Fonctions de la peau : Fonctions immunitaires et pigmentation cutanée

18/02/14 BOURDILLON Marjane L2 Revêtement cutané Dr NUCCIO Alexandra 16 pages Relecteur n 3 Fonctions de la peau : Fonctions immunitaires et pigmentation cutanée Plan Partie I : Le système immunitaire A. La réponse immunitaire cutanée B. Les acteurs du système immunitaire cutané I. Les kératinocytes II.Les cellules présentatrices d'antigène : Les cellules dendritiques III.Les lymphocytes IV. Les mastocytes V.Autres cellules du système immunitaire cutané C. 2 types de cellules immunitaires cutanées I. Les cellules résidentes II.Les cellules recrutées (unité microvasculaire dermique) D. Unité microvasculaire dermique I.Immunité inné II.Activation lymphocytaire III.Mécanisme d'action de la réponse effectrice IV.Physiopathologie des dermatoses inflammatoires : Eczéma de contac E. Conclusion sur le SIC Partie II : Pigmentation cutanée A. Généralités I.Coloration normale de la peau II.Le système pigmentaire cutané III. Embryogénèse du système pigmentaire (mélanocytogénèse) IV. Population mélanocytaire de la peau V. Variations interindividuelles et éthiques B. La mélanogénèse I. Les étapes de la mélanogénèse II.Les mélanines III. Régulation de la mélanogénèse IV.Rôle physiologique des mélanines V.Le phototype C. Physiopathologie des troubles de la pigmentation I.Hyperpigmentation cutanée d'origine mélanique : hypermélanose II.Hyperpigmentation non mélanique III.Hypomélanose 1/16

Partie I : le système immunitaire Introduction : La peau est le plus large organe en contact avec le milieu extérieur (2m 2), composé de 3 couches superposées, toutes impliquées dans la réaction immunitaire. C est une barrière mécanique grâce à la cohésion kératinocytaire de l épiderme (desmosomes) conférant l'imperméabilité de la peau. Il y a un contrôle des réponses immunitaires. On parle de Système Immunitaire Cutané (SIC). A. La réponse immunitaire cutanée Il y a 2 types de réponse immunitaire : La réponse immunitaire physiologique : c est une réponse immunitaire anti-infectieuse Immunité innée : constitutive (réponse rapide en secondes ou minutes). Il n y a pas de mémoire immunologique Immunité spécifique ou adaptative : inductible, réponse plus lente (3 à 5 jours), spécifique d antigène, mémoire immunologique, fonction régulatrice La réponse immunitaire pathologique : rupture de la tolérance avec le soi Déficits immunitaires Maladies auto immunes Allergies Dermatoses inflammatoires (dermatite atopique, psoriasis, lichen plan ) 2/16

La réponse immunitaire physiologique : Sur ce schéma on voit bien que la réponse innée agit directement alors que la spécifique passe par un intermédiaire que sont les organes lymphoïdes pour recruter les lymphocytes. B. Les acteurs du système immunitaire cutané I. Les kératinocytes Ce sont les cellules majoritaires de l épiderme. Elles ont un rôle mécanique et de protection. Elles jouent le rôle de barrière vis-à-vis des molécules de l environnement et des agents infectieux : union kératinocytaire par les desmosomes. Elles empêchent les agents de pénétrer dans la peau. Ces kératinocytes produisent des cytokines et chimiokines pro-inflammatoires pour attirer les autres cellules du système immunitaire. Elles produisent également des défensines qui sont des peptides antimicrobiens. Cela permet donc d initier la réponse inflammatoire en cas de traumatisme physique (choc, blessure) ou chimique (toxique).. II. Les cellules présentatrices d antigènes : Les cellules dendritiques Elles sont issues de la moelle osseuse et présentent des prolongements cytoplasmiques : les dendrites. Elles sont beaucoup moins nombreuses mais ce sont les principales impliquées dans le SIC. Elles sont de 2 types : Cellules dendritiques épidermiques : cellules de Langerhans (2 % des cellules épidermiques) Cellules dendritiques dermiques Ces cellules dendritiques forment un réseau de sentinelles immunologiques car elles jouent le rôle de capteur d information tissulaire (agents pathogènes, inflammation, lésions cellulaires) Elles on également un rôle d interface entre l immunité innée et adaptative (migration vers les organes lymphoïdes où recirculent les lymphocytes T naïfs) Rôle des cellules dendritiques : 1. Fragmentation de l antigène. Les cellules dendritiques phagocytent et internalisent toute molécule, micro organisme ou cellule morte en contact avec leur membrane. Elles expriment des peptides du CMH I et II. Il y a alors formation des complexes stables peptide + CMH. 2. Migration vers les ganglions 3/16

