Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques

22/10/2015 RESCOUSSIER Ghislain D1 CR :MAROZAVA Eugénie Tissus sanguin Pr N. VEY 16 pages Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques Plan A. Introduction I. Les pathologies des lignées myéloïdes II. Le phénotype des cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation III. Régulation de hématopoïèse B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes I. Généralités II. Leucémogenèse, bases moléculaires C. Les différents types d hémopathies myéloïdes (SMD, SMP et LAM) I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD) II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) III. La leucémie aiguë myéloïde (LAM) D.Exploration des hémopathies myéloïdes I. La Numération Formule Sanguine (NFS) ou hémogramme II. Le myélogramme III. L'immunophénotypage IV. Les examens de cytogénétique V. La biologie moléculaire VI. La biopsie ostéo-médullaire (BOM) E. Principes du traitement des hémopathies myéloïdes I. La chimiothérapie II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase III. Les autres approches moléculaires ciblées IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques V. La greffe de moelle VI. Soins de support A. Introduction I. Les pathologies des lignées myéloïdes Ce sont un ensemble d'affections clonales (le terme «clonale» définit la malignité) touchant le compartiment myéloïde. On les regroupe sous le terme d'hémopathies myéloïdes (HM). Les affections des lignées myéloïdes non malignes sont plutôt réactionnelles. 1/16

Il existe des formes : - chroniques, à évolution lente, caractérisées par la prolifération d éléments sanguins matures (globules blancs, rouges, plaquettes). Les formes chroniques sont des étapes pré-leucémique. - aiguës (leucémie aiguë myéloïde ou LAM) à évolution rapide, caractérisées par la prolifération d'éléments immatures (blastes). Espérance de vie moyenne de 4 semaines. Ce sont des maladies peu fréquentes mais leur incidence et leur prévalence sont en augmentation régulière. L'incidence augmente du fait du vieillissement de la population, l'augmentation de la prévalence est du au progrès thérapeutique, ainsi les patients avec des formes chroniques vivent de plus en plus longtemps. Ce sont des pathologies marquées par l'innovation thérapeutique. II. Le phénotype des cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation L hématopoïèse est un processus qui a lieu dans la moelle osseuse et qui aboutit à la fabrication de plusieurs milliards de cellules sanguines par jour, cela nécessite une régulation très fine, il est évident qu'une anomalie dans la régulation de ce processus résulte en maladies. On trouve dans la moelle osseuse un compartiment des cellules souches multipotentes/pluripotentes : ce sont des cellules qui sont capables de donner n'importe quelles lignées en culture (ici des globules rouges, blancs, plaquettes...), elles sont également dotées de la capacité d'auto-renouvellement c'est à dire qu'elles sont capables de donner une cellule fille qui s'engage dans la différenciation mais également une cellule souche ce qui assure la permanence de l'hématopoïèse. Ensuite les précurseurs vont progressivement se différencier et donner des cellules matures qui auront des propriétés bien particulières. La difficulté ici est d'arriver à identifier les cellules à l'intérieur des différents compartiments car il est impossible de reconnaître ces cellules d'un point de vue morphologique (coloration et observation au microscope). Pour cela on utilise l'immunophénotypage (technique qui utilise des anticorps monoclonaux marqués qui reconnaissent une molécule de surface spécifique). On a ainsi un panel d'anticorps qui nous permettent de marquer un nombre importants de marqueurs à la surface des cellules. On obtient des profils d'expression qui correspondent à des étapes différentes de la maturation des cellules de la moelle osseuse. III. Régulation de l'hématopoïèse La production de cellules sanguines matures dépend de la présence de cellules souches, de l intégrité du programme de différenciation et de celui du programme de prolifération. L'hématopoïèse est ainsi finement régulée par des : Facteurs de transcription : La différenciation hématopoïétique est sous le contrôle de gènes codant pour des facteurs de transcription qui vont déclencher le programme de différenciation des progéniteurs. Facteurs extrinsèques : cytokines : facteur de croissance hématopoïétiques notamment l'epo qui agit sur les précurseurs érythroïdes et stimule la production des globules rouges ou encore le G-CSF qui active les précurseurs granuleux. On peut les fabriquer de façon recombinante et les utiliser en thérapeutique. Interactions avec le micro-environnement : le compartiment myéloïde est contenu dans un microenvironnement dans lequel il y a des cellules endothéliales, des cellules stromales qui communiquent entre elles de façon directe ou par le biais de cytokines. 2/16

