Médicaments à usage humain : risque d exposition et d effet sur les milieux récepteurs

Accord cadre Cemagref - Agence de l'eau RM&C Médicaments à usage humain : risque d exposition et d effet sur les milieux récepteurs Rapport phase 3 Evaluation de la méthodologie d'évaluation des risques basée sur le calcul des PEC telle que proposée dans le modèle EMEA Cécile Miège, Marina Coquery Unité de Recherche «Qualité des Eaux et Prévention des Pollutions» Cemagref - Groupement de Lyon 3bis Quai Chauveau CP 220 69336 LYON Cedex 09 Mai 2009

Accord cadre Cemagref - Agence de l'eau RM&C Rapport phase 3 Evaluation de la méthodologie d'évaluation des risques basée sur le calcul des PEC telle que proposée dans le modèle EMEA

Résumé Nous avons testé la méthodologie d'évaluation des risques et de priorisation, basée sur le calcul des concentrations environnementales prédites dans les milieux récepteurs en aval des stations d'épuration (PEC milieu ), telle que proposée dans le modèle EMEA (2006) et présentée dans le rapport AE RM&C phase 1 (Besse et Garric, 2007) pour des molécules pharmaceutiques. Pour cela, nous comparons : - des PEC milieu calculées selon l EMEA avec par défaut un abattement nul dans les stations d'épuration, avec des PEC milieu affinées à partir des données d'abattements (Fstep) issues de la littérature, - des PEC milieu calculées selon l'emea avec des PEC milieu évaluées à partir des concentrations mesurées dans les effluents de stations d'épuration (MEC effluent ) issues de la littérature, - des PEC milieu calculées selon l'emea avec des concentrations mesurées localement dans les milieux récepteurs (MEC milieu ). Dans ce rapport, nous présentons des valeurs de PEC milieu et/ou MEC milieu pour 147 molécules pharmaceutiques. Nous montrons que la prise en compte du paramètre Fstep permet d'améliorer significativement l'évaluation des concentrations environnementales pour 15 molécules sur les 17 molécules possibles à tester. Cependant, compte-tenu du manque de données de mesures actuellement disponibles en France, il est difficile, à ce stade, d'aller plus loin dans la discussion et dans les conclusions. Nous prévoyons de poursuivre ce travail d'évaluation du modèle EMEA après collecte et compilation de données issues de programmes de mesures en cours ou récemment mis en œuvre. 3

Table des Matières Liste des abréviations 5 1/ Introduction 6 2/ Rappel sur les calculs de PEC milieu 8 3/ Présentation des PEC milieu et MEC milieu pour 147 molécules pharmaceutiques 9 4/ Comparaison des différents résultats de PEC milieu et MEC milieu et discussion 15 4.1/ Comparaison entre les PEC milieu 2A et 2B et les PEC milieu 2A et 2B raffinées 4.2/ Comparaison entre les PEC milieu 2B (raffinées ou non) et les PEC milieu évaluées à partir des MEC effluent issues de la littérature 4.3/ Comparaison entre les PEC milieu 2B (raffinées ou non) et MEC milieu locales 5/ Conclusion 17 Annexe 1 : Protocole détaillé d analyse des hormones dans les eaux 18 Annexe 2 : Occurrence et devenir de molécules pharmaceutiques dans des stations d'épuration des eaux 26 Liste des tableaux et figures Tableau 1 : Présentation de PEC milieux évaluées par différentes méthodes et de MEC milieu pour 147 molécules pharmaceutiques. Figure 1 : Comparaison des PEC 2B françaises (raffinées et non raffinées) avec des PEC issues des MEC effluent de la littérature internationale. Figure 2 : Comparaison des PEC 2B françaises (raffinées et non raffinées) avec des MEC moyennes issues des mesures locales dans des milieux récepteurs. 4

Liste des abréviations AMPERES : Analyse de micropolluants prioritaires et émergents dans les rejets et les eaux superficielles, projet financé par l'anr-precodd (2005), coordinateur : M Coquery, Cemagref Ceff : Concentration dans les effluents de STEP Cinf : Concentration dans les influents de STEP E1 : Estrone αe2 : 17α-Estradiol βe2 : 17β-Estradiol E3 : Estriol EE2 : Ethinylestradiol EMEA : Agence européenne pour l évaluation des médicaments Fstep : Taux d'abattement dans les stations d'épuration MEC : Concentration environnementale mesurée MEC effluent : Concentration mesurée dans les effluents de STEP MEC milieu : Concentration mesurée dans les milieux récepteurs (eaux de surface) MES : Matières en suspension PEC : Concentration environnementale prédite PEC effluent : Concentration environnementale prédite dans les effluents de STEP PEC milieu : Concentration environnementale prédite dans les milieux récepteurs (eaux de surface) STEP : Station d'épuration 5

