OSTEOPOROSE ET TRAITEMENTS ANTIHORMONAUX

OSTEOPOROSE ET TRAITEMENTS ANTIHORMONAUX INSERM U 1153 - Université Paris Descartes, rhumatologie, hôpital Cochin, Paris OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN + (Surpoids) Tamoxifène - Cancer Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases

AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Etude WHI Après ajustement sur âge, poids, ethnie, région d inclusion Chen Z et al, Arch Inter Med 2005 FACTEURS DE RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Densité osseuse basse >2 chutes par an Antécédent de fracture Arthrose/ prothèse des membres inférieurs Diabète BPCO/emphysème Dépression Chen Z et al, Arch Inter Med 2005

TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUE % Change in Spinal BMD From Baseline 3 2 1 0-1 -2-3 Baseline Placebo Tamoxifen 3 mo 6 mo 12 mo Love et al, NEJM 1992 Pas d effet chez les femmes non ménopausées Pas de démonstration d un effet antifracturaire 18 mo 24 mo Powles et al, J Clin Oncol 1996 INHIBITEURS DE L AROMATASE

INHIBITEURS DE L AROMATASE Génération 1 Stéroïdien Non stéroïdien - Aminoglutethimide 2 3 Formestane Exemestane (Aromasin ) - Fadrozole - Rogletimide - Anastrozole (Arimidex ) - Letrozole (Femara ) - Vorozole ATAC - TOLERANCE OSSEUSE 5 ans Anastrozole Tamoxifène N Accidents musculosquelettiques (%) Fractures ESF Vertèbres Radius 3 092 1440 (46.5 %) 340 (11 %) 37 (1.2%) 45 (1.5%) 72(2.3 %) 3 094 1148 (37.1 %) < 0,0001 237 (7.7 %) < 0,0001 31 (1 %) 27(0.9%) 63 (2.0 %) autres sites 220(7.1%) 142 (4.6%) Arthralgies 1100 (35.5%) 911 (29.4%) p 0.0001

Incidence fracturaire dans les essais Etudes N Durée Fractures (%) IA TAM p IA vs TAM ATAC (Anastrozole ATAC post treatment BIG 1-98 (letrozole) IA après 2-3 ans de TAM IES (exemestane) ABCSG8/ARNO (anastrozole) IA après 5 ans de TAM MA 17 (letrozole) 6186 6186 4895 4742 3224 5187 120 120 51 58 28 30 11 7,7 3,5 3,6 8,6 5,8 4,3 3,1 2,0 1,0 5,3 4,6 <0,001 0,9 <0;001 0,03 0,015 0,25 INCIDENCE FRACTURAIRE pour 1000 femmes - années ATAC à 5 ans WHI Anastrozole 22,6 Tamoxifène 15,6 HRT 14,7 Placebo 19,1

Perte osseuse des IAs Etude ATAC -DMO % 4 2 0-2 - 4-6 - 8-10 1 2 3 4 5 4 2 0 % - 2-4 - 6-8 - ANS ANS 10 1 2 3 4 5 1 an 2% Rachis lombaire 5 ans 5-6% Fémur total ASCO 2006 Effets de classe des IAs Coleman et al, Lancet 2007

Vitesse de perte osseuse Des comparatifs Lustberg et al. JCO 2012 Risque d apparition d ostéoporose Statut initial Statut à 5 ans Anastrozole (n=81) Tamoxifène (n=86) Os normal Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 12 (15%) 14 (17%) 0 6 (7%) 16 (19%) 3 (3%) 0 13 (15%) Ostéopénie Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 1 (1%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (24%) 1 (1%) 22 (26%) ASCO 2006

INCIDENCE FRACTURAIRE % de fractures 4 3 Anastrozole (A) Tamoxifen (T) 2 1 RR=1.55 P <0.0001 RR=1.03 P =0.79 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps depuis la randomisation (années) A T 2984 2976 2859 2824 2745 2699 2640 2572 2496 2419 2306 2208 2077 2000 1713 1645 702 659 Evolution de la DMO à l arrêt des IAs Eastell R t al. Ann Oncol 2011

Quelle évaluation? Evaluation du risque osseux Evaluation des facteurs de risque FRAX? Non validé dans cette population mais intégré dans certaines recommandations Ostéodensitométrie à l initiation du traitement Bilan biologique

RECHERCHE D UNE CAUSE D OSTEOPOROSE SECONDAIRE 76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l) - hypercalciurie idiopathique -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale Camacho et al, JCO 2008 Mesures générales Rôle de la vitamine D sur la perte osseuse chez les patients avec IAS Meilleure efficacité des BPS si taux de vitamine D suffisant Diminution de l incidence des arthralgies si vit> 40 ng/ml Prieto-Alhambra et al; Breast cancer research and treatment 2012

Le zoledronate Femmes préménopausées Chirurgie Goséreline 3.6 mg/28 days R A N D O M I S E S Tamoxifène + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Tamoxifène Anastrozole + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Anastrozole Baseline DMO 6 mois DMO 3 years DMO finale Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006. Variations de la DMO lombaire T score rachis lombaire Tam + Zol Anastrozole + Zol Tamoxifen P <.0001 Anastrozole Mois Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006.