B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes I. Généralités L'anomalie clonale, c'est à dire la mutation génique, aboutit à la dérégulation d'une ou plusieurs voies. En fait, on observe une certaine instabilité génomique qui explique l'évolution clonale observée : elle favorise la survenue de nouvelles anomalies moléculaires qui vont de pair avec l'augmentation de l'agressivité du clone. Ça commence par un trouble de la maturation (blocage de la différenciation) puis des troubles de la survie, du contrôle du cycle cellulaire, et on note également que les cellules cancéreuses sont capable d'acquérir (processus encore mal identifié) la capacité d'auto renouvellement (comme les cellules souches). Ces troubles sont observées à des degrés divers selon les formes. Dans les formes chroniques, on a soit un excès de prolifération soit une anomalie de la différenciation, dans les formes aiguës on observe les deux, c'est le processus final de cancérisation (LAM). Ce modèle est extrapolable à d'autres types de cancer (cancers coliques avec au début un polype, anomalie de la prolifération puis une dysplasie c'est à dire une anomalie de la maturation). II. Leucémogenèse a. Bases moléculaires et exemples Les anomalies génétiques sont diverses (translocations, mutations ponctuelles...) Le modèle explicatif actuel pour la leucémogénèse est le «two-hit» modèle: des mutations de classe I activatrices (affectant la survie et la prolifération) coopèrent avec des mutations de classe II qui affectent la différentiation (ce sont essentiellement des facteurs de transcription). Sur la base de ce modèle (qui est faux, voir plus loin dans le cours) on peut en simplifiant schématiser la physiopathologie moléculaire des HM comme suit: -Les syndromes myélo-prolifératifs (SMP) sont associés à des mutations de classe I initialement isolées: la prolifération excessive d un compartiment myéloïde caractérise la maladie qui représente un état «pré-leucémique». Au cours de l évolution et du fait de l instabilité génomique, d autres anomalies moléculaires vont survenir. Lorsque des mutations de classe II surviennent, c est la transformation en LAM 3/16

-Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont associés à des mutations de classe II initialement isolées: le trouble de la maturation (différentiation) caractérise la maladie qui représente un état «préleucémique». De la même façon, la survenue de mutation de classe I surajoutées aboutit à la transformation leucémique. D un point de vue moléculaire, suivant ce modèle et en schématisant à l extrême, on peut retenir que SMP+SMD= LAM Exemple d'anomalie de type I : la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) Maladie caractérisé par un excès de polynucléaires neutrophiles. On distingue la phase chronique avec l excès de GB, puis une phase d'accélération et enfin la phase de transformation en LAM qui est quasiment inévitable. Dans les années 60, des études de caryotype menées à Philadelphie ont montré une translocation réciproque t(9;22) chez les patients atteints de LMC, avec formation d'un chromosome anormal de fusion nommé chromosome Philadelphie. Les deux gènes raboutés induisent un gène de fusion qui code pour une protéine de fusion (BCR-ABL). A l'époque, ABL était déjà connu comme un oncogène chez les oiseaux. C'est un gène qui code pour une tyrosine-kinase dont le but est d'activer la prolifération. Avec BCR rabouté, l'activité d' ABL dans les cellules souches mutées est activée en permanence (constitutive). Pour bloquer cette activité constitutive, on utilise des molécules qui se fixent à la place de l'atp et bloque l'activation de BCR-ABL. CR : rappel : le diagnostic de LMC se fait par le caryotype (recherche de chromosome de Philadelphie), PCR (recherche de gène BCR-ABL), PCR quantitative. L'analyse du transcrit par PCR quantitative est utile pour évaluer le taux de maladie résiduelle (cf. Explorations complémentaires en hématologie cellulaire) Autre exemple : JAK-2 CR : la protéine JAK-2 est mutée dans les SMP Protéine située «en dessous» du récepteur à l'epo situé à la membrane des globules rouges, il permet la transduction du signal transmis par la fixation de l'epo à son récepteur. Dans la maladie de Vasquez (SMP des globules rouges) on observe des mutations activatrices de JAK-2 ce qui entraîne une activation permanente de la voie de transduction et agit comme si l'epo se fixait sur son récepteur. b. Remise en cause du modèle physiopathologique L apparition de nouvelles méthodes de séquençage à haut débit (Next Generation Sequencing) a permis aux scientifiques de séquencer le génome en entier et notamment le génome de cellules cancéreuses de plusieurs patients atteints de LAM. Il a pu être mis en évidence que tous les patients leucémiques présentent des mutations mais qu'on retrouve en moyenne 5 mutations par patients ce qui remet en cause le modèle à 2 étapes. L'évolution des technologies augmente la complexité génétique des leucémies mais il existe toujours cette nécessité de coopération de mutation, une mutation est nécessaire mais pas suffisante pour développer une leucémie. 4/16

