Molécules, constituants et structures III- Isomérie et stéréochimie

U.F.. BIMEDIALE PEM 1 Médecine Paris Descartes Molécules, constituants et structures III- Isomérie et stéréochimie 1

Isomérie, stéréochimie des édifices moléculaires 1. Isomérie de constitution et tautomérie 1.1. Isomérie de constitution 1.2. Tautomérie 2. Stéréoisomérie 2.1. Stéréochimie de conformation 2.1.1. otation autour d une liaison σ : cas du butane 2.1.2. Isomérie conformationnelle du cyclohexane 2.2. Enantiomérie 2.2.1. Activité optique 2.2.2. onditions de chiralité 2.2.3. Enantiomères et mélanges racémiques 2.2.4. onfiguration d un carbone asymétrique 2.2.4.1. omenclature et S (ègles de ahn, Ingold, Prelog) 2.2.4.2. Projection de Fischer (sucres et acides aminés) 2.2.4.3. omenclature D et L (sucres et acides aminés) 2.2.4.4. orrélation de configuration 2.3. Diastéréoisomérie due à la présence de plusieurs centres de chiralité 2.3.1. Erythrose, thréose et acides tartriques 2.3.2. Séparation de deux énantiomères dans un mélange racémique 2.4. Autres types de diastéréoisomérie 2.4.1. Diastéréoisomérie due à une double liaison 2.4.1.1. omposés éthyléniques 2.4.1.2. Amides 2.4.2. Diastéréoisomérie due à un cycle 2.5. hiralité et réactions enzymatiques 2

Isomérie, stéréochimie des édifices moléculaires Isomères mêmes formules brutes m n o p structures différentes Isomères de constitution : enchaînement des atomes différents Stéréoisomères : enchaînement des atomes identique mais arrangement spatial différent De conformation : identiques après rotation autour de simples liaisons De configuration : non identiques après rotation autour de simples liaisons 3

1 - Isomérie de constitution et tautomérie 1.1 - Isomérie de constitution omposés de même formule brute mais enchaînements des atomes différents Propriétés physiques et chimiques différentes Squelette ( 5 12 ) et Position ( 5 12 ) 1 2 3 Fonction ( 4 8 ) régioisomères 4

1.2 - Tautomérie Transformation d un groupement fonctionnel en un autre par déplacement d un atome d hydrogène labile concerté avec un réarrangement du système p. A E A E + +.... - A E A E - D D D D Tautomérie imine-énamine : Imine " ' ' " Enamine 5

Tautomérie céto-énolique 2 2 3 étone (acétone) 3 Enol K = [Enol]/[étone] = 10-6 (à 300 K) En faveur de la cétone, sauf s il existe une liaison hydrogène : Système conjugué ' ' 6

Tautomérie des amides.... ' ' Amides cycliques :.... 3 Lactame (Thymine) Prédomine à p 7.... Lactime 3 7

2 - STEEISMEIE Stéréoisomères : même formule brute, enchaînement des atomes identique mais arrangement spatial différent La conformation d une molécule, de configuration déterminée, décrit la position dans l espace de ses atomes constitutifs, lorsque celle-ci peut varier par suite de rotations (sans rupture) autour de liaisons simples. 3 l La configuration d une molécule décrit la disposition dans l espace de ses atomes constitutifs, sans tenir compte de différences que pourrait introduire une rotation autour d une ou plusieurs liaisons simples. Disposition relative des liaisons Il faut rompre des liaisons pour passer de d une à l autre 3 l 3 Br 3 Br rotation rupture et formation de liaison 3 l 3 l Br 3 3 Br 8

2.1 - Stéréochimie de conformation 2.1.1 - otation autour d une liaison s : cas du butane eprésentation de ram : 3 2 3 3 3 3 3 Projection de ewman : en regardant le long de l axe 2-3, on projette sur un plan perpendiculaire à 2-3 2 3 9

otation de 60 à chaque fois 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Eclipsée syn + 60 angle dièdre 3 3 + 60 Décalée gauche 3 + 60 3 Eclipsée 3 3 Décalée anti 10

