré-prohormone clivée en pro hormone avec libération du peptide signal puis maturé en hormone. Exemple : la pré pro-insuline est clivée avec libération du peptide signal puis la proinsuline est également clivée avec libération du peptide C. Le peptide C reflète la production d'insuline. Il peut donc être dosé (notamment lors de traitement par injection d'insuline). 2) Les cathécolamines Précurseur : acide aminé, la tyrosine On a des modifications enzymatiques successives à partir de la tyrosine : hydroxylations, décarboxylation, N-méthylation pour passer de la noradrénaline à l'adrénaline. II. Biosynthèse des hormones liposolubles Il n'y a pas de gènes codant directement pour l hormone. Les précurseurs sont des structures biochimiques diverses. La biosynthèse se fait par modifications enzymatiques successives de précurseurs. La synthèse de certaines hormones se fait sous forme de prohormones qui sont converties en hormones actives dans les cellules cibles. Hormones thyroïdiennes : T4 T3 Androgènes : Testostérone Dihydrotestostérone Ex: Biosynthèse des stéroïdes A partir du cholestérol Synthétisé dans les cellules stéroïdogènes Provenant des lipoprotéines plasmatiques LDL Cette synthèse se fait par modifications enzymatiques successives par des enzymes mitochondriales et microsomiales avec un rôle important du cytochrome P450. 6/12
F. Transport et métabolisme des hormones I. Les hormones dans la circulation Concernant les hormones hydrosolubles, la majorité circule sous forme libre dans le plasma. Il y a plusieurs exceptions dont GH, IGF-1, leptine. Pour les hormones liposolubles, elles sont liées à des protéines plasmatiques. Ces protéines de transport sont spécifiques et non spécifiques. Un faible pourcentage circule librement (0,5 à 10 %), cela représente la fraction immédiatement active, celle capable d'entrer dans les cellules. II. Mode de transport vers les tissus cibles Communication endocrine ++ 2 modes de communication endocrines particuliers : Communication endocrine rapprochée : système porte hépatique, via la veine porte il y a une circulation plus importante des hormones pancréatiques vers le foie et donc une concentration plus importante de ces hormones au niveau hépatique afin de moduler au mieux le stockage ou la mobilisation des réserves énergétique par ce dernier. La communication neuroendocrine, les hormones hypothalamiques circulent dans le système porte hypothalamo-hypophysaire, elles sont en grande concentration dans l'hypophyse à la différence de la circulation générale. Communication paracrine: par exemple le glucagon et l'insuline régulent les autres cellules des îlots du pancréas Communication autocrine: la cellule qui a synthétisée beaucoup d'hormones peut réguler sa synthèse via les récepteurs de cette hormone. III. Métabolisme des hormones La demi-vie plasmatique de hormones est très variable La captation par les tissus entraîne leurs actions Dégradation en métabolites inactifs : enzymatique +++, foie +++, circulation, rein. G. Mécanisme d'action des hormones I. Principes généraux Elles agissent à une concentration très faible : 10-9 à 10-12 M /nmol/l à pmol/l Elles agissent via des récepteurs hormonaux : Grande spécificité Forte affinité Liaison saturable et réversible La réponse est proportionnelle à la quantité d hormone présente : Notion de seuil d action Sensibilité Réponse maximale 7/12
Pour les hormones hydrosolubles les récepteurs sont membranaires. C'est donc un signal extracellulaire. Schéma d'action : Liaison hormone/récepteur changement de conformation transmission d un message intracellulaire. Action très rapide (secondes à minutes). Les hormones liposolubles se lient à des récepteurs nucléaires. C'est un signal intracellulaire. Le complexe hormone/récepteur est un facteur de transcription. L'action est plus lente (heures ou jours). II. Récepteur des hormones hydrosolubles : récepteurs membranaires. Schéma général d action : récepteur effecteur effet biologique Il y a différents types de récepteurs membranaires : Récepteurs couplés à des protéines G Récepteurs enzymes : récepteur = effecteur Récepteurs directement couplés à une kinase intracellulaire 1) Les RCPG : Les RCPG sont liés à des protéines Gs stimulatrice ou Gi inhibitrice. Ici, l'hormone se lie induisant une modification de la protéine Gs qui modifie l'adénylcyclase qui transforme l'atp en l'ampc qui agit sur la PKA qui va modifier la phosphorylation d'une autre protéine. 2) Les récepteurs enzymes, récepteurs catalytiques 8/12