Ces nouvelles technologies ont pu également montrer qu'il existait une hétérogénéité clonale (schéma du dessus) : en effet les cellules ne sont pas identiques, il existe plusieurs clones qui ont des combinaisons de mutations différentes. La cellule souche à l origine du cancer a une mutation, puis différents clones acquièrent différentes mutations. Des clones peuvent disparaître après chimiothérapie ce qui explique la rémission mais d'autres peuvent persister et certains nouveaux peuvent apparaître et relancer la maladie. Le cancer est une maladie oligoclonale et non clonale Il existe des thérapies ciblées depuis plusieurs années mais qui sont remises en question du fait de cette hétérogénéité clonale, l'idéal serait alors de cibler la mutation originelle de la cellule souche (à gauche du schéma). c. Les conséquences clinico-biologiques des HM On distingue 2 grands type de syndromes clinico-biologiques, la fibrose est en plus : Dysplasie : syndrome d insuffisance médullaire qui résulte d une hématopoïèse inefficace. Il associe anémie, leucopénie, thrombopénie (cytopénie) et leurs complications. Prolifération : hyperplasie médullaire, il résulte de l excès de prolifération du clone malin prédominante sur une ou plusieurs lignées (hyperleucocytose dans la LMC par exemple) et l envahissement des organes hématopoïétiques secondaires (splénomégalie et hépatomégalie). Fibrose de la MO : fréquente dans les SMP, à l'origine d'insuffisance médullaire. Elle s'associe également à une métaplasie myéloïde, c'est à dire que l hématopoïèse ne se fait plus dans la moelle osseuse mais dans la rate puis dans le foie (déplacement). Il en résulte une cytopénie (insuffisance médullaire) et une splénomégalie ou hépatomégalie. 5/16

Tableau important à retenir C. Les différents types d'hémopathies myéloïdes : SMD, SMP et LAM I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD) C'est un groupe hétérogène d'affections clonales (on utilise encore ce terme malgré les connaissances actuelles) de la cellule souche hématopoïétique. La différenciation est anormale et induit : une insuffisance médullaire et donc des cytopénies (syndromes principaux des SMD).ainsi qu'une accumulation de cellules immatures (blastes) un risque de transformation en LAM : les blastes sont instables et accumulent des mutations pour se transformer en LAM, quand il y a plus de 20% de blastes on parle de LAM (50% des SMD se transforment en LAM) On distingue 2 grands groupes : Cytopénies réfractaires : plutôt une insuffisance médullaire Anémies Réfractaires avec Excès de Blastes (AREB) : plutôt risque de transformation en LAM Âge médian est de 70 ans Elles sont révélées par les complications des cytopénies (anémie révélée par une fatigue, neutropénie révélée par des infections ou encore une thrombopénie révélée par un syndrome hémorragique) En général il n'y a pas de syndrome tumoral (gros foie, grosse rate, gros ganglions) dans ces maladies car il n'y a pas d'anomalies de la prolifération. Au myélogramme on observe de la dysplasie sur une autre ou plusieurs lignées et on peut voir chez certains patients un excès de blastes (c'est à dire entre 5 et 20%). CR : en résumé : si les blastes sont > 5% ont parle de SMD ; si la quantité des blastes dépasse 20%, ont parle de LAM. 6/16