1/ Introduction La mise en œuvre d un programme permettant de répondre à l exigence de surveillance des substances pharmaceutiques dans les milieux récepteurs se heurte, même dans un contexte géographique limité, à la grande diversité des molécules pharmaceutiques distribuées sur une aire géographique donnée, associée à des difficultés analytiques certaines, compte tenu des faibles concentrations attendues dans les milieux récepteurs, et de la complexité des matrices analysées (effluents de station d'épuration en particulier). Une approche de priorisation des molécules à intégrer dans un programme de surveillance s avère nécessaire pour élaborer un programme d analyses réaliste, tant au plan financier que méthodologique. Dans ce rapport, nous testons la méthodologie d'évaluation des risques et de priorisation basée sur le calcul des PEC dans les milieux récepteurs telle que proposée dans le modèle EMEA (2006) et présentée dans le rapport AE RM&C phase 1 (Besse et Garric, 2007) 1 pour des molécules pharmaceutiques. Pour cela, nous confrontons ces données évaluées avec d'autres données mesurées issues de deux types d'approches : 1/ Une approche de terrain, proposée initialement, basée sur des mesures locales de concentrations de molécules modèles (des bêtabloquants et hormones estrogéniques) dans des effluents de stations d'épuration (STEP) et les milieux récepteurs. Cette approche de terrain est présentée dans le rapport AE RM&C phase 2 (C. Miège, V. Gabet, J. M. Choubert, M. Coquery, 2008) 2 et permet l'établissement de MEC effluent et MEC milieu mesurées localement. Le protocole pour analyser les hormones dans les eaux a fait l'objet d'une publication (Miège et al., 2009) 3 présentée en annexe 1. 2/ Une approche complémentaire, non prévue dans le projet initial, basée sur les données de la littérature scientifique nationale et internationale avec l'élaboration d'une base de données regroupant des données de plus de 180 molécules (familles de pharmaceutiques, hormones et produits d'hygiène corporelle). Cette étude a permis d'obtenir notamment des données 1 Besse J-P., Garric J, (2007). Proposition d'une liste de médicaments à usage humain à surveiller dans les eaux de surface continentales (avril 2007), rapport phase 1 du projet avec l'ae RM&C "Médicaments à usage humain : risques d'exposition et effets sur les milieux récepteurs" (2006-2008). 2 C. Miège, V. Gabet, J. M. Choubert, M. Coquery, (2008). Etude de l occurrence locale des bêtabloquants et des hormones estrogéniques (mai 2008), rapport phase 2 du projet avec l'ae RM&C "Médicaments à usage humain : risques d'exposition et effets sur les milieux récepteurs" (2006-2008). 3 C. Miège, P Bados, C Brosse, M Coquery, Trends in Analytical Chemistry, Vol. 28, No. 2, 2009 6

représentatives des taux d'abattement dans les STEP (Fstep) et des concentrations dans les effluents (MEC effluent issues de la littérature). Cette étude est présentée dans le rapport AE RM&C phase 2 (C. Miège, V. Gabet, J. M. Choubert, M. Coquery, 2008) et a fait l'objet d'une publication (Miège et al., 2009) 4 reportée en annexe 2. Au final, ces deux types d'approches devraient permettre d'affiner le modèle EMEA et, notamment, les résultats présentés dans le tableau 15 (page 63) du rapport AE RM&C phase 1 (Besse et Garric, 2007) : - par comparaison des PEC milieu calculées selon l EMEA à partir d'une valeur de Fstep égale à 1 par défaut, avec des PEC milieu affinées à partir de valeurs de Fstep issues de la littérature, - par comparaison des PEC milieu calculées selon l'emea avec des PEC milieu évaluées à partir des MEC effluent issues de la littérature, - par comparaison des PEC milieu calculées selon l'emea avec des MEC milieu.mesurées localement. L'aboutissement de cette démarche de priorisation devrait permettre, à terme, de proposer un programme de mesure plus général sur l'ensemble des molécules priorisées. 4 C. Miège, J.M. Choubert, L. Ribeiro, M. Eusèbe, M. Coquery, Environmental Pollution 157 (2009) 1721 1726 7

