Syndrome de déficience en testostérone (SDT) Dr Paul Ouellette uropaul@videotron.ca 15 mai 2014

Syndrome de déficience en testostérone (SDT) Dr Paul Ouellette uropaul@videotron.ca 15 mai 2014 1

Dr Paul Ouellette Jr 20 mars 2014 Formation MD U de Sherbrooke URO U Laval Pratique N.B. 1997-2001 Granby 2001- Garde commune Associé Dr Dagenais 2007- Recherche TheraDev 2007- AUQ CME-DPC 2009-

Module d'apprentissage 1 : Diagnostic du syndrome de déficience en testostérone (SDT) Guide pratique sur le diagnostic, la prise en charge et le traitement du déficit en testostérone à l intention des médecins canadiens Ce programme a été rendu possible grâce à une contribution à visée éducative de Laboratoires Abbott, Limitée. Élaboré par Mechanisms in Medicine Inc. 2010 3

Auteurs Richard Bebb, MD, ABIM (MI/ENDO), FRCPC (MI/ENDO) Professeur adjoint de clinique University of British Columbia Endocrinologue, Hôpital St. Paul s Vancouver, Colombie-Britannique Samuel Chun, MD, FRCSC Chargé de cours, Département d'urologie Faculté de médecine, Dalhousie University Halifax, Nouvelle-Écosse Stacy Elliott, MD Professeure de clinique, Département de psychiatrie et des sciences urologiques Professeure et chercheuse principale, International Collaboration on Repair Discoveries (ICORD) University of British Columbia Directrice médicale, BC Centre for Sexual Medicine Hôpital de Vancouver Directrice médicale, Sexual Assessment and Rehabilitation Clinic Men s Health Initiative Vancouver, Colombie-Britannique 4

Déclaration des auteurs relativement aux conflits d intérêt : Dr Richard Bebb - Financement d essais cliniques, rétribution pour activités de FMC et/ou participation à des réunions de comités consultatifs pour AstraZeneca Canada Inc., Bayer Inc., Eli Lilly Canada Inc., GlaxoSmithKline Inc., Merck Frosst Canada ltée, Novo Nordisk Canada Inc., Organon Canada, Laboratoires Paladin Inc., Pfizer Canada Inc., sanofi-aventis Canada, Schering-Plough Canada et Solvay Pharmaceuticals Inc. Dr Samuel Chun - Membre de comités consultatifs pour GlaxoSmithKline Inc. et Solvay Pharmaceuticals Inc.; banque de conférenciers pour Bayer Inc., Eli Lilly Canada Inc., Johnson & Johnson Inc., Laboratoires Paladin Inc., Pfizer Canada Inc. et Solvay Pharmaceuticals Inc. Dre Stacy Elliott - Membre de comités consultatifs pour Bayer Inc., Johnson & Johnson Inc., Eli Lilly Canada Inc., Pfizer Canada Inc. et Solvay Pharmaceuticals Inc.; rédaction de matériel de FCS pour Eli Lilly Canada Inc.; banque de conférenciers pour Bayer Inc., Johnson & Johnson Inc., Eli Lilly Canada Inc., Pfizer Canada Inc. et Solvay Pharmaceuticals Inc. 5

Conflits d intérêts Je suis consultant pour les compagnies GlaxoSmithKline, Janssen, Astellas, Amgen, Abbott, Astra- Zeneca, Actavis et Sanofi. J'ai été invité récemment par les compagnies AstraZeneca, GSK, Paladin, Ferring, Novartis et Pfizer. J'ai été conférencier pour les compagnies GSK, Eli Lilly, Amgen, Abbott, Abbvie et Pfizer. Je reçois des subventions de recherche des compagnies Amgen, Allergan, Astellas, Icon, Oceanova, GSK, Bayer, Serenity et CMX.

Déclaration sur la divulgation des renseignements Je suis consultant pour les compagnies Merck Frost, GlaxoSmithKline, Astellas, Abbott, Astra- Zeneca et Sanofi-Aventis. J'ai été invité récemment par les compagnies AstraZeneca, GSK, Paladin, Solvay, Organon, Ferring, Novartis et Pfizer. J'ai été conférencier pour les compagnie GSK, Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim et Pfizer. Je reçois des subventions de recherche des compagnies Amgen, Allergan, Icon, Oceanova, GSK, Astellas, Sanofi-Avantis et CMX.