II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) a. Généralités Groupe d'affections malignes ayant en commun une anomalie clonale d'un progéniteur myéloïde pluripotent. Le problème principale est une anomalie de prolifération. Évolution vers la LAM est également possible. b. Caractéristiques communes des SMP D'un point de vue clinique on observe : un syndrome tumoral (splénomégalie et hépatomégalie) CR : en général, pas d'adénopathie des signes généraux (fièvre, sueurs, amaigrissement, douleurs osseuses) Sur le plan biologique : augmentation d'une des lignées myéloïdes associée à une insuffisances des autres lignées à des degrés variables (ce n'est pas du à un problème d'espace à l'intérieur de la moelle mais plutôt à l'interaction entre le clone malin et le microenvironnement qui détourne l'hématopoïèse en sa faveur d'où l'insuffisance des autres lignées) L'évolution est : chronique vers l'insuffisance médullaire car il y a de la fibrose qui s'installe se transforme en LAM avec des fréquences variables selon les forme c. Classification OMS des SMP Elle reconnaît 7 groupes différents dont 4 à retenir : Leucémie myéloïde chronique (touche les granuleux) Polyglobulie primitive ou Maladie de Vaquez (touche les globules rouges) Thrombocytémie essentielle TE (touche les plaquettes) Myélofibrose primitive ou Splénomégalie myéloïde (processus de fibrose) Leucémie à éosinophiles Mastocytose systémiques Leucémie à neutrophiles 7/16

La LMC se transforme en LAM dans 70% des cas, seulement 15% pour la Maladie de Vaquez qui a la particularité de pouvoir évoluer vers une splénomégalie myéloïde. La TE évolue en LAM dans 5% des cas mais évolue assez fréquemment en splénomégalie myéloïde qui elle même peut se transformer en LAM. La Leucémie myéloïde chronique (LMC) Elle survient à l'age moyen (40, 50 ans) Son évolution est triphasique : phase chronique : polynucléose, peu symptomatique phase d'accélération : symptomatique avec une splénomégalie, des signes généraux et une augmentation rapide des polynucléaires neutrophiles avec développement d'une anémie et d'un thrombopénie phase d'acuitisation : transformation en LAM Elle est caractérisée par la présence du réarrangement BCR-ABL qui se traduit par le chromosome Philadelphie (nécessaire pour poser le diagnostic de LCM) La Polyglobulie primitive ou Maladie de Vasquez Le tableau clinico-biologique est liée à l'excès de globule rouges : Hyperviscosité : céphalées, troubles visuelles, érythrose faciale, paresthésies dans les extrémités du à la mauvaise circulation périphérique Risque de thromboses artério-veineuses Splénomégalie inconstante Hyperplasie érythroblastique sur le myélogramme Mutation de JAK2 dans 90% des cas Les risques évolutifs sont : les complications vasculaires : les patients meurent plutôt de complications vasculaires que d'évolution en leucémie les transformations en LAM ou en myélofibrose. La Thrombocytémie essentielle (TE) La plus bénigne des maladies citées plus haut, son tableau clinico-biologique est caractérisée par : Hyperplaquettose Risque cardiovasculaire évident Splénomégalie inconstante Hyperplasie et dystrophie mégacaryocytaires à l'hémogramme Mutation de JAK2 dans 50% des cas (il y a d'autres mutations comme CALR et MPL) Les risques évolutifs sont : les complications cardiovasculaires les transformations en myélofibrose ou en LAM (rare) 8/16

La Myélofibrose primitive ou Splénomégalie myéloïde Elle est soit primitive soit précédée d'une maladie de Vasquez ou d'une TE. En ce qui concerne le tableau clinico-biologique : La splénomégalie est au premier plan Souvent des signes généraux : fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes D'un point de vue biologique : n'importe quoi! (pas de tableau caractéristique) CR : Le plus souvent on observe une cytopénie érythrocytaire (anémie), mais l'évolution des plaquettes et des leucocytes est très variable) Évolue vers une insuffisance médullaire. Les risques évolutifs sont : les complications des cytopénies avec risques infectieux importants les transformations en LAM assez fréquentes. III. La Leucémie aiguë myéloïde (LAM) Dans la majorité des cas elle survient de novo (pas seulement en complications des SMD et SMP), du fait de l'accumulation rapide des mutations qui a masquée la survenue de la SMD ou la SMP. C'est une affection aiguë potentiellement grave en urgence du fait des complications de l'insuffisance médullaire : Infections (neutropénie) Hémorragies (thrombopénie) La prolifération excessive est à l'origine : d'une Leucostase notamment au niveau pulmonaire ce qui altère l'hématose de Complications métaboliques (syndrome de lyse des ces nombreuses cellules cancéreuses avec relargage notamment d'acides nucléiques qui se transforment en acide urique et affecte les reins ) CR : l'insuffisance rénale aiguë est une des complications fréquentes Elle associe une insuffisance médullaire et un syndrome tumoral (splénomégalie, hépatomégalie, atteintes extra-médullaires) Au niveau biologique : Tri-cytopénie et le composant blastique qui prolifère Au myélogramme : >20% de blastes avec blocage de maturation Le caryotype est anormal dans 50% des cas A l'aide de la biologie moléculaire on peut mettre en évidence les transcrits de fusion (PCR) et des mutations ponctuelles (NPM1 et FLT3) 9/16

