Ontogenèse et activation des lymphocytes B Dr. F. Velge-Roussel Master 1 2010-2011
Introduction Développement des lymphocytes B Activation des LB Production des anticorps
I. La maturation des lymphocytes B 1. Les étapes de la maturation 2. Les marqueurs de la maturation Surface Enzymes
1. Les étapes de la maturation Relation avec les cellules stromales, Lymphopoïèse précoce
Cytokines et contact entre LB et cellules stromales VLA-4 (Integrin) Stem Early pro-b Kit Receptor Tyrosine kinase VCAM-1 (Ig superfamily) Cell adhesion molecules Stromal cell Stem cell factor Cell-bound growth factor
Schéma de développement des LB Pro B-cells Pre B-cells Immature & mature B E n d o s t e u m Stromal cells X X X Central Sinus
Schéma du développement des LB
Les quatre étapes de la Maturation des lymphocytes B 1 2 3 4
Genèse du récepteur pré-b
Les quatre étapes de la Maturation des lymphocytes B 1 2 3 4
Lymphopoïèse précoce
I.2 les marqueurs de la maturation Enzymes RAG1, RAG2, TdT E2A, EBF, BSAP, Sox4 Marqueurs CD19 co-récepteur du BCR CD21 Co-récepteur du BCR CD28 marqueur d activation CD40 activation des LB B220 isoformde CD45 CD79 / molécules associées au BCR CD80 activation des LT
II. Différenciation et activation des LB II.1 localisation dans les OLS Centre germinatif Zone T Zone T et B plasmocytes
Centre germinatif
Localisation de l activation des LB
II. 2. Le Récepteur B ou BCR
Transduction des signaux du BCR Complexe de trois molécules de la membrane cellulaire TAPA (CD81) CR2 (CD21) CD19 La liaison du CR2 au C3d capté par l Igmconduit à la phosphoraylation de CD19. La tyrosine kinase de la famille Src se lie au CD19phosphorylé. Lyn ou Fyn activés qui en résultent peuvent déclencher les voies de transducrion du signal qui commencent par la PLC
Transduction des signaux du BCR
II.3 Interaction avec le Lymphocyte T
Réponse B T dépendante ou indépendante
Antigènes T dépendants et indépendants
Helper T Cell-Dependent Activation Of Interaction B Lymphocytes B-T
Mécanisme de la commutation
II.4 les plasmocytes commutation
II.5. Les Immunoglobulines (Ig)
Les différentes Ig
Interaction Ac-Ag
Variations des CDR
La Variabilité
III. Organisation des gènes des immunoglobulines III.1 les gènes de Ig
Locus Ig
Locus Ig
Chaîne lourde (CH)
Production de la chaîne lourde
Réarrangement de la partie constante (CH)
Organisation des gènes
III. 2. Mécanismes de réarrangement 1. séquences signal de recombinaison (RSS)
1. séquences signal de recombinaison (RSS)
2. La règle des 12/23
Recombinaison 1
Recombinaison 2
Diversité P et N P - nucléotides palindromiques N - nucléotides : nucléotides ajoutés par la TdT (terminal deoxynucleotidyl transférase)
III. 2 Mécanismes de réarrangement des Ig 1. mécanismes génétiques 2. réarrangements productifs et non productifs Imprécision V(D)J Exclusion allélique 3. création de la diversité des anticorps Hypermutation somatique Commutation de classe
2. réarrangements productifs et non productifs Exclusion allélique: un réarrangement IgH productif sur un locus IgH entraîne l arrêt de la recombinaison V(D)J sur l autre locus Une seule chaîne IgH produite par cellule B, théorie de la sélection clonale Prolifération des cellules pré-b Enrichissement de réarrangements productifs Induction des réarrangements IgL: Production d une Ig complète
3. création de la diversité des anticorps La diversité des chaînes Ig
Hypermutations somatiques
Maturation de l affinité dans la réponse anticorps
3. création de la diversité des anticorps Commutation de classe parmi les gènes des régions constantes
Mécanisme génétique de la commutation
IV. Rôles des anticorps dans les mécanismes de défense
Leurs rôles
Role des Ac
V. La Réponse lymphocytaire B Mémoire
Cinétique de la réponse mémoire
Cinétique réponse mémoire
VI. Utilisation thérapeutique Immunoglobulines humaines polyvalents Immunoglobulines spécifiques Ig anti-rhésus (anti-d) Ig anti-rabiques (anti-virus) Anticorps humanisés Anticorps anti- CD 20 (Rituximab) Anticorps anti- HER2 (Trastuzumab)
Les anticorps recombinants Humanisation Humanisation des Ac Ac murins - momab Ac chimériques - ximab Ac humanisés -zumab Ac"fully human" - mumab 1975 1984 1988-1991 1994-1999 rituximab (MabThera ), cétuximab (Erbitux ) trastuzumab (Herceptin ) bévacizumab (Avastin ) adalimumab (Humira ) panitumumab Ac recombinants utilisés en thérapeutique
VII. conclusion Diversité et spécificité des Immunoglobulines Génétique complexe Réponse hautement adaptée Réponse mémoire Utilisation thérapeutique et diagnostique des Ig