3 3 D r (kj.mol -1 ) 3 3 3 3 25,1 kj.mol -1 Interaction gauche dans le butane 14,2 kj.mol -1 3,3 kj.mol -1 3 3 3 3 3 3 3 D r G = - 1,96 kj.mol -1 soit [ décalée anti ] eq K = = 1,9 [ décalée gauche ]eq 3 À température ordinaire, à l équilibre : 66 % d anti et 34 % de gauche 11

3 3 3 plus stable que : 3 décalée anti décalée gauche Pour les hydrocarbures : emarque : 3 2 5 3 2 5 conformation décalée anti - anti stabilisation par liaison hydrogène 12

2.1.2 - Isomérie conformationnelle du cyclohexane 2 2 2 2 2 2 Angles de 111 120 n-2 3 n+2 n-1 contrainte angulaire n+1 AXIALE EQUATIALE 3 est perpendiculaire au plan moyen du cycle qui passe par le milieu des 6 s - Les 6 liaisons axiales (verticales) sont // à l axe 3 donc // entre elles n La liaison n - équatoriale est // aux liaisons n-2 - n-1 et n+2 - n+1 13

conformations les plus stables : 2 conformations chaise s interconvertissant rapidement équatorial axial bas haut axial équatorial bas haut 14

AISE 3 4 2 5 1 6 2 1 2 3 6 2 onformation type butane gauche 2 interactions gauches 4 5 BATEAU (instable) 0,183 nm amphre 3 6 4 5 2 1 15

A 298 K, 99% des molécules du cyclohexane sont dans la conformation chaise r kj.mol -1 demi-chaise 21 bateau 44 23 bateau croisé 28 chaise k = 10 4-10 5 s -1 chaise 16

Equilibre conformationnel du cyclohexane substitué En plus des interactions gauches 5 6 4 I 1 3 3 Expérimentalement K = [II]/[I] @ 5/95 2 5 6 1 4 3 3 2 Interactions 1-3 diaxiales II emarque : I 3 3 3 Verrou conformationnel 3 3 3 II 17

2.2. EATIMEIE stéréoisomères de configuration énantiomères diastéréoisomères est la relation qui caractérise deux molécules non superposables mais images l une de l autre dans un miroir (chirales). hir : grec kheir = main IALITE : deux molécules non superposables mais images l une de l autre dans un miroir * due à une dissymétrie des deux molécules énantiomères : ni plan, ni centre de symétrie * se caractérise par une propriété physique = ATIVITE PTIQUE. 18

2.2.1 Activité optique Principe du polarimètre lumière polarisée polariseur cuve contenant la substance optiquement active Pouvoir rotatoire a l Une substance optiquement active dévie le faisceau de lumière polarisée d un angle a caractéristique de cette substance. a = ƒ (l du faisceau, longueur du trajet optique, substance, solvant, conc., T ) Le plus souvent : l du faisceau = raie D du sodium (589,3 nm) 19

pouvoir rotatoire spécifique [α] = 100.a T lu D l.c longueur de la cuve en dm pouvoir rotatoire lu en degrés concentration de l échantillon en g/100 ml Valeurs de [α] T D caractéristique intrinsèque d un stéréoisomère (tabulées) > 0 = déviation vers la droite : composé dextrogyre, noté (+) ou (d) < 0 = déviation vers la gauche : composé lévogyre, noté (-) ou (l) 2 énantiomères ont des pouvoirs rotatoires spécifiques, mesurés dans des conditions identiques (température, solvant, ), égaux en valeur absolue mais de signes opposés. 20