Tableau récapitulatif des différentes hémopathies myéloïdes C. Explorations des hémopathies myéloïdes I. La Numération Formule Sanguine (NFS) C'est l'examen de base, il est rapide et peu coûteux cependant il peut nécessiter une expertise pour l interprétation d'anomalies qualitatives. Les anomalies quantitatives sont simple et peuvent affecter les 3 lignées (excès ou défaut). Les anomalies qualitatives peuvent concerner les globules rouges Macrocytose (VGM augmentée) assez caractéristique : un patient avec une anémie macrocytaire arégénérative, sans carences en B12/folates, non alcoolique = forte suspicion de SMD et on demande un myélogramme Dacryocytes (hématies en larme) typiques de la présence de fibrose dans la moelle Présences d'érythroblastes circulants dans les SMP Elles peuvent concerner également les globules blancs : Hypo-segmentation des polynucléaires neutrophiles caractéristiques des SMD Myélémie : passage de la moelle (précurseurs des granuleux) dans le sang, on les voit dans les SMP Erythro-myélémie (à retenir): présence d'érythroblastes et de précurseurs des granuleux dans le sang ce qui est caractéristique de la myélofibrose. Ainsi la présence de dacryocytes accompagnée d'une érythromyélémie confirme le diagnostic de myélofibrose. La présence de blastes est évocatrice de leucémie aiguë ou de SMD. Ces anomalies ne sont pas spécifiques mais assez caractéristiques. 10/16

II. Myélogramme Le diagnostic positif repose sur le myélogramme Ne pas confondre myélogramme et ponction médullaire, le myélogramme désigne l'examen d'un frottis de moelle osseuse recueilli par ponction médullaire (sternale ou iliaque postérieure) et cette ponction permet de faire d'autres analyses autre que le myélogramme (analyse cytogénétique, biologie moléculaire, immunophénotypage) CR : Myélogramme correspond à l'examen cytologique de la moelle osseuse. On regarde : la richesse : dans la plupart des cas elle est riche (SMP et SMD) les anomalies morphologiques : excès de blastes ou pas, signes de dysplasie Il arrive qu'on obtienne rien à la ponction notamment lors de fibrose, à ce moment là on demande une Biopsie Ostéo-Médullaire (BOM) III. Immunophénotypage Systématique et indispensable dans les LAM et LAL (Leucémie aiguë lymphoïde), utile pour faire la différence entre les 2 et classer les maladies ainsi que donner les éléments pronostic. Dans les autres hémopathies myéloïdes on ne pratique pas cette exploration (non pour les SMD et les SMP) IV. Les examens de cytogénétique Ils correspondent à l'étude des chromosomes a. Cytogénétique conventionnelle (classique) Permet l'étude globale du génome et l'établissement du caryotype : classement des 23 paires chromosomes. Mise en évidence d'anomalies chromosomiques dans les cellules tumorales : non aléatoires (déjà observés chez d'autres patients avec cette maladie) acquises (le caryotype constitutionnel est normal ) clonales (par définition dans plus de 3 mitoses différentes du même échantillon, pour ne pas confondre avec des anomalies random) On distingue les anomalies : de nombre : trisomie, monosomies de structure : translocations dans les LAM (translocation 8;21 dans 10% des LAM) et LMC ou délétions dans SMD Le caryotype est important dans le diagnostic de la LMC (chromosome Philadelphie), pour les autres maladies c'est un examen à visée pronostic (LAM, SMD) 11/16