Déclaration d intérêts des facilitateurs/conférenciers Conformément aux lignes directrices relatives à l agrément, les facilitateurs/conférenciers participant à cette activité sont priés de divulguer à l auditoire toute collaboration avec l industrie ou d autres organisations qui pourrait potentiellement influencer la présentation du matériel didactique. La déclaration doit se faire verbalement et à l aide d une diapositive avant la présentation du facilitateur/conférencier. Les présentateurs sont priés de mentionner les affiliations, les commandites, les rétributions, le soutien financier ou les conflits d intérêt de toute source commerciale : Je, (présentateur) ne vois aucun conflit d intérêt dans la présentation de cette conférence, mais je mentionne les entreprises suivantes avec lesquelles j ai collaboré ou pour lesquelles j ai agi à titre de consultant : (Fournir une liste des entreprises/options d achat d actions, etc.) 8

Objectifs pédagogiques : diagnostic du SDT À la suite de votre participation et de vos interactions dans le cadre de ce module, vous serez plus aptes à : 1. Décrire le mécanisme de production de la testostérone (T) et ses fonctions physiologiques 2. Énumérer les manifestations cliniques du syndrome de déficience en testostérone (SDT) 3. Faire la différence entre l'hypogonadisme primaire et l'hypogonadisme secondaire 4. Identifier les obstacles au diagnostic et à la prise en charge appropriés du SDT : a. Expliquer l'utilité limitée des questionnaires de dépistage b. Identifier les facteurs qui peuvent entraîner des variations du taux de T c. Nommer les meilleurs tests de dosage de la T d. Énumérer les tests utilisés pour poser un diagnostic définitif de déficience en T 9

Objectifs d apprentissage Énumérer les objectifs du traitement de remplacement de la testostérone Connaître les tests et questionnaires servant au dépistage Décrire les différentes préparations de testostérone (avantages et inconvénient) Bienfaits et contre-indications de la T Définir les autre approches possibles 10

Endocrinologie et physiologie de la testostérone 1 1

Biosynthèse de la testostérone 1 2

Primary VS. Secondary causes 13 Low serum testosterone Primary causes Testicular origin Results in: Low testosterone levels Impairment of spermatogenesis Elevated gonadotropin levels Exclude: Klinefelter syndrome Click for comparative treatment algorithm Secondary causes Pituitary/hypothalamic origin Results in: Low testosterone levels Impairment of spermatogenesis Low/low-normal gonadotropin levels Exclude: Pituitary neoplasia Hyperprolactinemia Hemochromatosis Obstructive sleep apnea Genetic disorders associated with gonadotropin deficiency 1. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-59. HOME

Production de T dans une cellule de Leydig 1. Rommerts FFG. Testosterone: an overview of biosynthesis, transport, metabolism and non-genomic actions. Dans : Nieschlag E et Behre HM, éd. Testosterone: Action- Deficiency-Substitution. Cambridge University Press, Cambridge, R.-U., 2004 : 1-38. 1 4

Formes de T Biodisponible (TB; 40 %) Liée à l'albumine (38 %) Totale (TT; 100 %) Libre (TL; 2 %) Liée à la SHBG (60 %) 1 5

Testostérone : organes cibles cerveau désir sexuel, humeur, cognition peau croissance pileuse, calvitie, production de sébum muscles force, volume, énergie diminution de la masse adipeuse viscérale organes sexuels mâles croissance pénienne spermatogenèse, érection croissance et fonctionnement de la prostate coeur santé cardiovasculaire foie synthèse protéique rein stimulation de la production d'érythropoïétine os force et densité moelle osseuse stimulation des cellules souches 16

Métabolisme de la testostérone et actions des androgènes 17

Présentation du SDT 18

Syndrome de déficience en testostérone (SDT) Caractérisé par : Une déficience en testostérone (T) sérique ± altération de la sensibilité des récepteurs aux androgènes Aussi appelé : Hypogonadisme Hypogonadisme tardif Ancien nom : Andropause 19