Le plus connu est celui du récepteur à insuline à l'origine de la résistance à l'insuline dans le diabète de type II. L'insuline se lie sur le récepteur tyrosine-kinase entraînant une cascade de phosphorylation et de déphosphorylation. III. Effets cellulaires des hormones hydrosolubles : Les récepteurs aux hormones hydrosolubles ont des effets rapides via les phosphorylations mais également des effets lents via la régulation de facteurs de transcription (par phosphorylation) qui vont réguler la biosynthèse de certains gènes. IV. Récepteurs des hormones liposolubles : récepteurs intracellulaires «nucléaires» Ce sont des facteurs de transcription hormono-régulés 2 sous-familles : Récepteurs des hormones stéroïdes Récepteurs des hormones thyroïdiennes/acide rétinoïque/vitamine D Structure conservée en 5 grands «domaines» Domaine C domaine de liaison à l ADN : structure en doigts de zinc, interagit avec des séquences spécifiques promoteurs des gènes-cibles : les HRE (élément de réponse hormonale) Domaine E : liaison à l'hormone. V. Mécanismes d'action des hormones liposolubles Interaction des complexes H-R avec : Éléments de réponse hormonaux (HRE) Autres facteurs de transcription Le complexe module l'activité transcriptionnelle de ses gènes cibles. Les effets transcriptionnels sont positifs ou négatifs selon les gènes-cibles ce qui permet la régulation de la synthèse d ARNm et de protéines et donc des effets plus lent que pour les hormones protéiques 9/12
H. La sécrétion hormonale I. Régulation de la sécrétion hormonale. Principe C'est un phénomène fondamental qui permet l'adaptation homéostatique. On évalue en clinique cette sécrétion. Évaluation de la sécrétion hormonale par des dosages plasmatiques et des dosages urinaires (reflet des dernières 24 h) 3 grandes catégories de phénomènes de régulation : Rythmicité Régulation par le système nerveux Rétrocontrôles II. La rythmicité Périodicité Ultradienne < 24 h : pulsatilité, ex les pics de LH ( 20 à 30min) Quotidienne : Circadienne (synchronisateur interne), nycthémérales (synchronisateur externe : la lumière) Infradienne : Mensuelle (cycle menstruel), Circannuelle Superposition possible de plusieurs types de périodicités, par exemple pour une même hormone la pulsatilité et la régulation circadienne. C'est le cas de la GH, du cortisol. Ex : sécrétion de l'hormone de croissance chez des patients On observe des pics de sécrétion surtout la nuit mais aussi des petits pics au cours de la journée. 10/12
Autre exemple, sécrétion du cortisol. Il y a un pic le matin vers 1 ou 2 h avant l'éveil, avec une baisse très importante la nuit. Les mécanismes de la rythmicité Endogène Horloge biologique interne : Noyaux suprachiasmatiques = neurones ayant une rythmicité propre. Les afférences rétiniennes qui se projettent sur l'hypothalamus et l'épiphyse Rôle essentiel dans genèse des rythmes circadiens (température, cortisol) Facteur extérieur : prise alimentaire, alternance jour/nuit (rythmes nycthéméraux) L'exploration de ces sécrétions hormonales est très importante en clinique, par exemple lors d'un adénome hypophysaire à ACTH ou maladie de Cushing le premier signe est une perte du rythme (plus de différence jour/nuit) de la sécrétion d'acth, avant tout autre symptôme. Il faut aussi tenir compte de ce rythme lors de la mise en place d'un traitement hormonal comme pour un traitement par corticoïdes ou GnRH. III. Régulation par le système nerveux Contrôle nerveux de la médullosurrénale : stress activation du système nerveux autonome augmentation de l adrénaline Contrôle nerveux d autres glandes périphériques (ex du pancréas) odeur et vue des aliments activation du nerf vague sécrétion d insuline. IV. Rétrocontrôle Le rétrocontrôle est le plus souvent négatif et parfois positif. Il a un rôle fonctionnel très important dans l'homéostasie. Ex de l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien Autre exemple, les hormones thyroïdiennes 11/12
Lors d'une hypothyroïdie (par ablation de la thyroïde ou par atteinte thyroïdienne = T4, T3 basse) on a plus de rétrocontrôle donc la TSH est élevée (c'est le premier signe de l'insuffisance thyroïdienne). En revanche lors d'une atteinte hypophysaire la T3, la T4 et la TSH sont diminuées. Le principe du rétro contrôle est donc important pour l'interprétation des bilans hormonaux. Le rétrocontrôle peut donc être du à des hormones mais également des substrats métaboliques. Une augmentation de la glycémie stimule la cellule β et donc la sécrétion d'insuline permettant l'entrée de glucose dans les cellules, le glucose diminue donc dans le sang diminuant ainsi la sécrétion d'insuline. Enfin, le rétrocontrôle peut s'effectuer via des ions, par exemple le calcium régule la PTH. Voilà bon courage pour ce merveilleux cours qui nous rappelle des doux souvenirs de P1... Merci Jess pour ton soutien comme toujours, et Ghislain pour avoir été là (incroyable!!!) Profitez de la vie les amis 12/12