b. Cytogénétique moléculaire (FISH) On utilise une sonde ADN fluorescente correspondant à la région d'intérêt, c'est une étude ciblée. On observe la fusion ou pas des sondes : sonde verte de part et d'autre d'un gène et sonde rouge de part et d'autre d'un autre gène par exemple et on peut observer la juxtaposition des signaux en cas de remaniement chromosomique. c. Impact de la cytogénétique Selon les anomalies cytogénétiques, les courbes de survie permettent de classer les patients en plusieurs groupes : favorable, intermédiaire et défavorable. V. La biologie moléculaire Elle se fait sur la moelle osseuse et vient compléter l'analyse cytogénétique. Elle est ciblée : on ne trouve que ce qu'on cherche. On cherche des anomalies à l'échelle moléculaire : des transcrits de fusion via les technique de PCR (BCR ABL dans la LMC par exemple) mutations ponctuelles (JAK2 des SMP) L intérêt est : diagnostique : dans la LMC ( BCR/ABL surtout dans les 5-10 % des cas où la translocation n est pas visible au caryotype) mais aussi dans les SMP (mutations de JAK2 chez quelqu'un avec beaucoup de globules rouges fait penser à la maladie de Vasquez) pronostic (LAM) suivi de la maladie résiduelle sous traitement par RQ PCR (PCR quantitative) dans la LMC et les LAM VI. Biopsie ostéo-médullaire On prélève une carotte d'os et contrairement au myélogramme elle permet l'analyse des cellules hématopoïétiques et de leur environnement. Elle est utile dans les SMP pour objectiver la fibrose et la grader. A utiliser de façon exceptionnelle dans les LAM et SMD (CR : si les résultats de myélogramme ne sont pas concluants.) 12/16

E. Principe du traitements des hémopathies myéloïdes Notion de maladie résiduelle Dans les cancers solides, la quantification de la maladie est évidente (en clinique ou en PET Scan) contrairement aux cancers «liquides» où c'est moins évident, les cellules sont disséminés. Au moment du diagnostic de leucémie on estime à environ 10 12, le nombre de cellules malignes qui se balade. Lorsqu'on traite, le nombre de cellules descend en dessous de 10 10, tout est normal en biologie et en clinique, on parle de rémission complète. Si on arrête le traitement, la rechute est quasi immédiate c'est pour cela qu'on utilise des traitements d entretien/de consolidation dans le but de réduire la maladie résiduelle : si on est efficace, la maladie résiduelle chute et le nombre de cellules devient nul, on parle alors de guérison si la régression n'est pas aussi effective, le nombre de cellules ré-augmentent au dessus 10 12, la maladie est de nouveau apparente, c'est la rechute. La maladie n'est jamais partie mais on ne pouvait pas la «voir». Les examens de biologie moléculaire et notamment la PCR permettent alors de «voir ce qu'on ne voit plus», entre 10 10 et 10 6 cellules (attention, on utilise ici une échelle logarithmique, les diminutions sont minimisés sur ce graphique) Chez les sujets jeunes atteints de leucémies aiguës, avec la chimiothérapie on obtient une rémission complète dans 80% des cas mais une guérison dans seulement 30% des cas. I. La chimiothérapie Traitement de référence. Il existe 2 types d'agents : Cytoréducteurs : freine l'hyper-production de cellules anormale, on trouve l'hydroxyurée (antimétabolite), disponible par VO et permet la réduction de la leucocytose, polyglobulie ou hyperplaquettose. Pratique dans les SMP mais ne change pas l'histoire naturelle de la maladie. 13/16