2.2.2. onditions de chiralité Entité non superposable avec son image dans un miroir La chiralité se rencontre en particulier dans les composés qui ont un carbone asymétrique (= entouré de 4 substituants différents), noté * Ex. : Alanine La molécule d alanine possèdant un carbone asymétrique présente 2 stéréoisomères de configuration qui sont énantiomères Miroir (+) - Alanine 3 2 2 3 (-) - Alanine Dextrogyre (alanine naturelle) Lévogyre 25 [α] = D + 1,8 ( 2 ) - 1,8 ( 2 ) +32,3 (Ac) - 32,3 (Ac) 21

as des amines tertiaires entre ASYMETIQUE ' " Enantiomères ' " 25 Inversion permanente à 298 K [α] = 0 D optiquement inactif par compensation (mélange équimoléculaire de 2 énantiomères) achiral as des ammoniums quaternaires ' " +,X - "' Inversion impossible : chiral Sel d ammonium 22

2.2.3. Enantiomères et mélanges racémiques Deux énantiomères ont les mêmes propriétés physiques et chimiques sauf celles liées à la chiralité : - Activité optique (même valeur absolue mais signes opposés) - Interaction avec une autre molécule chirale (enzyme chirale en particulier) 25 * Pour un mélange équimolaire de deux énantiomères (50/50) [α] = 0 D est un mélange racémique, optiquement inactif par compensation * Les propriétés d un mélange racémique sont généralement différentes de celles de chacun des deux énantiomères Ex. : glycéraldéhyde 2 2 Mélange racémique : solide (T fusion = 145 ) liquide sirupeux liquide sirupeux 23

2.2.4. onfiguration absolue d un atome de carbone asymétrique La configuration absolue décrit l arrangement relatif dans l espace des substituants liés à ce carbone asymétrique La connaissance du pouvoir rotatoire ne préjuge pas de la configuration des * 2 arrangements possibles pour les 4 substituants d un carbone asymétrique 2 FIGUATIS ABSLUES par *. 2 2 La configuration absolue des * d un composé organique peut être connue par la diffraction des rayons X du composé cristallisé ou par des méthodes de corrélation de configuration 24

2.2.4.1. omenclature et S (ègles de ahn - Ingold - Prelog) Indique sans ambiguïté la configuration absolue d un * à partir d un classement par ordre de préséance de ses 4 substituants a a c c 2 b 1 a d b c 3 onfiguration (S) (SIISTE) Si a > b > c > d onfiguration () (ETUS) 3 b c d 1 a b 2 lassement selon atomique Z du 1 er atome reliant le substituant a, b, c et d au * : si Za > Zb > Zc > Zd alors a > b > c > d Si même Z pour 2 atomes comparer au 2 nd niveau etc... Isotopes : T ( 3 1 ) > D (2 1 ) > 1 1 37 l > 35 l 25

as des liaisons multiples : considérées comme plusieurs liaisons simples () () () a a c c 3 3 () b () b () () () () () > > > > > 2 > 26

1 échange de substituant inversion de configuration absolue a a d d c b b c 2 échanges de substituants même configuration absolue ou S? 3 3 3 2 4 1 acide () lactique 27

2.2.4.2. Projection de FISE (sucres et acides aminés) b Le * et ses 4 substituants sont représentés dans le même plan. a * c d Signification de la projection de Fischer : b - le plan de projection contient le * a * c - la chaîne carbonée la plus longue est verticale et en arrière du plan de projection d - le carbone le plus oxydé est en haut : 3 < 2 - < < a b c - les deux autres substituants du *, dans un plan horizontal, sont en avant du plan de projection d 28

Ex. Alanine : 1* 2 arrangements possibles = 2 énantiomères eprésentation de ram «Intermédiaire» Projection de Fischer 2 S 3 2 2 3 1 2 S 2 2 3 3 4 2 Liaisons derrière 2 Liaisons devant 3 2 2 2 3 3 29

emarque La représentation de Fischer est également utilisée pour des molécules comportant plus de 1 * 2 1 S 4 4 3 2 1 3 2 2-2 S 30

