Le cancer: Qu est-ce que c est? Pourquoi tue-t-il?

Le cancer: Qu est-ce que c est? Pourquoi tue-t-il? 18/3/2013 Nom: Vincent Bours

Qu est-ce que c est?

Les cellules cancéreuses Phénotype - autonomie de croissance - perte de sensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance - potentiel de réplication illimité - résistance à l apoptose - angiogenèse - invasion tissulaire et métastatique

Génétique du cancer Ces anomalies phénotypiques sont transmises génétiquement de cellules mères à cellules filles Cancer = pathologie clonale

Génétique du cancer Depuis longtemps, on sait que les cellules cancéreuses présentent des anomalies chromosomiques

Qu est-ce que c est? - Cellules cancéreuses: propriétés - Anomalies génétiques et épigénétiques

Génétique du cancer Plus récemment, les gènes impliqués dans le développement des cancers ont été identifiés. 2 catégories: Oncogènes Gènes suppresseurs de tumeurs (Gènes de réparation de l ADN)

Oncogènes Certains virus, notamment des rétrovirus, peuvent être responsables de cancers chez l homme ou chez l animal.

Oncogènes Identification du premier oncogène 1976 Oncogène Src du virus du sarcome aviaire (sarcome de Rous)

Découverte des oncogènes viraux

Oncogènes Les oncogènes rétroviraux ne contrôlent pas la réplication virale mais induisent la transformation cancéreuse de la cellule hôte. Tous ces oncogènes ont un homologue cellulaire.

Oncogènes Proto-oncogènes cellulaires. Ces gènes peuvent-ils être responsables de cancers? Oui.

Oncogènes cellulaires

Oncogène ras

t(8,14)

Chromosome de Philadelphie

Fonction des produits des oncogènes Régulation de la prolifération cellulaire - activation: prolifération incontrôlée et autonome

Fonction des produits des oncogènes Inhibition de l apoptose - Bcl-2, Akt, Récepteurs facteurs de croissance et protéines associées

Gènes suppresseurs de tumeur

Gènes suppresseurs de tumeur Perte de fonction

Fonction des gènes suppresseurs Inhibition de la prolifération cellulaire (Rb, p53) Induction de l apoptose (p53) Fonction antagoniste des oncogènes Réparation de l ADN

p53 Gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains: leucémies, cancers du sein, du colon, du poumon,.(au total environ 50% des cancers).

Qu est-ce que c est? - Cellules cancéreuses: propriétés - Anomalies génétiques et épigénétiques 1 gène altéré = 1 cancer??

Les cellules cancéreuses Phénotype - autonomie de croissance - perte de sensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance - potentiel de réplication illimité - résistance à l apoptose - angiogenèse - invasion tissulaire et métastatique

Le cancer colo-rectal APC Hypométhylation de l ADN K-ras DCC p53 Epithélium normal Epithélium hyperprolifératif Adénome précoce Adénome interméd. Adénome avancé Carcinome Métastases Autres altérations génétiques

Cancer = maladie multigénique La plupart des cancers présentent non pas une mais plusieurs altérations génétiques et épigénétiques impliquant des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Développement du cancer: étapes génétiques et épigénétiques multiples s étalant sur plusieurs années (cfr modèle du cancer colique).

Gènes de réparation de l ADN Des gènes codant pour des protéines intervenant dans la réparation de l ADN sont également fréquemment mutés ou nonexprimés) dans les cellules cancéreuses Ces mutations permettent l instabilité génétique caractéristique de nombreuses cellules cancéreuses et ainsi l apparition de nouvelles mutations favorisant leur prolifération, leur survie ou leur invasivité «Gènes suppresseurs»

Le cancer colo-rectal Inactivation de MSH2 et MLH1 Epithélium normal Epithélium hyperprolifératif Adénome précoce Adénome interméd. Adénome avancé Carcinome Métastases

Qu est-ce que c est? - Cellules cancéreuses: propriétés - Anomalies génétiques et épigénétiques de nombreux gènes Combien de gènes? Comment?

Parenthèse technologique

Historique et grands projets 1953: structure de l ADN 1977: Fred Sanger, séquençage de l ADN Fin 1980s: Human Genome Project

First draft in 2001

Projet Génome Humain (PGH) 1989 durée de 15 ans 2.7 milliards $ Coordination par HUGO Pilotage par NIH (J. Watson) NHGRI (F.S. Collins) Objectifs: Séquencer les 3.2 10 9 pb du génome humain Identifier tous les gènes (25.000) Amélioration des techniques de séquençage (coûts, efficacité) & des outils d analyse de séquence. Catalogue des polymorphismes (SNPs, )

History and projects 1953: DNA structure 1977: Fred Sanger, DNA sequencing Late 1980s: Human Genome Project 2005: NGS (Next-Generation Sequencing)

NGS performance Génome entier: 5 10000 Euros Exome: 1500 Euros Un seul cycle de séquençage Difficulté: bio-informatique On séquence des petits morceaux d ADN qui sont alignés par rapport à une référence. Massive Parallel Sequencing.

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Qu est-ce que c est? - Chaque cancer: milliers de mutations par rapport à l ADN contrôle - Comment s y retrouver? - Mutations conductrices vs mutations passagères - Hétérogénéité dans chaque cancer

Qu est-ce que c est? Nouvelle compréhension de l histoire naturelle et de l évolution des cancers

Qu est-ce que c est? - Cellules cancéreuses: propriétés - Anomalies génétiques et épigénétiques de nombreux gènes - Instabilité génétique (réparation ADN, p53, ) - Evolution darwinienne accélérée, adaptation au milieu

Pourquoi le cancer tue? - Cellules cancéreuses: propriétés - Anomalies génétiques et épigénétiques de nombreux gènes - Instabilité génétique (réparation ADN, p53, ) - Evolution darwinienne accélérée, adaptation au milieu

Pourquoi le cancer?

Pourquoi le cancer? - Environnement About 30% of cancer deaths are due to the five leading behavioral and dietary risks: high body mass index, low fruit and vegetable intake, lack of physical activity, tobacco use, alcohol use Site web OMS

Pourquoi le cancer? - Environnement Tobacco use is the most important risk factor for cancer causing 22% of global cancer deaths and 71% of global lung cancer deaths. Site web OMS

Pourquoi le cancer? - Environnement Tabac UV Alimentation: excès de poids, manque de fruits et légumes, aflatoxine B

Pourquoi le cancer? - Environnement Virus: HPV, Hépatite B et C

Pourquoi le cancer? - Environnement Virus: HPV, Hépatite B et C Cancer causing viral infections such as HBV/HCV and HPV are responsible for up to 20% of cancer deaths in low- and middle-income countries.. Site web OMS

Pourquoi le cancer? - Environnement - Génétique 3% des cancers sont dus à des syndromes de prédisposition à forte pénétrance

Pourquoi le cancer? - Environnement - Génétique - Mutations spontanées

Pourquoi le cancer? - Mutations spontanées Erreurs de recopiage de l ADN Par gène: 1/10 5 à 10 8 division cellulaire Adulte: 10 17 cellules Vie: 10 23 divisions cellulaires

Pourquoi le cancer? - Environnement - Génétique - Mutations spontanées

Pourquoi le cancer? - Environnement - Génétique - Mutations spontanées - Age

Qu est-ce que c est? Pourquoi tue-t-il? - Cellules cancéreuses: propriétés - Anomalies génétiques et épigénétiques de nombreux gènes - Instabilité génétique - Evolution darwinienne accélérée - Temps, facteurs environnementaux et génétiques