Traitement néo adjuvant par Cyberknife du cancer du sein: aspect en IRM

Traitement néo adjuvant par Cyberknife du cancer du sein: aspect en IRM C. Marcotte Bloch (1), C. Chapellier (1), C Maestro (1), PY. Bondiau (2) (1) Service de Radiodiagnostic et (2) Service de Radiothérapie du Centre Antoine Lacassagne, Nice

Introduction 1. Cyberknife 2. Chimiothérapie néo adjuvante du cancer du sein

Cyberknife (Accuracy Inc. Sunnyvales, USA) Système non invasif de radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique fractionnée. Le bras robotisé est porteur d une section accélératrice: Le bras porte l accélérateur miniaturisé en gardant une précision de positionnement asservi de 0,2mm. Il oriente les faisceaux d irradiation suivant 6 axes de liberté. Pendant le traitement un système orthogonal de rayons X permet de suivre la cible en temps réel. Les repères sont soit osseux, soit fiduciaires (grains d or) radio opaques. (1) Bondiau PY (2) Lacornerie T

Architecture du CyberKnife de quatrième génération : table de traitement, robot et sa section accélératrice, tubes à rayons X et détecteurs. 1-bras robotisé, 2-accélérateur, 3-collimateur, 4-imagerie par rayons X, 5-laser, 6-caméras infrarouges (Synchrony ), 7-table «Robocouch. Axes de mouvement de la table robotisée six axes de liberté (trois translations et trois rotations)

Cyberknife Développement et implantations : Obtenu marquage CE en 2002 Plus de 100 cyberknife dans le monde dont : -14 en Europe -3 en France Centre Antoine Lacassagne, Nice (2006 2006) Centre Alexis-Vautrin, Nancy (2007 2007) Centre Oscar-Lambret, Lille (2007 2007) Au total, plus de 60 000 patients dont 800 en France +

Cyberknife : indications Indications validées par la HAS et recommandées par l INCA Lésions intracrâniennes: méningiomes, neurinomes, tumeurs pituitaires, métastases, les malformations artérioveineuses, douleurs réfractaires (névralgie du trijumeau) Tumeurs pulmonaires primitives ou secondaires ( 3) Lésions médullaires et para médullaires: malformations, tumeurs bénignes ou malignes

Cyberknife : indications Indications en cours d évaluation dans le cadre de la recherche clinique Tumeurs mammaires: néo adjuvant, boost hypo fractionné Tumeurs hépatiques: hépatocarcinome, métastase Tumeurs pulmonaires localement avancées ou récidivantes Tumeurs ORL: ré irradiation Tumeurs prostatiques

Chimiothérapie néo adjuvant du cancer du sein (CTNA): intérêt = utilisée lorsque la tumeur est trop volumineuse pour permettre une chirurgie conservatrice d emblée, pourtant souhaitée par la patiente. Objectif: Diminuer le volume tumoral pour permettre dans un second temps une chirurgie conservatrice. (3) Fischer B

CTNA : intérêt CTNA = aussi efficace que la chimiothérapie adjuvante, en terme de taux de survie sans récidive et survie totale ++ CTNA = augmente la proportion de traitement conservateur + (3) Fischer B

CTNA du cancer du sein: efficacité Réponse après chimiothérapie: Et. Multicentrique sur 683 patientes (98) R. Complète histologique = 13%, R. Partielle = 67%, Pas de réponse = 20% (stable ou progression) (3) Fischer B

CTNA du cancer du sein: Évaluation de la réponse au traitement Imagerie conventionnelle (mammographie et échographie): Intérêt limité car difficulté de différencier cicatrice fibreuse d un résidu tumoral +++ Nombreuse études : IRM plus performante que la mammographie et l échographie -pour évaluation de la taille résiduelle tumorale -pour orienter le chirurgien +++ (4) Segara D (5) Gilles (6) Londero V. - (7) Schott AF. -(8) Balu-Maestro

Hypothèse d étude? Utiliser le cyberknife en traitement néo adjuvant, en complément à la chimiothérapie ++ Étudier les modifications en IRM mammaire de ce traitement néo adjuvant et les confronter aux résultats histologiques de la pièce opératoire.

Matériel et Méthode

L étude : Étude pilote de phase 1, prospective, non randomisée et monocentrique. = Étude d escalade de dose réalisant une chimio- radiothérapie par cyberknife néo adjuvante. Information et consentement éclairé des patientes. Avis favorable du CPP Sud Méditerranée 5 (2007).