2/ Rappel sur les calculs de PEC milieu Les définitions et les différents modes de calculs des PEC milieu sont explicités ci-après. Les différents résultats de PEC milieu sont présentés dans le tableau 1 du paragraphe 3 et sont comparés et discutés dans le paragraphe 4. - PEC milieu 2A, 2B, 2A raffinée et 2B raffinée (d'après la phase 2 de l'emea, cf. EMEA 2006) : Le calcul est basé sur l'équation ci-dessous : amount. Fexcreta. Fstep PEC milieu 2 = Equation 1 WWinhab. hab. Dilution.365 Avec : amount : Quantité de la molécule consommée par an (mg/an), Fexcreta : Fraction excrétée de la substance active (permet de tenir compte de la métabolisation du composé) égale à 1 par défaut, Fstep : Fraction de la molécule émise dans l'eau de surface à partir de la STEP (permet de tenir compte du taux d'abattement de la molécule dans le STEP) égale à 1 par défaut, Wwinhab : Quantité d'eaux usées par jour et par habitant sur la zone considérée (L/hab/j) égale à 200 par défaut, hab : Nombre d'habitants de la zone considérée égal à 60 millions (population française), Dilution : Facteur de dilution du composé entre l'effluent de STEP et le milieu récepteur égal à 10 par défaut. Pour le calcul de la PEC milieu 2A, seul le paramètre "amount" est renseigné, les autres valeurs sont celles du modèle EMEA par défaut. Pour le calcul de la PEC milieu 2B, seuls les paramètres "amount" et "Fexcreta" sont renseignés, les autres valeurs sont celles du modèle EMEA par défaut. Ces résultats de calcul sont extraits du rapport de Besse et Garric (2007). Les PEC milieu 2A raffinée et PEC milieu 2B raffinée sont issues des PEC milieu 2A et PEC milieu 2B après prise en compte d'un paramètre supplémentaire, le Fstep. Ces valeurs de Fstep sont issues du traitement statistique de notre base de données (cf. annexe 2, figure 1). - PEC milieu évaluée à partir des mesures de concentrations dans les effluents (MEC effluent ) issues de la littérature : Le calcul consiste à prendre en compte les concentrations mesurées dans les effluents 8

issus de notre base de données (cf. annexe 2, tableau 2) et le facteur de dilution proposé par l'emea, égal à 10, tel que : MEC littérature int ernationale PEC = effluent milieu 10 Equation 2 - PEC milieu évaluée à partir des mesures de concentrations dans les effluents (MEC effluent ) réalisées dans le cadre de nos campagnes d'échantillonnage locales (station d'épuration de Fontaine, Beaujeu, Bourgoin-Jallieu) : Le calcul consiste à prendre en compte les concentrations mesurées dans les effluents lors de nos campagnes d'échantillonnage locales et le facteur de dilution égal à 10, tel que : MECeffluentmesuré localement PECmilieu = Equation 3 10 3/ Présentation des PEC milieu et MEC milieu pour 147 molécules pharmaceutiques Le tableau 1 rassemble les PEC milieu évaluées comme expliqué dans le paragraphe 2. Pour les données issues des campagnes de mesures locales, réalisées par le Cemagref en 2007 et 2008, nous présentons également les concentrations minimum et maximum mesurées dans les milieux récepteurs (MEC milieu ) en aval des stations d'épuration de Beaujeu (rivière Ardière), Bourgoin Jallieu (rivière Bourbre) et Fontaine (rivière Saône). Au total, le tableau 1 rassemble de l'information pour 147 molécules pharmaceutiques. 9

Tableau 1 : Présentation des PEC milieux évaluées par différentes méthodes et des MEC milieu pour 147 molécules pharmaceutiques.

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4/ Comparaison des différents résultats de PEC milieu et MEC milieu et discussion 4.1/ Comparaison entre les PEC milieu 2A et 2B et les PEC milieu 2A et 2B raffinées La comparaison entre les PEC milieu 2A et 2B est présentée dans le rapport AE RM&C phase 1 (Besse et Garric, 2007). Les valeurs de PEC milieu 2B sont plus précises et inférieures ou égales à celles de PEC milieu 2A, puisque leur calcul prend en compte la fraction excrétée de la substance active (égale à 1 pour le calcul de la PEC milieu 2A et inférieure à 1 pour le calcul de la PEC milieu 2B, cf. Equation 1). Ces valeurs sont calculées pour la France avec prise en compte de la quantité de molécule consommée par an en France et du nombre d'habitant de la population française. Les PEC milieu 2A et 2B raffinées prennent en compte le taux d'abattement dans les STEP évalué à partir de la base de données internationales établie pour des procédés boues activées (cf. annexe 2, figure 1). Ce procédé étant le plus répandu en France, on suppose que les taux d'abattement évalués sont représentatifs des STEP en France. Ces PEC milieu raffinées permettent de préciser les valeurs des PEC milieu 2A et 2B : elles sont plus faibles pour toutes les molécules avec un taux d'abattement différent de 0 (Fstep < 1). 4.2/ Comparaison entre les PEC milieu 2B (raffinées ou non) et les PEC milieu évaluées à partir des MEC effluent issues de la littérature Il est intéressant de comparer les valeurs des PEC milieu 2B, raffinées ou non, avec celles des PEC milieu évaluées à partir des MEC effluent de la littérature internationale. A priori, ces dernières valeurs sont plus proches de la réalité puisque évaluées à partir de mesures effectives dans les effluents. Cependant, ces données sont issues de STEP de différents pays et il peut exister un biais avec les données de STEP françaises, la consommation en médicaments variant entre pays. La comparaison entre les PEC 2B (raffinées ou non) et les PEC issues des MEC effluent de la littérature est illustrée figure 1, pour les 17 molécules dont nous disposons de ces 3 types de PEC. Les PEC 2B raffinées correspondent assez bien aux PEC issues des MEC effluent de la littérature, sauf pour l'ibuprofen. Les PEC 2B non raffinées sont significativement différentes des MEC effluent de la littérature, sauf pour la carbamazépine, le bisoprolol, le métoprolol, le propranolol, le diclofenac et le trimetoprim. Ceci montre l'importance de connaître et de prendre en compte le paramètre Fstep pour ce type d'évaluation. 15