2.2.4.3. omenclature D et L (sucres et acides aminés) Utilisée pour les sucres, elle indique la configuration absolue du dernier * du sucre. Produit de référence : le D-glycéraldéhyde (naturel) : - 2 -()- S D et L : déduites de Fischer 2-2 - D-Glycéraldéhyde L-Glycéraldéhyde omenclature étendue aux a-amino-acides et a-hydroxy-acides L 2 S 3 3 L-Thréonine D S 2 D-Thréonine 2-2 2-2 Acide D-Malique Acide L-Malique (+) (-) S! Tous les acides a-aminés naturels des mammifères sont de la série L Il n existe aucune relation entre D, L et (+), (-) ; ni entre, S et (+), (-) 31

ette nomenclature D / L est généralisable à tous les sucres (plus de 1 *) L appartenance à la série D ou L pour un sucre ayant plus d un * n indique la configuration absolue que du dernier * dans la projection de Fischer. 2 2 2 2-2 - D-(+)-glycéraldéhyde D-(-)-thréose D-(-)-arabinose D-(+)-glucose L-(-)-glucose Au delà de 1 *, le nom du sucre indique la configuration relative (alternance des par rapport à la verticale). Tous les oses naturels appartiennent à la série D. 32

2.2.4.4. orrélation de configuration permet de relier deux molécules, l une de configuration inconnue, l autre de configuration connue. La conclusion dépend de la nature des centres et des réactions mises en jeu lors des transformations. (+)-Isosérine: ( ou S?) 2 2 [α] T D 2 (+)-Isosérine 2 > 0 2 2 à corréler avec 2 2 Acide glycérique [α] T D< 0 (D ou L?) * non modifié lors des différentes transformations (+) Isosérine est D () 2 2 (-)- Acide glycérique [α] T D < 0 D-(+)-Glycéraldéhyde 2 D-(+)-Glycéraldéhyde 33

éactions mettant en jeu le * Lorsque des réactions mettent en jeu le *, il est nécessaire de connaître le déroulement stéréochimique de la réaction. éaction de substitution nucléophile : 3 cas Inversion de configuration relative A A.. -.. - Y + X Y B B + X étention de configuration relative Attention aux règles de préséance A.. -.. - B X Y + + X A B Attention aux règles de préséance acémisation : non utilisable pour établir une corrélation de configuration A A.. - A Y + X Y B B + Y B 50% 50% Y 34

Exemple : corrélation L-(+)-acide lactique et (+)-alanine S 3 L-(+)-acide lactique inversion Br - 3 Br inversion a 3 + -.. ==.. -.... a + 2 3 (+)-alanine L ou D? S ou? 3 S 3 éduction non modifié 2 S 3 L-(+)-alanine onclusion : l alanine dextrogyre est de configuration S. 35

2.3. Diastéréoisomérie due à la présence de plusieurs centres de chiralité 2 stéréoisomères de configuration qui ne sont pas images l un de l autre dans un miroir sont des diastéréoisomères. 2.3.1. Erythrose, thréose et acides tartriques D-(-)-érythrose S S L-(+)-érythrose 2 2 D-(-)-thréose S S L-(+)-thréose 2 2 énantiomères diastéréoisomères 36

A A omenclature erythro et thréo Y X Y X Indique la configuration relative de 2 * portant 2 mêmes substituants Y B X EYT Acides TATIQUES : 2 -()-()- * * 2 X B TE Y 2 S 2 2 S 2 2 2 2 S S 2 Identiques Inactif par nature ([a] D = 0) ompensation ITAMLEULAIE omposé MES Acide L-(+)-tartrique 3 stéréoisomères seulement Acide D-(-)-tartrique TE 37

Propriétés physiques des acides tartriques [α] T D (Eau) F ( ) (+)-thréo +12 170 (-) thréo -12 170 acémique : 50% (+)-thréo + 50% (-)-thréo méso 0 (inactif par compensation) 0 (inactif par nature) 205 140 38

Pour 1 *, il y a 2 stéréoisomères de configuration possibles (énantiomères) Pour n *, il y a au maximum 2 n stéréoisomères de configuration qui correspondent à 2 (n-1) couples d énantiomères et chaque énantiomère d un couple est diastéréoisomère avec ceux des autres couples Les diastéréoisomères ont des propriétés physiques et chimiques différentes : [α] T D, points de fusion et d ébullition, solubilité, Ils pourront donc être séparés par des méthodes physiques 39

as particulier de diastéréoisomérie : les épimères qui ne diffèrent que par la configuration absolue d un seul * 2-2 - D-Glucose D-Galactose épimères en 4 40