Manifestations cliniques 1,2 Baisse de désir sexuel Baisse d'énergie Fatigue Changements d'humeur Insomnie Anémie Retard d'éjaculation Bouffées vasomotrices Dysfonctionnement érectile Diminution de la masse musculaire Augmentation de la masse adipeuse viscérale Atrophie testiculaire Faiblesse Ostéopénie/ostéoporose Baisse de la pilosité faciale, axillaire et pubienne Légère Grave Ampleur de la déficience Ces manifestations peuvent apparaître seules ou en association. 1. Liu PY et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 : 4789-4796. 2. Zitzmann M et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 : 4335-4343. 20

Prévalence du SDT Taux de prévalence brut au Canada : 25 % des hommes âgés de 40 à 82 ans présentent une déficience biochimique en testostérone 1. On prévoit que le taux de prévalence augmentera avec l'augmentation de l'espérance de vie (EV). Au cours des 40 prochaines années, l'ev en Amérique du Nord augmentera de 4,8 années 2. Malgré cela, seulement 10 % des hommes atteints reçoivent un traitement à la T 3. 1. Morley JE et al. Metabolism 2000; 49 : 1239-1242. 2. DAES de l Organisation des Nations Unies, division de la population. World Population Prospects: The 2006 Revision, Highlights. Document de travail n ESA/P/WP.202, 2007. 3. Carruthers M. Aging Male 2009; 12 : 21-28. 21

Obstacles au diagnostic et à la prise en charge appropriés Manque de sensibilisation des médecins aux maladies associées : Syndrome métabolique (MetS) 1 Diabète 1 Maladies cardiovasculaires 2-4 Manque de sensibilisation des médecins à la capacité du traitement de remplacement de la testostérone (TRT) de diminuer les symptômes de la maladie Controverse au sujet du traitement de la prostate 5 Absence de lignes directrices canadiennes 1. Heufelder AE et al. J Androl 2009; 30 : 726-733. 2. Malkin CJ et al. Heart 2004; 90 : 871-876. 3. Pugh PJ et al. Eur Heart J 2003; 24 : 909-915. 4. Malkin CJ et al. Eur Heart J 2006; 27 : 57-64. 5. Wang C et al. Eur J Endocrinol 2008; 159 : 507-514. 22

Dépistage sélectif du SDT 23

Association entre faible taux de T et vieillissement 1 Analyse longitudinale (n=850) % de variation annuelle Cohorte de Busselton Cohorte de Dubbo T totale (nmol/l) -1,3-0,9 a T libre calculée (pmol/l) -1,8-2,2 b T biodisponible calculée (pmol/l) -1,9-2,2 a Non statistiquement significatif, valeur p = 0,07. b Valeur P = 0,0002. Toutes les autres valeurs p étaient <0,0001. 1. Liu PY et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 : 3599-3603. 24

Troubles ou affections cliniques associés à la prévalence élevée d un taux de T 1 abaissé Diabète de type II Syndrome métabolique Perte de poids associée au VIH Traitement aux opioïdes, aux glucocorticoïdes ou au kétoconazole Ostéoporose ou fracture résultant d'un trauma léger à un jeune âge Insuffisance rénale au stade terminal et hémodialyse d'entretien Maladie pulmonaire obstructive chronique Infertilité Masse, lésion, irradiation ou trauma de la région de la selle turcique Usage de drogues illicites Maladie du foie *** Les patients souffrant de ces troubles/conditions cliniques sont considérés «à risque élevé» et devrais subir un test de dépistage d'une déficience en testostérone. 1. Bhasin S et al. Metab 2006; 91 : 1995-2010. 2. Morales A et al. CUAJ 2010; 4 : 268-274. 25

Low Testosterone Levels Associated With Increased Mortality Serum Testosterone and Mortality in Male Veterans 1.0 0.9 Cumulative Survival 0.8 0.7 0.6 0.5 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 Men with a normal testosterone level (n=452) Men with an equivocal testosterone level (n=240) Men with a low testosterone level (n=166) Survival (yr) Log-rank test; Χ 2 =14.4, P=.001. Reprinted with permission from Shores MM et al. Arch Intern Med. 2006;166:1660 1665. Slide courtesy of Glenn R. Cunningham, MD.