3. Présentation des antigènes + CMH aux lymphocytes. Il a donc initiation de la réponse immune adaptative et activation des LT naïfs. III. Les lymphocytes LB : production d anticorps LT : Production de cytokines et cytotoxicité LT naïfs : récemment issus du thymus, n ont pas encore rencontré l antigène LT effecteurs : (CD4 et CD8) spécifiques d un antigène donné. LT mémoires : spécifiques d antigène à longue durée de vie. Ils peuvent être centraux (entre le sang et les organes lymphoïdes) ou patrouiller dans la peau. LT régulateurs : tolérance vis-à-vis de l environnement et des antigènes du soi. Ils ont un rôle de prévention de réponse immunitaire excessive ou indésirable (par des cytokines anti-inflammatoires). Si les effecteurs ne rencontrent pas leur Ag, ils vont mourir rapidement par apoptose, contrairement aux mémoires. IV. Les mastocytes Ce sont à la fois des cellules de la peau et des muqueuses et des cellules dermiques présentent autour des vaisseaux du derme. Si ces mastocytes sont activés, ils libèrent des substances vasoactives (histamine), des médiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotriènes) et des cytokines. Ils peuvent générer un prurit permettant de signaler un danger. Quand ils sont trop stimulés on parle de mastocytose. Par ailleurs, les mastocytes constituent une défense anti-infectieuse contre les bactéries et les parasites. V. Autres cellules du système immunitaire cutané Cellules endothéliales : à la fois cible et source de cytokines, permettent le passage des leucocytes du sang vers le derme superficiel au niveau des veinules post capillaires. NdCR :Rappel les vaisseaux s arrêtent à la jonction dermo-épidermique, il n'y en a pas dans l'épiderme. Polynucléaires : facteurs de l inflammation aiguë, présence de protéines antibiotiques dans leurs granules. Fibroblastes : rôle dans la cicatrisation, rôle immunologique mal connu. Lymphocytes NK : éliminent les cellules du soi avec un défaut d expression. Très peu nombreuses. C. 2 types de cellules immunitaires cutanées I. Les cellules résidentes Cellules de Langerhans, cellules dendritiques dermiques, macrophages Mastocytes Lymphocytes Kératinocytes, fibroblastes II. Les cellules recrutées (par l'unité microvasculaire dermique) Monocytes, cellules dendritiques Lymphocytes 4/16

Granulocytes (polynucléaires neutrophiles et éosinophiles) Mastocytes Cellules NK D. Unité microvasculaire dermique Elles est composée de vaisseaux sanguins et de lymphatiques en parallèle. C est le lieu de recrutement des leucocytes du sang vers la peau. Elle est régulée par les chimiokines. I. Immunité innée (une seule phase, rapide, pas de mémoire) Lors de la réaction inflammatoire, il y a : Activation des cellules résidentes (cellules de Langerhans, macrophages, cellules dendritiques, kératinocytes) Phagocytose, endocytose et micropinocytose Sécrétion de cytokines (IL-1, IL-6, TNF α) et chimiokines (IL-8 ) Recrutement des leucocytes (phagocytes, macrophages, polynucléaires neutrophiles, lymphocytes, ) II. Activation lymphocytaire Activation, différenciation des lymphocytes naïfs et prolifération après reconnaissance de l épitope antigène + CMH par leur récepteur spécifique (TCR, Ig) Expansion de Lymphocytes T spécifiques de l antigène. 5/16