2.3.2. Séparation de deux énantiomères dans un mélange racémique appel : Seules différences entre deux énantiomères (+)-A et (-)-A : [α] T D * Signe de et * éactivité avec un composé chiral (non racémique) (+)-B ou (-)-B. [(+)-A + (-)-A] + (+)-B (50/50) {(+)-A(+)-B} Diastéréisomères + {(-)-A(+)-B} séparables {(+)-A(+)-B} {(-)-A(+)-B} Liaison AB : ionique ou covalente (s) {(+)-A(+)-B} Dissociation (+)-B + (+)-A Enantiomères {(-)-A(+)-B} (+)-B + (-)-A séparés (+)-B ecyclé 41

2.4 Autres types de diastéréoisomérie 2.4.1. Diastéréoisomérie due à une double liaison 2.4.1.1 omposés éthyléniques onfiguration (disposition) relative : Plan p elation IS entre A et B et entre A et B : même côté par rapport au plan p elation TAS entre A et B et entre A et B : côtés opposés par rapport au plan p A' A B' B Si chacun des deux sp 2 porte 2 substituants différents 2 stéréoisomères possibles as des éthyléniques disubstitués : ' diastéréoisomères ' onfiguration cis onfiguration trans 42

En général (di-, tri- et tétrasubstitués) A' A B' B ou A' A B B' la nomenclature cis et trans n est pas suffisante Z Z(A)>Z(A ) et Z(B)>Z(B ) lassement des substituants par ordre de priorité selon les règles de ahn, Ingold et Prelog : E D 2 2 2 2 E l 3 2 D > 3 2 l > 2 3! Encombrement stérique Interactions intramoléculaires 43

2.4.1.2 Amides E = 75 kj.mol -1 Liaison - est partiellement double 2 configurations.. : : - : plan : : :.. '.. ' + ' s-trans d(-) amide = 1,36 nm < d(-) simple = 1,47nm La liaison est rigide en raison du caractère partiel de double liaison Plan, donc 2 stéréoisomères s-cis et s-trans, La rotation est plus lente que pour une liaison s, et les deux stéréoisomères sont observables, bien qu en équilibre rapide pour et petits s-cis -.. : : La configuration s-trans est un élément structural important des peptides + ' 6 atomes coplanaires s-trans ' conformation bloquée car et sont trop volumineux 44

2.4.2. omposés cycliques yclohexanes polysubstitués trans A 3 A 1 E 4 A 5 elation cis pour 2 substituants orientés vers le même demi-espace E E 3 2 E E 5 6 E 1 A 4 A 2 A 6 A cis B elation trans pour 2 substituants orientés vers deux demi-espaces B A cis L inversion de conformation du cyclohexane n affecte pas les relations cis-trans cis 45

Décalines is diastéréoisomères - stables X Trans + stable 46

La jonction trans est plus courante dans les polycycles stéroïdiques Face b 3 3 3 A 3 B D A Dihydrocholestérol cholestanol B Face a D La jonction cis est plus rare : cas de l acide cholique A 3 B 3 D B A 3 3 D A/B : IS Jonctions : B/ : TAS /D : TAS 47

2.5. hiralité et réactions enzymatiques /S = 50 / 50 Ph ( + -) 3 - catalyseur chiral Ph 3 ou réactif chiral Ph 3 EZYME réactif achiral enzyme ( )-B ( )-A (+)-B + (-)-A Un seul stéréoisomère est reconnu (ou réagit) La sélectivité entre les substrats repose sur la nature des interactions mises en jeu lors de l étape de reconnaissance entre l enzyme et le substrat. 48

Schéma du site actif de la lactate deshydrogénase 171 2 2 2 2.. 3 L-Lactate 3 3 2 195 Site donneur de liaison hydrogène avité hydrophobe D-Lactate 49