Les hommes diabétiques présentent un risque élevé de souffrir de SDT 33 % des hommes diabétiques souffrent d'hypogonadisme 1. 34-45 % des hommes diabétiques souffrent de DE 2. Le risque de souffrir de diabète de type II est 42 % moins élevé chez les hommes présentant un taux élevé de T (15,6-21,0 nmol/l) 3. *** Les hommes atteints de diabète de type II devraient subir un test de dépistage d'une déficience en testostérone 4. 1. Dhindsa S et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 : 5462-5468. 2. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008; 32 : S1-S201. 3. Ding EL et al. JAMA 2006; 295 : 1288-1299. 4. Bhasin S et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 : 1995-2010. 27

Questionnaires de dépistage Consigner et évaluer les antécédents et les symptômes du patient Le questionnaire ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males) est le plus largement utilisé 28

Questionnaire ADAM 1 Un Oui aux questions 1 ou 7 ou à 3 autres questions représente une réponse positive : OUI NON 1. Votre désir sexuel (libido) a-t-il diminué? 2. Avez-vous l impression d avoir moins d énergie? 3. Votre force musculaire ou votre endurance ont-elles diminué? 4. Votre taille a-t-elle diminué? 5. Avez-vous remarqué une diminution de votre joie de vivre? 6. Vous sentez-vous souvent triste ou irritable? 7. Vos érections sont-elles moins vigoureuses? 8. Avez-vous récemment remarqué une diminution de vos capacités sportives? 9. Avez-vous tendance à vous endormir après les repas? 10. Avez-vous remarqué récemment une baisse de votre rendement au travail? 1. Morley JE et al. Metabolism 2000; 49 : 1239-1242. 29

Évaluation du questionnaire ADAM Critères de validité du test ADAM 1 Valeur-seuil de testostérone libre (ng/l) 50 60 70 80 90 Sensibilité (%) 81,4 81,3 81,0 80,4 79,8 Spécificité (%) 20,9 21,2 21,6 21,6 21,4 Sensibilité élevée : ~ 80 % Spécificité négligeable : ~ 21 % 1. Tancredi A et al. Eur J Endocrinol 2004; 151 : 355-360. 30

Prévalence de réponses positives à chacune des 10 questions 1 Prévalence (%) de réponses positives Sujet de la question Total <70 ng/l 70 ng/l Valeur P (n=5028) (n=1939) (n=3088) (<70 vs 70) Q1. Désir sexuel 50,5 54,7 47,9 < 0,001 Q2. Énergie 53,3 53,9 52,9 0,49 Q3. Force/endurance 57,7 58,6 57,1 0,30 Q4. Taille 15,1 17,2 13,8 0,001 Q5. Appréciation de la vie 22,9 21,9 23,6 0,15 Q6. Triste/maussade 24,4 24,5 24,4 0,98 Q7. Érection 59,4 61,6 58,0 0,01 Q8. Pratique du sport 49,5 49,5 49,5 0,96 Q0. Sommeil après le souper 50,7 49,7 51,2 0,30 Q10. Rendement au travail 35,2 37,2 34,0 0,02 1. Tancredi A et al. Eur J Endocrinol 2004; 151 : 355-360. 31

Tests de dosage de la T 34

Évaluation biochimique du taux de Ratio T sérique Le rythme circadien influence le taux de T sérique 1 1.2 1.15 1.1 1.05 1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Temps (heures) Âge (ans) 80 70 60 50 40 30 L'effet du rythme circadien diminue avec l'âge Prélever un échantillon de sérum entre 7 h et 11 h 2 1. Brambilla DJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 : 907-913. 2. Wang C et al. Eur J Endocrinol 2008; 159 : 507-514. 35

Tests de dosage de la T Le dosage de la TB (testo. biodisponible) est le test de référence Il existe une bonne corrélation entre la précipitation au sulfate d'ammonium et les symptômes du SDT 1 Si le dosage de la TB n'est pas disponible ou n'est pas abordable, les autres tests acceptables sont 2,3 : la T Totale (TT) ou la T libre calculée (TLc) ou la T biodisponible calculée (TBc) Calculateur de TLc et de TBc gratuit 4 : http://www.issam.ch/freete sto.htm 1. Rosner W et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 : 405-413. 2. Vermeulen A et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 : 3666-3672. 3. Morales A et al. CUAJ 2010; 4 : 268-274. 4. International Society for The Study of the Aging Male. Calculateur de testostérone libre et biodisponible. http://www.issam.ch/freetesto.htm. Consulté le 29 mars 2010. 36

Valeurs-seuils du taux de T normal Varient d'un laboratoire à l'autre Aucune normalisation des appareils Recommandations : Toujours utiliser le même laboratoire Se sensibiliser aux aspects suivants : Exactitude Précision Définition des valeurs normales 37