1400 1200 Concentration (ng/l) 1000 800 600 400 200 0-200 Bezafibrate Ibuprofen Ketoprofen Naproxene 200 150 Concentrations (ng/l) 100 nd nd 50 0-50 -100-150 Atenolol Azithromycine Bisoprolol Carbamazepine Ciprofloxacine Clarithromycine Dextropropoxyphene Diclofenac Metoprolol Propranolol Roxythromycine Sulfamethoxazole Trimetoprim PECmilieu 2B PECmilieu 2B raffinée PECmilieu moyenne issue MECeffluent litérature Figure 1 : Comparaison des PEC 2B françaises (raffinées et non raffinées) avec des PEC issues des MEC effluent de la littérature internationale. nd : non disponible. 4.3/ Comparaison entre les PEC milieu 2B (raffinées ou non) et MEC milieu locales La MEC milieu moyenne est évaluée à partir des campagnes de mesures réalisées à l'aval des stations de Beaujeu, Bourgoin Jallieu et Fontaine en 2007 et 2008. Cette MEC milieu moyenne est comparée aux PEC milieu 2B (raffinées ou non) dans la figure 2. Cette comparaison est possible pour 6 bêtabloquants pour lesquels nous disposions des PEC et MEC adéquats. Les conclusions sont les suivantes : les valeurs de PEC milieu 2B non raffinées sont 1,5 (pour le métoprolol) à 8,5 (pour le nadolol) fois plus élevées que les MEC milieu ; les valeurs de PEC milieu 2B raffinées permettent de réduire significativement cet écart pour l'aténolol. Mais, il faudrait plus de données de mesures dans 16

les milieux pour pouvoir mieux évaluer la représentativité des PEC milieu évaluées par le modèle EMEA. 100 419 80 60 PECmilieu 2B 40 20 nd nd nd PECmilieu 2B raffinée MECmilieu total moyenne (n=20) 0-20 Atenolol Bisoprolol Metoprolol Nadolol Oxprenolol Propranolol nd : non disponible Figure 2 : Comparaison des PEC 2B françaises (raffinées et non raffinées) avec des MEC moyennes issues des mesures locales dans des milieux récepteurs. 5/ Conclusion Il est difficile, à ce stade, d'aller plus loin dans la discussion et dans les conclusions. Le tableau 1 doit être complété par des résultats additionnels de mesures en France dans d'autres effluents de stations d'épuration et surtout dans d'autres eaux de surface réceptrices que ceux étudiés ici. Nous prévoyons prochainement de (1) collecter les données de mesures issues du programmes de recherche AMPERES, ainsi que des campagnes de mesures réalisées dans les bassins Rhône-Alpes, Seine Normandie, Adour Garonne, Loire Bretagne et Rhin Meuse (2) compiler ces données pour affiner l'évaluation du modèle EMEA tel que nous l'avons commencé dans ce rapport. Il sera également intéressant de comparer les concentrations mesurées en France dans des effluents avec celles dans des eaux de surface de façon à évaluer la représentativité du facteur de dilution de 10 proposé par le modèle EMEA. 17

Annexe 1 : Protocole détaillé d analyse des hormones dans les eaux (article à comité de lecture accepté dans Trends in Analytical Chemistry, Vol. 28, No. 2, 2009 sur "Method validation for the analysis of estrogens (including conjugated compounds) in aqueous matrices"). 18

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Annexe 2 : Occurrence et devenir de molécules pharmaceutiques dans des stations d'épuration des eaux (article à comité de lecture accepté dans Environmental Pollution 157 (2009) 1721 1726 sur "Fate of pharmaceuticals and personal care products in wastewater treatment plants Conception of a database and first results"). 26

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