Diversité de fonctions des lymphocytes (CD4, CD8, ): sous-type selon le profil de sécrétion cytokinique et leur rôle dans la réponse immunitaire (TH1: IL2, IFNγ; TH2: IL4, IL5; TH17: IL23) Induction de lymphocytes T: - Effecteur CD4+/CD8+ : production de cytokines, cytotoxicité, LT CD4+ helper patrouilleurs (homing) LT CD4+: - activation par antigène + CMH II - Sous populations TH1 (IL-2, IFNγ): lutte contre l infection; TH2 (IL4, IL5, IL13): réponse anti-parasitaire, réponse allergique; TH17 (IL 17, IL 22): rôle dans le psoriasis (maladie fréquente, chronique, caractérisée par des plaques squameuses sèches particulières) LT CD8+: - Activation Antigène + CMH I - Cytotoxicité ++ (facteurs solubles: granzyme, perforine; facteurs membranaires: Fas-FasL) -Rôle anti-viral et anti-cancer III. Mécanismes d action de la réponse effectrice Il y a recrutement de cellules effectrices puis élimination des cellules infectées ou modifiées par des cellules tueuses comme les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et cellules NK C'est une action pro-inflammatoire: Cytokines, chimiokines qui permettent le recrutement des cellules effectrices et d un infiltrat inflammatoire. En parallèle il faut recruter les populations régulatrices (Treg) pour inhiber l'inflammation. IV. Physiopathologie des dermatoses inflammatoires : Eczéma de contact a. Activation du SIC au cours de l eczéma de contact : L allergène est une petite molécule (naturelle ou de synthèse) appelée haptène. Elle pénètre à travers la peau par effraction cutanée ou simple absorption. 2 phases sont nécessaires : sensibilisation et déclenchement (ou phase d expression) Phase de sensibilisation : Cette phase est cliniquement silencieuse. Il n y a pas de réaction de la peau à cette étape. 6/16

Phase d expression : En cas de nouvelle exposition cutanée au même allergène Les LT mémoires sont présents. Il y a une réaction cutanée à cette étape. Il y a un recrutement des leucocytes. Les kératinocytes nécrosent et donnent des vésicules sur la peau (on dirait un peu des trous). On assiste à des modifications histologiques et cliniques de l eczéma. L épiderme est spongieux. Si par exemple c'est à cause d'un haptène contenu dans une crème, à chaque fois qu'on va remettre cette crème le nombre de LT augmente. 7/16

E. Conclusion sur le SIC Le système immunitaire cutané a un rôle de défense de la peau pour préserver l intégrité de l individu. Pour cela, il utilise un réseau complexe de partenaires. Il fait intervenir l immunité innée (kératinocytes, cellules dendritiques ) et l immunité adaptative (activation lymphocytaire par l antigène présenté par les cellules présentatrices d antigène porteuses de molécules CMH) Ce système peut être modulé par les UV, les agents topiques Les UV stimulent la peau et peuvent sensibiliser la peau à un allergène. 8/16

Partie II : pigmentation de la peau A. Généralités I. Coloration normale de la peau Plusieurs pigments sont présents dans la peau : Les mélanines : eumélanines, phaeomélanines. Elles donnent une coloration du jaune marron au noir. Rôle prépondérant dans le déterminisme de la coloration du tégument L hémoglobine Le carotène : couleur jaune orangé II. Le système pigmentaire cutané (SPC) La couleur de la peau, des cheveux et des poils dépendent de l activité sécrétrice de cellules spécialisées: les mélanocytes Les précurseurs sont les mélanoblastes, dérivant de la crête neurale. Les mélanocytes synthétisent et distribuent du pigment (les mélanines) au tissu environnant Les mélanines sont synthétisées par une série de réactions enzymatiques, à l intérieur d un organite spécifique: le mélanosome La synthèse de la mélanine et le nombre de mélanocytes sont génétiquement déterminés et régulés par différents facteurs (UV, hormones, médiateurs chimiques, ) III. Embryogénèse du système pigmentaire (mélanocytogénèse) Le précurseur est le mélanoblaste, qui dérive de la crête neurale (partie dorsale du tube neural) comme certaines cellules du SNC, de l os et de la médullo-surrénale Dès la 8ème semaine, il y a migration vers le mésoderme sous-épidermique puis colonisation de l épiderme et des follicules pileux (territoires cibles principaux), de certaines structures auditives et oculaires, des leptoméninges. On peut donc avoir des grains de beauté sur la choroïde. Enfin, il y a différenciation des mélanoblastes en mélanocytes matures avec apparition des dendrites et la synthèse des mélanines peut débuter. Aspect cellulaires des mélanocytes 9/16