Variabilité hebdomadaire du taux de T 500 Exemples de différents profils de réponse 1 Variabilité hebdomadaire du taux de T Testostérone sérique (ng/ml) 450 400 350 300 250 200 150 100 0 2 4 6 8 Temps (semaines) 1. Morley JE et al. Metabolism 2002; 51 : 554-559. 38

Variabilité quotidienne du Sujet 10 taux de T Jusqu'à 50 % des jeunes hommes en santé ont un taux de T temporairement inférieur à la plage normale au cours d'une période de 24 heures 1. Testostérone (ng/dl) Testostérone (ng/dl) Sujet 7 900 700 500 300 100 900 700 500 300 100 10 h 45 18 h 0 h 6 h 10 h 10 18 h 0 h 6 h Heure (à l'horloge) 1. Spratt DI et al. Am J Physiol 1988; 254 : E658-666. 39

Un taux de T abaissé nécessite une confirmation Répéter le dosage de la T En plus, mesurer la : SHBG Hormone luthéinisante (LH) Hormone folliculo-stimulante (FSH) Prolactine Autres analyses/marqueurs sérologiques qui doivent être inclus : Formule sanguine complète Ferritine Thyréo-stimuline (TSH) Antigène prostatique spécifique (APS) Toucher rectal 40

Diagnostic initial 1 Analyses à inclure : Reprise de la T FSH FSC SHBG LH Ferritine Prolactine TSH APS/toucher rectal 1. Morales A et al. CUAJ 2010; 4(4) : 268-274. 41

Diagnostic définitif Exclure les autres conditions cliniques entrainant une déficience en T Affection clinique Hypothyroïdie Hyperprolactinémie Hémochromatose Lésions hypophysaires/ hypothalamiques Test d exclusion TSH Prolactine Ferritine IRM a a Procéder à une IRM en présence d un taux très faible de T et d hyperprolactinémie persistante 1,2 ou lorsque le taux de prolactine est >2x la limite supérieure de la normale 3. 1. Citron JT et al. J Urol 1996; 155 : 529-533. 2. Bunch TJ et al. Aging Male 2002; 5 : 38-46. 3. Rhoden EL et al. J Urol 2003; 170 : 795-798. 42

Traitement de remplacement de la testostérone (TRT) (Effets secondaires) 43

Traitement de remplacement de la testostérone (TRT) Objectifs : Améliorer les symptômes Atteindre un taux physiologique de T Plusieurs préparations sécuritaires et efficaces sont offertes Utiliser l acronyme DITEP pour choisir une préparation : Disponibilité Innocuité Tolérabilité Efficacité Préférence Caractère effractif 4 4

Injections intramusculaires (IM) 4 5

Injections intramusculaires (IM) sous-cutanné Nom générique Cypionate de testostérone 1 Énanthate de testostérone 2 Posologie 200 mg aux 2 semaines (dose max. de 400 mg par mois) 100-400 mg aux 1-4 semaines 1. Information posologique : Depo-Testosterone (cypionate de testostérone pour injection, USP, solution stérile) 100 mg/ml. Pfizer Canada Inc., Kirkland, Québec, 2007. 2. Information posologique : Delatestryl (énanthate de testostérone, solution pour injection) 200 mg/ml. Theramed Corporation, Mississauga, Ontario, 2007. 4 6

Injections IM : action prolongée mais taux de T initial supraphysiologique et effet d atténuation Cypionate de testostérone Énanthate de testostérone 1400 1400 Testostérone (ng/dl) 1200 1000 800 600 400 200 mg Testostérone (ng/dl) 1200 1000 800 600 400 200 mg 200 200 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 14 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Temps (jours) Temps (jours) D après Behre HM, Wang C, Handelsman DJ et Nieschlag E. Pharmacology of testosterone preparations. Dans : Nieschlag E et Behre HM, éd. Testosterone: Action-Deficiency-Substitution. Cambridge University Press, Cambridge, R.-U., 2004 : chap. 14. 47