Critères d inclusions : Patientes présentant un cancer du sein ne pouvant bénéficier d emblée d une chirurgie conservatrice, en raison de la taille tumorale ou du rapport volume tumoral/volume du sein. Cancer uni focal prouvé histologiquement + Pas de contre indication à l opération et/ou à la chimiothérapie et au cyberknife

Méthodologie Chaque patiente incluse a bénéficié: - d un traitement complet néo adjuvant par chimiothérapie et cyberknife - d un suivi en imagerie par IRM mammaire - d une intervention chirurgicale au décours du traitement

Chronologie : 1/ Imagerie pré thérapeutique d évaluation tumorale: IRM mammaire 2/ Mise en place de 4 clips fiduciaires radio opaques sous échographie délimitant la lésion dans les trois plans de l espace 3/ Traitement néo adjuvant: Chimiothérapie néo adjuvante = 3 perfusions de docétaxel (100 100mg/m2)+ m 3 perfusions de FEC 100 Cycles toutes les 3 semaines Irradiation Cyberknife = pendant le 1 er ou 2eme cycle de CT sans l interrompre Trois fractions de 6,5 Gy un jour sur deux 4/ Évaluation de la réponse: IRM à 4s après cyberknife et IRM pré opératoire 5/ Chirurgie = 4 à 8 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, par traitement conservateur ou radical si nécessaire.

Diagnostic IRM CT néo adjuvante 3 docétaxel + 3 FEC 100 S1 S3 S6 S9 S12 S18 Cyberknife IRM IRM C H I R U R G I E + R A D I O T H E R A P I E Temps Schéma chronologique de l étude

Cyberknife: délimitation de la cible Délinéation du volume tumoral macroscopique (1), Volume cible anatomo-clinique (2), Volume cible prévisionnel (3), Organes à risque: peau (4), paroi thoracique (5), poumon (6)

IRM mammaire Système 1,5T Horizon LX (General Electric, Milwaukee, WI, USA) Antenne sein dédiée Protocole : Axiale T1 Axiale T2 Axiale T1 3D écho de gradient, suppression des graisses, en séquence dynamique après injection de sel de gadolinium. Bolus de gadolinium de 0,1 mmol/kg (Omniscan ). Séquences réalisées avant puis toutes les minutes pendant 7 mn après injection

Critères d évaluation pour chaque IRM Toutes les IRM interprétées par le même radiologue expert: 1. Étude morphologique IRM mammaire Type d anomalie: Masse = sa forme, ses contours, son rehaussement interne Rehaussement sans masse = forme du rehaussement, rehaussement interne Taille (plus grand axe, critère RECIST) 2. Étude cinétique % intensité précoce (à 2mn) Type de courbe: progressive, plateau, wash-out

Chirurgie et étude de la pièce opératoire Type de chirurgie: conservateur ou radical Pièce opératoire: Présence d un reliquat tumoral? Taille du reliquat? Cicatrice? Statut ganglionnaire?

Résultats 1. Population d étude 2.Résultats t des trois IRM 3. Résultats histologique de la pièce opératoire 4. Corrélation IRM et histologie?

Population d étude 16 patientes incluses d avril 2007 à décembre 2009 Age moyen de 48 ans (écart type 11,3) Présentant toutes un carcinome canalaire infiltrant du sein unique uni focal Taille moyenne des lésions initiales évaluée en IRM à 37,8 mm

Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) 37.8 24.2 15.5 Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) 25 75 0 0 13.5 86.5 0 0 100 Intensité de rehaussement 2 mn (%) 149 63.5 29

Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) 37.8 24.2 15.5 1. La taille lésionnelle diminue progressivement Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) 25 75 0 0 13.5 86.5 0 0 100 Intensité de rehaussement 2 mn (%) 149 63.5 29

Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) 37.8 24.2 15.5 Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) 25 75 0 0 13.5 86.5 0 0 100 Intensité 2. Toutes de les rehaussement courbes, initialement 149 réparties 63.5 en wash 29 out et 2 mn (%) plateau, sont devenues de type progressive +++

Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) 37.8 24.2 15.5 Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) 25 75 13.5 0 3. L intensité de rehaussement 0 à 2 86.5 mn diminue 100 Intensité de rehaussement 2 mn (%) progressivement 0 149 63.5 29 0

40 Taille IRM (mm) 35 30 25 20 15 10 5 Diminution de taille moyenne de: - 36% à 1 mois - 60% à 3 mois par rapport à la taille initiale 0 Initial M1 M3 Intensité rehaussement à 2mn IRM (%) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Initial M1 M3 Diminution de l intensité de rehaussement moyen de: - 58% à 1 mois - 80.5% à 3 mois par rapport à l intensité initiale

Résultats histologique de la pièce opératoire Type de chirurgie réalisée : 4/16 mastectomies 12/16 traitements conservateurs dont 1 reprise chirurgicale i sur berges envahies avec exérèse secondaire de la cicatrice locale Statut ganglionnaire : 6/16 patientes N+ toutes avec un reliquat tumoral +