Cytotoxiques : tue la cellule, indiqués dans les LAM, Attention, ces molécules sont toxiques pour les blastes mais aussi pour les précurseurs hématopoïétiques normaux, l administration de ce genre de traitement est associée à une aplasie iatrogène (dans les LAM, on observe 4 semaine d'aplasie complète, il est alors nécessaire de gérer les complications : on observe environ 5% de mortalité durant cette période. Principe des traitement des LAM 1ère étape : chimiothérapie d'induction : le but est d'obtenir une normalisation du sang et de la moelle, c'est à dire une rémission complète (réduction de 2 Log de la masse de cellules) qui est observée dans 75-80% des cas. 2ème étape : chimiothérapie de post-rémission : pour ceux qui ont survécu à la 1ère étape, pour obtenir une guérison qui est obtenue dans 35% des cas. II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase Les protéines tyrosines kinases permettent la transduction des signaux de prolifération, mais dans les cancers elles sont anormalement activées. Les inhibiteurs de tyrosines kinases sont une classe de médicaments qui ont été développés afin de bloquer les protéines à activité tyrosine-kinase. Glivec (CR : inhibiteur de BCR-ABL): cette molécule va se fixer dans la poche à ATP et bloquer le site de liaison à l'atp, ce qui aura pour conséquence d empêcher la kinase de fonctionner. 5 composés différents ont été mis sur le marché. Ils sont utilisés dans la LMC et lorsque ces médicaments sont efficaces (dans la grande majorité des cas), il n'y a plus de transformation en LAM, l'espérance de vie correspond à celle de la population générale. Anti-JAK2 : Ruxolitinib : réduction de la splénomégalie chez 30% des patients et disparition des signes généraux (le patient reprend du poids) Amélioration des symptômes et de la survie. CR : Ce médicament diminue les symptômes, améliore la qualité de vie de patient, mais l'augmentation de la survie n'a pas été prouvée.) On parle de : III. Les autres approches moléculaires ciblées IMIDs (immunomodulateurs) notamment le thalidomide (tératogène) qui bloque l'angiogénèse Agents déméthylants : comme l'azacytidine qui restaure la transcription des gènes méthylés (modification épigénétique), traitement des SMD. Acide rétinoïque : indiqué dans la leucémie promyélocytaire avec t(15;17), sur le chromosome 15 il y a le récepteur à l'acide rétinoïque, l'acide rétinoïque étant indispensable pour la différenciation des cellules granuleuses. Cette translocation endommage le récepteur, la cellule est bloquée et devient leucémique. L'utilisation d'acide tout trans rétinoïque à dose pharmacologique permet d'induire la différenciation des blastes qui finissent ensuite par mourir. Trioxyde d'arsenic : agit sur le gène PML du chromosome 17 dans la t(15;17). 14/16

IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques On peut se servir d'epo recombinante pour : stimuler la croissance des précurseurs érythroïdes le traitement de l'anémie dans les SMD (les précurseurs ont une résistance à l'epo à dose physiologique) V. La greffe de moelle C'est le traitement le plus puissant pour obtenir des guérisons (SMD, SMP, LAM). On transfuse (cellules en suspensions) des cellules souches hématopoïétiques d'un donneur au patient. L'efficacité provient de deux caractéristiques particulière de ces cellules souches : la capacité de «homing» (elles retrouvent le chemin de la moelle, et sont capable de s'y fixer) et la capacité d'auto-renouvellement (on reconstruit la moelle avec à peine 5% de cellules médullaires du donneur) Pouvoir curatif fondé sur deux mécanismes d'actions : Il faut préparer le receveur en lui donnant un traitement immunosuppresseurs pour éviter le rejet : c'est le conditionnement (chimiothérapie + immunosuppresseurs) CR : Le conditionnement consiste à supprimer la moelle osseuse du receveur. Immunothérapie : dans les cellules hématopoïétiques qu'on transfuse, il y a des cellules myéloïdes (qui vont refaire les globules rouges, blancs et plaquettes) mais également des cellules lymphoïdes, c'est à dire le système immunitaire du donneur qui va s'attaquer entre autres aux cellules myéloïdes, c'est l'effet du greffon contre la maladie. On réserve la greffe aux formes les plus graves Le greffon provient de différentes sources : moelle directement avec de multiples ponctions stimulation avec le G-CSF, qui permet d'obtenir des précurseurs dans le sang périphérique qui sont récupérés par cytophérèse (trie les cellules et récupère les précurseurs) le prélèvement du sang de cordon ombilical. VI. Soins de support Ces malades ont souvent besoin de transfusions, il va falloir prévenir les complications métaboliques (hyperuricémie notamment), il faut prévenir et traiter les infections et donner des anti-agrégants dans les SMP (Maladie de Vasquez, TE). 15/16

CR : J'avoue que j'ai fait plusieurs remarques, peut être un peu trop nombreuses (j'espère vous ne m'en voulez pas). Je trouve que ce cours est très important à comprendre pour nos futurs études, donc je me suis permis de rajouter ces détails. Il faut noter quand même que le ronéotypeur a très bien fait son boulot. Au passage, dédicace à Marina, Marie, Bastien, Camille, Jérôme (agent 007), Sonia, Clémence, Laure, Maylis et Tiya, Julia, Manon et Auriane. Un grand bisous à mon amour Safina qui a la gentillesse d'agrafer mes ronéos cet aprèm:) 16/16