Médicaments par voie orale 48

Médicaments par voie orale Nom générique Posologie Undécanoate de testostérone 1,2 120-160 mg par jour divisés en 2 doses a a Cette dose doit être prise pendant 2-3 semaines. Par la suite, la dose peut être réduite à 40-120 mg par jour. 1. Monographie de produit : Andriol (gélules d undécanoate de testostérone) 40 mg. Schering-Plough Canada Inc., Kirkland, Québec, 2008. 2. Monographie de produit : pms-testosterone (gélules d undécanoate de testostérone) 40 mg. Pharmascience Inc., Montréal, Québec, 2009. 49

Effet de la nourriture sur l absorption de l undécanoate de testostérone 1 Concentration moyenne de T (ng/ml) 10 8 6 4 2 0 Temps (h) 80 mg, après un repas 80 mg, à jeun 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 L undécanoate de T doit être pris au moment d un repas normal ou au déjeuner afin d obtenir un taux approprié de T. 1. Monographie de produit : Andriol (gélules d undécanoate de testostérone) 40 mg. Schering-Plough Canada Inc., Kirkland, Québec, 2008. 50

Un taux supraphysiologique de DHT est induit par l undécanoate de testostérone 1 Concentration de DHT (nmol/l) 5 4 3 2 1 0 3,5±1,2 3,4±1,3 3,2±1,8 3,3±1,7 3,5±1,7 3,2±1,6 3,1±1,4 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Nombre de mois après le début de l undécanoate de testostérone Plage normale chez les hommes 1. Gooren LJ. J Androl 1994; 15 : 212-215. 51

Avantages/inconvénients d un taux supraphysiologique de DHT Peut réduire la gynécomastie Étude portant sur des hommes présentant une gynécomastie idiopathique persistante 1 Traitement à la DHT : 25 % disparition; 47,5 % régression partielle Peut aggraver l état de la prostate Selon des études sur le finastéride 2 et le dutastéride 3 qui permettent de diminuer le taux de DHT Risque de cancer de la prostate plus élevé dans les groupes placébo (24,4 % 2 ; 25,1 % 3 ) que dans ceux traités aux antiandrogènes (18,4 % 2 ; 19,9 % 3 ) 1. Kuhn JM et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1983; 19 : 513-520. 2. Thompson IM et al. N Engl J Med 2003; 349 : 215-224. 3. Andriole GL et al.; REDUCE Study Group. N Engl J Med 2010; 362 : 1192-1202. 52

Gels de T transdermiques et timbre transdermique 53

Gels de T transdermiques Gel de testostérone à 1 % 1 Gel de testostérone à 1 % 2 674 147 Posologie : 5-10 g par jour, afin d administrer 50-100 mg de testostérone 1. Monographie de produit : AndroGel (gel de testostérone) 1 %. Laboratoires Abbott, Limitée., Markham, Ontario, 2010. 2. Monographie de produit : Testim (gel de testostérone) 1 %. Auxilium Pharmaceuticals Inc., Malvern, Pennsylvanie, 2009. 54

Les gels de T permettent d obtenir un taux constant de T 1 40 Court terme 40 Long terme T sérique (nmol/l) 30 20 10 30 20 10 0 0 8 16 24 Temps (heures) 0 0 30 60 90 90 120 150 180 Nombre de jours depuis le début du traitement 50 mg de testostérone (5 g, AndroGel à 1 %) 100 mg de testostérone (10 g, AndroGel à 1 %) 1. Swerdloff RS et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 : 4500-4510. 55

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Timbre transdermique Système d administration transdermique de testostérone (Testostérone 1 ) Posologie : timbre de 2,5 ou de 5 mg appliqué à chaque jour 1. Monographie de produit : Androderm (testostérone, système d administration transdermique) 12,2 mg et 24,3 mg. Laboratoires Paladin Inc., Montréal, Québec, 2007. 57

Effets secondaires des préparations de T L utilisation de produits de testostérone peut entraîner des effets secondaires. Effets secondaires signalés pour les produits de testostérone 1,2 Réaction au SA : irritation, rougeur, éruption cutanée Acné Hypertrophie de la prostate Changement d humeur / Dépression Perturbations du sommeil Augmentation du volume des seins SA, site d application; APS, antigène prostatique spécifique. Perte de cheveux / Calvitie Maux de tête Augmentation du taux d APS Hypertension Augmentation du taux de globules rouges Érection prolongée ou douloureuse Agressivité / Comportement agressif Douleur aux seins Gain de poids Étourdissements 1. Information posologique : Depo-Testosterone (cypionate de testostérone pour injection USP, solution stérile) 100 mg/ml. Pfizer Canada Inc., Kirkland, Québec, 2007. 2. Information posologique : Delatestryl (énanthate de testostérone, solution pour injection) 200 mg/ml. Theramed Corporation, Mississauga, Ontario, 2007. 3. Monographie de produit : Andriol (gélules d undécanoate de testostérone) 40 mg. Schering-Plough Canada Inc., Kirkland, Québec, 2008. 4. Monographie de produit : pms-testosterone (gélules d undécanoate de testostérone) 40 mg. Pharmascience Inc., Montréal, Québec, 2009. 58