On remarque qu'un mélanocyte est en contact avec plusieurs kératinocytes (40). Histologie : cellules claires et globuleuses de la zone basale de l épiderme (Coloration argentique de la mélanine et immuno-histochimie possibles) Microscopie électronique : Absence de tonofilaments ou de desmosomes. On peut voir en microscopie électronique, l organite spécifique : le mélanosome. Les dendrites sont également visibles Fonction: synthèse des mélanines : eumélanines et phaeomélanines IV. Population mélanocytaire de la peau Elle est présente principalement dans l épiderme et les follicules pileux (mais aussi dans les muqueuses, l œil, les leptoméninges) Sa distribution est homogène dans l épiderme (1 pour 10-15 kératinocytes) Elle a un contact étroit avec 30 à 40 kératinocytes des couches supra basales grâce aux dendrites (prolongements cytoplasmiques) formant une Unité épidermique de mélanisation La densité de mélanocytes actifs varie selon les sites (importante pour le visage, l avant bras, les organes génitaux). Mais pour un site donné, la densité mélanocytaire est identique pour tous les phototypes. V. Variations interindividuelles et éthiques Ces variations dépendent du nombre de mélanosomes par unité épidermique de mélanisation mais aussi de leur répartition. Il existe des prédispositions génétiques. Peaux Blanches: mélanosomes peu nombreux et de maturation incomplète (stade I-III), et ils synthétisent surtout de la phaeomélanine; Peaux Noires: mélanosomes plus nombreux, plus matures (stade IV), et ils synthétisent surtout de l eumélanine. Phénotypes plus foncés: la mélanine se situe le long de la membrane basale et persiste jusqu à la couche cornée. Alors que dans les peaux blanches, la mélanine n'est présente qu'au niveau basal. B. La mélanogénèse I. Les étapes de la mélanogénèse Pour fabriquer la mélanine, il faut d abord synthétiser les constituants du mélanosome (enzymes, protéines de structure ) puis les assembler : c'est la biogénèse des mélanosomes. Ensuite, il y a mélanisation des mélanosomes et transport de ces derniers vers les extrémités des dendrites. Pendant que les mélanosomes migrent vers les dendrites, ils synthétisent la mélanine. Puis il y a transfert des mélanosomes dans les kératinocytes par phagocytose. Ensuite il y a dégradation des mélanosomes par les kératinocytes, ce qui entraîne une libération de la mélanine. Cette mélanine épidermique libérée est enfin éliminée au niveau de la couche cornée et dans le derme par voie lymphatique. Dans les kératinocytes, la mélanine se dispose autour du noyau pour protéger l'adn des UV par exemple. Des enzymes sont impliquées à tous les stades. 10/16

II. Les mélanines Eumélanines : pigment marron ou noir. Effet photoprotecteur (1000 fois supérieur à celui des phaemélanines). Phaeomélanines : pigments jaunes, bruns ou rouges. Après irradiation par des UV, il y a production de radicaux libres pouvant être à l origine de dégâts cellulaires. Ces 2 mélanines ont une voie métabolique commune à partir de la tyrosine. L enzyme limitante de la mélanogénèse est la tyrosinase. (seule chose à savoir concernant le schéma). S il y a une mutation de cette tyrosinase, l individu ne synthétise aucune mélanine. On parle alors d albinisme oculo-cutané dit de type I (cheveux blancs et peaux blanches). 11/16

III. Régulation de la mélanogénèse Facteurs génétiques : Une centaine de gènes interviennent dans: -l embryogénèse du mélanocyte -la synthèse des enzymes régulatrices de la mélanogénèse -la production des enzymes constitutives des mélanosomes -le transport des mélanosomes -le transfert des mélanosomes aux kératinocytes UVA et UVB : -Principaux stimulants de la mélanogénèse -Augmentent le nombre de mélanocytes et des dendrites -Effets directs: néosynthèse des mélanines -Effets indirects: sécrétion de facteurs kératinocytaires activateurs de la mélanogénèse En fait soit les UV stimulent directement les mélanocytes, soit ils stimulent les kératinocytes qui sécrètent des cytokines qui vont activer les mélanocytes. IV. Facteurs hormonaux : o Production de peptides à action mélanotrope par l hypophyse: α-msh, β-msh, ACTH, o Récepteurs à la MSH sur les mélanocytes o Stimulation de la mélanogénèse et de la production d eumélanines par l α-msh et l ACTH. D où la pigmentation cutanée observée dans la maladie d Addison. o Action pigmentogène des oestrogènes (effet synergique avec la progestérone) (masque de grossesse... ) Rôle physiologique des mélanines Les mélanines sont responsables de la pigmentation constitutive de la peau, des cheveux et des poils. Elles sont aussi responsables de la pigmentation facultative (bronzage) : Pendant l exposition solaire : il y a redistribution des mélanosomes de l espace périnucléaire vers les dendrites des mélanocytes. Bronzage retardé : n'est visible que 3 jours après l exposition aux UV, persiste plusieurs semaines. Dû à une augmentation du nombre de mélanocytes, de mélanosomes et des mélanines. ndcr Le bronzage acquis pendant une journée plage ne sera vraiment visible que 3 jours après. C'est-à-dire que la mélanogénèse fonctionne pendant 3 jours. Si on s'expose au soleil pendant ce temps, la synthèse des mélanines sera donc beaucoup plus rapide. Morale : il vaut mieux se faire bronzer 1h/j 3 j consécutifs que 3h le même jour. Elles ont une action photoprotectrice Action directe: réfléchissement des UV Action indirecte: neutralisation des radicaux libres Ce sont également des acteurs du système immunitaire : les mélanocytes sont capables de phagocytose et de sécréter des cytokines pro-inflammatoires 12/16