Résultats histologique de la pièce opératoire Nous avons défini, pour statuer la réponse au traitement, trois groupes : -Répondeur «complet» = patiente ne présentant pas de reliquat tumoral sur la pièce opératoire = 37.5 % soit 6/16 patientes -Répondeur «partiel» = patiente présentant un reliquat tumoral sur la pièce opératoire mais de taille diminuée significativement + = 50 % soit 8/16 patientes avec taille moyenne du reliquat = 15.7 mm -Non répondeur = reliquat tumoral de taille inchangée + = 12.5 % soit 2/16 patientes (reliquat constitué de lésions de carcinome invasif et/ou in situ)

Corrélation des résultats IRM et histologie Bonne corrélation de taille entre l IRM préopératoire (à 3 mois) et le résultat histologique +++ Taille moyenne IRM = 15,5mm vs Taille histo. Moy. = 15.7 mm Cœfficient de corrélation (Spearman) = 79% Bonne corrélation entre cinétique de rehaussement et l histologie: 4/6 répondeurs «complets»: pas de rehaussement en IRM! 2/6 répondeurs «complets»: rehaussement tardif ( 8% moy à 2mn) progressif + 10/10 patientes avec reliquat tumoral + : rehaussement progressif +

Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (N/16) IRM à 1 mois IRM à 3 mois Vrai Positif 10 10 Vrai Négatif 1 5 Faux Positif 5 1 Faux Négatif 0 0

Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (exprimé en sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP), valeur prédictive négative (VPN)) % IRM à 1 mois IRM à 3 mois Se 100 100 Sp 16.6 83.3 VPP 66 90 VPN 100 100

Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (exprimé en sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP), valeur prédictive négative (VPN)) % IRM à 1 mois IRM à 3 mois Se 100 100 Sp 16.6 83.3 VPP 66 90 VPN 100 100 L IRM détecte 100% des reliquats tumoraux sous forme d un rehaussement progressif peu intense +++

Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (exprimé en sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP), valeur prédictive négative (VPN)) % IRM à 1 mois IRM à 3 mois Se 100 100 Sp 16.6 83.3 VPP 66 90 VPN 100 100 L IRM à 3 mois est plus performante pour déterminer la présence d un reliquat que celle précoce + A 3 mois, seules 1/12 patientes avec un rehaussement progressif considéré comme anormal, ne présentait pas de reliquat tumoral (FAUX POSITIF)

Exemples

Femme de 45 ans, IRM INITIALE : masse de contours irréguliers de rehaussement concentrique du sein droit de 35 mm. Sa courbe de rehaussement est intense à 200% à 2 mn, précoce et en Wash out.

Initial -Diminution de taille et d intensité de rehaussement à 1 mois - Disparition du rehaussement à 3 mois CHIRUGIE: Traitement conservateur avec absence de reliquat tumoral sur la pièce opératoire +++ Bonne concordance IRM-HISTOLOGIE + IRM M1 IRM M3

Femme de 43 ans, carcinome canalaire infiltrant du sein droit CHIRUGIE: Mastectomie avec reliquat tumoral de 30 mm sur la pièce opératoire +++ Bonne concordance IRM-HISTOLOGIE + IRM initial avec masse de 50 mm de contours irréguliers. IRM préopératoire (M3): masse persistante, de taille diminuée

Conclusion Cyberknife efficace en traitement néo adjuvant complémentaire à la chimiothérapie: absence de reliquat tumoral dans 37.5% des patientes (vs 15-25 % chimio seule) +++ IRM mammaire : bon examen d évaluation de la réponse thérapeutique - pour déterminer la présence d un éventuel reliquat tumoral - pour mesurer la taille de ce reliquat ++

BIBLIOGRAPHIE (1) Bondiau PY, Bénézery K, Beckendorf V et al. CyberKnife robotic stereotactic radiotherapy: technical aspects and medical indications. Cancer Radiother. 2007 (2) Lacornerie T, Mirabel X, Lartigau E. The Cyberknife: experience of centre OSCAR-Lambret. Cancer Radiother. 2009 (3)Fischer B, Bryant J, Wolmark N et al. Effect of preoperative chemotherpy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1998 (4) Segara D, Krop IE, Garber JE and al. Does MRI Predict Pathologic Tumor Response in Women With Breast Cancer Undergoing g Preoperative Chemotherapy? J Surg Oncol. 2007;474-480. (5) Gilles R, Guinebretiere JM, Toussaint C, et al.: Locally advancedbreast cancer: Contrastenhanced subtraction MR imaging of response to preoperative chemotherapy. Radiology 1994;191: 633 638. (6) Londero V, Bazzocchi M, Del Frate C, et al.: Locally advanced breast cancer: Comparison of mammography, sonography and MR imaging in evaluation of residual disease in women receiving neoadjuvant chemotherapy. Eur Radiol 2004;14:1371 1379. (7) Schott AF, Roubidoux MA, Helvie MA, et al.: Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2005;92:231 238. (8) Balu-Maestro C, Chapellier C, Bleuse A et al. Imaging in evaluation of response to neoadjuvant breast cancer treatment benefits of MRI. Breast Cancer Res Treat 2002;72:145-52.