Données d essais cliniques : les gels de T pourraient causer des réactions cutanées mineures Ces tableaux illustrent les événements indésirables fréquemment signalés ( 1 % des sujets). Événement indésirable Testim 1 50 mg 100 mg Érythème au SA 1,2 % 2,3 % Irritation au SA 1,2 % 0,5 % Réaction au SA, NPAP 1,8 % 0,9 % Maux de tête, NPAP 1,2 % 0,5 % Insomnie 1,2 % 0 % SA, site d application; NPAP, non par ailleurs précisé. 1. Monographie de produit : Testim (gel de testostérone) 1 %. Auxilium Pharmaceuticals Inc., Malvern, Pennsylvanie, 2009. 59

AUTRES formes de testostérone 60 Testosterone pellets Buccal bio-adhesive testosterone tablets High concentration testosterone gels Injectable long-acting testosterone undecanoate in oil These products are currently not available in Canada. 1. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-59. Testosterone in-adhesive matrix patch Next HOME

Données d essais cliniques : les gels de T pourraient causer des réactions cutanées mineures Ces tableaux illustrent les événements indésirables fréquemment signalés ( 1 % des sujets). Événement indésirable AndroGel 1 50 mg 100 mg Résultat d analyse de labo. anormal 6 % 3 % Réaction au SA 5 % 4 % Maux de tête 4 % 0 % Hypertension 3 % 3 % Troubles de la prostate 3 % 5 % Troubles testiculaires 3 % 0 % Acné 1 % 8 % Alopécie 1 % 1 % Dépression 1 % 1 % Gynécomastie 1 % 3 % Douleur aux seins 1 % 1 % Asthénie 0 % 1 % Labilité émotionnelle 0 % 3 % Baisse de libido 0 % 1 % Nervosité 0 % 1 % 1. Monographie de produit : AndroGel (gel de testostérone) 1 %. Laboratoires Abbott, Limitée., Markham, Ontario, 2010. 61

Données d essais cliniques : timbre transdermique Événement indésirable Pourcentage des patients (n=122) Prurit au SA 39 % Cloque semblable à une brûlure sous le système 12 % Érythème au SA 8 % Vésicules au SA 6 % Anomalies de la prostate 5 % Maux de tête 5 % Dermatite allergique de contact au système 4 % Brûlure au SA 3 % Induration au SA 3 % Dépression 3 % Cloques au SA 3 % Éruption cutanée 2 % Saignement gastro-intestinal 2 % Prurit 2 % Baisse de libido 2 % 1. Monographie de produit : Androderm (testostérone, système d administration transdermique) 12,2 mg et 24,3 mg. Laboratoires Paladin Inc., Montréal, Québec, 2007. 62

Comparaison directe entre le timbre et les gels transdermiques 1 Produit Testostérone à 50 mg/jour (5 g, 1 % de testostérone USP 2 ) Testostérone à 100 mg/jour (10 g, 1% de testostérone USP 2 ) Système d administration transdermique de testostérone (Testostérone 3 ) Patients présentant une irritation cutanée 1 Type d irritation 1 a Seize patients ont cessé l utilisation du produit en raison d une irritation cutanée. 5,7 % Érythème 1 5,3 % Érythème 1 65,8 % a Érythème léger à érythème intense avec cloques 1 1. Wang C et al.; Testosterone Gel Study Group. Transdermal Testosterone Gel Improves Sexual Function, Mood, Muscle Strength, and Body Composition Parameters in Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 : 2839-2853. 2. Monographie de produit : AndroGel (gel de testostérone) 1 %. Laboratoires Abbott, Limitée., Markham, Ontario, 2010. 3. Monographie de produit : Androderm (testostérone, système d administration transdermique) 12,2 mg et 24,3 mg. Laboratoires Paladin Inc., Montréal, Québec, 2007. 63