V. Le phototype L aptitude au bronzage (pigmentation facultative) est variable selon les individus et constitue un des critères du phototype. Le Phototype permet de déterminer la photosensibilité/photoprotection d un sujet. Les critères cliniques pris en compte sont: carnation cutanée existence d éphélides (= tâches de rousseur) aptitude au bronzage aptitude aux coups de soleil aux premières expositions et après bronzage acquis pigmentation acquise. Type 1 : peau très claire, taches de rousseur, Type 2 : peau claire, taches de rousseur, Type 3 : peau légèrement mate, Type 4 : peau très mate, Type 5 : peau foncée, Type 6 : peau noire, yeux clairs, souvent yeux clairs, yeux bruns ou clairs, yeux bruns, yeux foncés, yeux noirs, cheveux blond-roux. cheveux clairs ou châtains. cheveux bruns. cheveux bruns foncés ou noirs. cheveux noirs. cheveux noirs. C. Physiopathologie des troubles de la pigmentation cutanée I. Hyperpigmentation cutanée d origine mélanique : hypermélanose Pigmentation épidermique : marron/noir Pigmentation dermique : plutôt bleu/gris Hypermélaninose épidermique : augmentation de la mélanine dans l épiderme sans augmentation du nombre de mélanocytes Tache café au lait 13/16

Hypermélanocytose épidermique : augmentation du nombre de mélanocytes dans l épiderme C est ce qu on appelle un Lentigo solaire. A bien retenir : les mélanocytes se trouvent UNIQUEMENT dans l épiderme. Ils sont absents du derme. Hypermélaninose dermique : présence de mélanine dans le derme. C est une incontinence pigmentaire. La mélanine est libérée dans le derme. Hypermélanocytose dermique : présence anormale de mélanocytes dans le derme. C est ce qu on appelle un Naevus dermique. Examen à la lampe de Wood : permet de regarder le contraste. Si le contraste entre la peau saine et la pigmentation augmente, cela signifie que la pigmentation est dans l épiderme Si au contraire le contraste diminue, cela signifie que la pigmentation est plus profonde. Les crèmes dépigmentantes ne sont actives que sur les pigmentations épidermiques comme le mélasma (masque de grossesse). Melasma due à une augmentation des oestrogènes Au plus la peau est pigmentée, au plus le risque de survenue de masque de grossesse est élevé. 14/16

Au niveau du sacrum du nouveau né, il y a une augmentation de mélanocytes au niveau du derme, ce qui donne une coloration bleue. II. Hyperpigmentations non mélaniques Elles sont de type : Hématique (hémangiome, érythème, dépôt d hémosidérine) Hypercaroténémie (trouble métabolique, absorption d aliments ou de médicaments riches en carotènes) Autres pigments : Endogènes (bilirubine) Exogènes (médicaments, tatouages) III. Hypomélanoses C est une diminution de la quantité de pigment mélanique Hypomélanoses mélanocytopéniques: diminution du nombre de mélanocytes Hypomélanoses mélaninopéniques: diminution de la quantité de mélanine IV. Leucodermies non mélaniques C est une diminution de la quantité d hémoglobine circulante dans les vaisseaux (anémie). Du coup la peau est blanche à certains endroits. 15/16

ndcr : la prof nous a dit que globalement ce qui est important c'est de comprendre les mécanismes, de savoir quelles cellules sont spécifiques de la peau (pour le SIC) et à quels endroits on peut les trouver. 16/16