Le denosumab Denosumab OPG RANKL RANK CFU-M Pre-fusion des ostéoclastes Facteurs de croissance Hormones Cytokines Ostéoclastes multinucléés Ostéoclaste mature OS Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42. Effet du denosumab Rachis lombaire Ellis GK et al, JCO 2008

Effet du denosumab Moins de 6 mois d IA Plus de 6 mois d IA Ellis GK et al, JCO 2008 Effet du denosumab Hanche totale Col fémur Ellis GK et al, JCO 2008

Effets des traitements antirésorbeurs Patients N Tts Durée Efficacité PreBC acec chimiothérapie adjuvante PreBC plus agonistes+tam ou IA (ABCSG 12) PostBC+IA Z -FAST Voie injectable 441 ZOL 4 mg /3 mois 2 ans DMO au RL de 1,2% vs 6,7% (1 an) 404 ZOL 4 mg/3 mois 3 DMO au RL de 4,0% vs 6,3 (p=0.001) 602 ZOL 4mg/6 mois vs ZOL retardé 5 DMO au RL de 6,2% (p=0.001) PostBC+IA ZO-FAST 1065 ZOL 4mg/6 mois vs ZOL retardé 5 DMO au RL de 4,39% (p=0.001) PostBC+Dmab (HALT-BC) 252 Dmab SC/6 mois 2 DMO au RL de 7,6% (p<0.001) Recommandations européennes ESCEO Rizzoli et al. OI 2013

Synthèse des recommandations Population cible Rythme de DXA Indications thérapeutiques ASCO (2003) NCCN (2012) Panel expert (2011) ESCEO (2013) Belgium Bone Club (2007) IA >65 ans Femmes non ménopausées et castration ovarienne IAs Hommes avec agonistes de la GnRH 1/an T -2,5 1/ 2 ans T <-2 FRAX>3% (hanche) FRAX >20% (majeures) IAs 1 à 2 ans T <-2 T>-2 et autres facteurs de risque IAs Femmes non ménopausées et castration ovarienne _ Age 75 ans Fracture >50 ans T -2,5 T -1,5 et 1 FR T -1,0 et 2 FR FRAX>3% IAS et agonistes de la GnRH 1 à 2 ans T -2,5 Fracture T -1 et FRs Durée de traitement et surveillance Si traitement: la durée du traitement est celle de l exposition DMO à 12-24 mois

Traitements antihormonaux du cancer de la prostate FRACTURES OSTEOPOROTIQUES ET CANCER DE LA PROSTATE Daniell, J Urology 1997

TRAITEMENT ANTI HORMONAL DU CANCER DE LA PROSTATE RISQUE DE FRACTURES N = 50613 OUI NON p Fracture Hospitalisation pour fracture Vertèbre hanche 19,4 % 5,2 3,2 % 4,1 % 12,6 % 2,3 % 1,6 % 2,1 % < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Déterminants = nombre de cures d agoniste Shahinian et al, NEJM 2005 CANCER DE LA PROSTATE Facteurs associés au risque de fracture Fracture Fracture entraînant une hospitalisation RR (IC 95%) RR (IC 95%) Pas de carence androgénique 1,00 1,00 Agoniste de la GnRH 1-4 doses 1,07 (0,98-1,16) 0,98 (0,82-1,17) 5-8 doses 1,22 (1,11-1,35) 1,51 (1,26-1,80) 9 doses 1,45 (1,36-1,56) 1,66 (1,48-1,96) Orchidectomie 1,54 (1,42-1,68) 1,45 (1,40-1,50) Shahinian VB, NEJM 2005

Effet des agonistes de la GnRH Perte osseuse Effet des agonistes de la GnRH Risque de fracture

PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU ZOLEDRONATE Étude prospective, en double aveugle, randomisée contre placebo Zoledronate 4 mg (perf 15 min) 1 fois Calcium - Vitamine D 1 an N= 40 Michaelson, JCO 2007 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DE L ACIDE ZOLEDRONIQUE BMD changes (%) +4 +3 +2 +1 0-1 -2-3 RACHIS FEMUR TOTAL acide zolédronique placebo Michaelson, JCO 2007

PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU DENOSUMAB Smith et al. NEJM 2009 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU DENOSUMAB Smith et al. NEJM 2009

Recommandations European Association of Urology (EAU) - traitement par BPs IV ou denosumab si T -2,5 Heidenreich et al. Eur Urol 2013 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) : traitement si FRAX 3% pour les fractures de hanche et 20% pour les majeures NCCN 2013. Prostate cancer HORMONOTHERAPIES : PREVENTION DES EFFETS OSSEUX Qui? fracture prévalente ostéoporose densitométrique

CONCLUSION Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire. Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles. L indication des antirésorbeurs dépend de l évaluation du risque individuel.