Trucs de prescriptions 7,5 g vs Pas de substitution 64

Bienfaits et Contre-indications 65

Bienfaits potentiels du TRT Amélioration : État de santé général/survie 1 Force 2 Désir sexuel 3 Énergie 4 Bien-être émotionnel 4-6 Peut améliorer certains composants du MetS 8 Cognition 5 Densité minérale osseuse 7 Contrôle de la glycémie 8 Santé cardiovasculaire 9-11 Fonctionnement érectile 12,13 Diminution : Masse adipeuse 14 La liste des références pour cette diapositive se trouve à l Annexe A. 66

Qualité de vie 67 Testosterone deficiency negatively impacts quality of life Emotional functioning Physical functioning Socioemotional functioning Social functioning Energy Mental functioning Adapted from Novak et al. Sexual functioning 1. Novak et al. Maturitas. 2002;43:231-7. HOME

Contre-indications au TRT Le TRT est absolument contre-indiqué chez les patients souffrant du 1 : Cancer du sein Cancer de la prostate *** APS/toucher rectal avant d entreprendre un TRT; orienter si le résultat est anormal Le TRT peut aggraver 1,2 : SBAU l érythrocytose l apnée obstructive du sommeil non traitée l insuffisance cardiaque congestive grave *** Ne pas entreprendre un TRT avant d avoir traité ces problèmes médicaux Le TRT n est pas conseillé durant les périodes de paternité biologique étant donné qu il peut causer de l infertilité chez les jeunes hommes 3. Le TRT peut accroître le risque d événements cardiovasculaires chez les hommes vieillissants ayant des problèmes de mobilité et une prévalence élevée de maladie chronique 4. 1. Bhasin S et al. J Androl 2001; 22 : 718-731. 2. Calof OM et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60 : 1451-1457. 3. Rhoden EL et al. N Engl J Med 2004; 350 : 482-492. 4. Basaria S et al. N Engl J Med 2010; 363 : 109-122. 68

From: Association of Testosterone Therapy With Mortality, Myocardial Infarction, and Stroke in Men With Low Testosterone Levels JAMA. 2013;310(17):1829-1836. doi:10.1001/jama.2013.280386 Figure Legend: Kaplan-Meier Survival Curves With Testosterone Therapy Evaluated as a Time-Varying Covariate Date of download: 11/6/2013 Copyright 2012 American Medical Association. All rights reserved.

Traitements de substitution au TRT Diète et exercice Approche Résultat(s) attendus Diminution saine du poids 1 Augmentation de la force musculaire 2 Amélioration du bien-être émotionnel Bisphosphonates Augmentation de la DMO 3 Antidépresseurs Amélioration du bien-être émotionnel Ventilation spontanée en pression positive continue (CPAP) Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 Arrêt des opiacés Traitement de l apnée du sommeil 4 Amélioration du fonctionnement érectile 5 Amélioration de multiples symptômes de l hypogonadisme 6 La liste de références pour cette diapositive se trouve à l Annexe B. 70

Le Suivi 71

Le Suivi À chaque rendez-vous, évaluer : la réponse clinique les variations des paramètres sanguins T, CK, LH Hémoglobine Hématocrite APS/toucher rectal Orienter si le résultat est anormal Fréquence Aux 3 6 mois An 1 Annuellement 72

Calendrier d amélioration des symptômes 1 Augmentation de la libido Amélioration des symptômes Amélioration du bien-être émotionnel Augmentation du niveau d énergie Diminution du DE Augmentation de la force Augmentation de la DMO Amélioration de la cognition Amélioration de la santé cardiovasculaire Diminution de la masse adipeuse Amélioration de certaines composantes du MetS 0 3 6 12 Durée du traitement (mois) 1. Morales A et al. CUAJ 2010; 4 : 268-274. 73

Non-réponse Une non-réponse pourrait indiquer : Des problèmes d observance Une malabsorption Une dose insuffisante Une préparation inappropriée Des symptômes non liés au SDT En l absence de réponse à long terme Envisager l orientation vers un spécialiste (endocrinologue/urologue) Patients souffrant de DE et chez qui le traitement à la T ou à un I- PDE5 seul échoue : Envisager un traitement à la T plus un inhibiteur de la PDE5 74

UROMAN vous remercie uropaul@videotron.ca 76