Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (1 re partie)

Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (1 re partie) Le nombre de cas de cancer diagnostiqués au Canada augmente d année en année, notamment à cause de la population vieillissante. Les nouveaux traitements commercialisés sont de plus en plus orientés vers la chimiothérapie et autres thérapies à prendre à à domicile, ce qui comporte plusieurs avantages pour le patient. Le but de cet article en deux parties est de permettre aux pharmaciens communautaires d être plus à l aise en matière de prise en charge, de conseils et de suivi des effets indésirables liés à la chimiothérapie per os dans le traitement des tumeurs solides. Cette première partie abordera l incidence des différents cancers et les molécules utilisées dans le cancer du poumon, les tumeurs du système nerveux central, le cancer du foie et le mélanome métastatique. La deuxième partie se concentrera sur les molécules utilisées dans le traitement du cancer du sein, du cancer colorectal et du cancer du rein, et sur le rôle du pharmacien dans l adhésion au traitement. Le cancer constitue la principale cause de mortalité au Canada. On estime qu il y aura eu, à la fin de 2012, 186 400 nouveaux cas de cancer (à l exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome) et 75 700 décès 1. La hausse du nombre de nouveaux cas est principalement attribuable à l accroissement et au vieillissement de la population. À cet effet, 69 % des nouveaux cas de cancer et 62 % des décès touchent des personnes de 50 à 79 ans. La forte prévalence de cette maladie ainsi que la morbidité et la mortalité associées font en sorte que le cancer pose plusieurs défis pour notre système de santé. Dans la perspective du patient, il a un effet profond sur la qualité de vie à court, moyen et long termes. Selon le type et le stade du cancer au moment du diagnostic, un traitement de chimiothérapie peut être débuté en tenant compte de la volonté et du statut de performance du patient. Celui-ci est déterminé par le médecin à l aide de l échelle du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) qui cote le patient de 0 (pleinement actif) à 4 (alité au lit en permanence). Les patients recevant la chimiothérapie ont un statut ECOG entre 0 et 2. Généralement, les doses d agents cytotoxiques conventionnels sont calculées à partir de la surface corporelle, avec des formules comme la règle de Dubois datant de 1916 (0,007184 x taille 0,725 x poids 0,425 ), alors que les doses des récentes molécules ciblées sont fixes pour la majorité des patients. Les traitements sont donnés majoritairement par voie intraveineuse à l hôpital. Cependant, la chimiothérapie et les nouvelles thérapies ciblées jouent un rôle de plus en plus important, que ce soit en monothérapie ou en association avec des agents cytotoxiques intraveineux. L approche thérapeutique du cancer est en pleine révolution. Au cours de la dernière décennie, des progrès majeurs ont été accomplis dans la compréhension des causes génétiques du cancer, ce qui a permis de commercialiser des molécules ciblant les cellules cancéreuses 2. Par exemple, l imatinib (Gleevec MD ) a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique en prolongeant la survie chez les patients atteints d une mutation au niveau du chromosome de Philadelphie. www.professionsante.ca Pour une prise en charge des effets indésirables, plusieurs outils sont mis à la disposition des pharmaciens communautaires. Le guide de traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie du Comité de l évolution des pratiques en oncologie (CEPO) passe en revue les agents antiémétiques et leur utilisation selon le potentiel émétisant des différentes chimiothérapies. Bien que la dernière version de ce guide date de mai 2009, une nouvelle mise à jour est attendue durant la prochaine année 3. Écrit par un comité d experts de pharmaciens en oncologie, le guide ONCible passe en revue tous les effets indésirables des thérapies ciblées et leur prise en charge 4. Les sites Internet du Groupe d étude en oncologie du Québec (GEOQ), de la British Columbia Cancer Agency (BCCA) et du Cancer Care Ontario (CCO) sont d autres sources de référence très complètes pour les pharmaciens communautaires 5,6. Cancer du poumon Au Canada, en 2012, 25 600 nouveaux cas (13,7 %) de cancer du poumon ont été diagnostiqués; il constitue ainsi le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes (après le cancer de la prostate) et les femmes (après le cancer du sein) 1. Le cancer du poumon est souvent découvert de façon tardive et demeure le plus meurtrier des cancers avec une survie à cinq ans après le diagnostic d environ 15 %. Le tabagisme primaire et secondaire est responsable à 85 % des décès associés au cancer du poumon. On prévoit que l incidence mondiale augmentera dans les prochaines années, surtout à cause de l utilisation du tabagisme dans les pays en émergence (Chine, Inde, etc.). En tant que pharmacien, il est très important d intervenir auprès du patient fumeur, car le risque de développer un cancer du poumon diminue de 80 % à 90 % après 15 ans de cessation tabagique 7. Si le patient ne désire pas arrêter de fumer, il est possible de réévaluer ses intentions périodiquement ou de lui proposer de diminuer sa consommation. Dans une étude de cohorte observationnelle d une durée de 31 ans, une réduction de 25 % de la mortalité secondaire au cancer du poumon a été observée Texte rédigé par Jean-Philippe Adam, B. Pharm., M. Sc., Département de pharmacie du CHUM. Texte original soumis le 10 septembre 2012. Texte final remis le 23 octobre 2012. Révision : Nathalie Letarte, B. Pharm., M. Sc., DESG, BCOP, pharmacienne en oncologie, Département de pharmacie du CHUM, et professeure adjointe de clinique à la Faculté de pharmacie de l Université de Montréal; et Stéphanie Biron, B. Pharm. novembre 2012 vol. 59 n 7 Québec Pharmacie 13

chez les patients réduisant leur consommation de moitié dans le cas où ils fumaient plus de 15 cigarettes par jour 8. Les bénéfices quant à la survie sont également visibles chez les patients ayant un diagnostic de cancer du poumon et recevant un traitement de chimiothérapie. Les symptômes non spécifiques sont la toux, une perte de poids, une douleur thoracique, de la dyspnée, de l hémoptysie et une voie rauque 9. On distingue deux catégories de cancer du poumon : cancer du poumon à petites cellules (CPPC) (13-20 %) et cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (80-87 %). Le CPPC, très agressif s il n est pas traité, présente souvent des syndromes paranéoplasiques et est généralement plus sensible à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Le traitement est principalement la chimiothérapie intraveineuse composée d un doublet de platine (cisplatine ou carboplatine) et d étoposide avec ou sans radiothérapie. Le CPNPC a une croissance plus lente et est plus résistant à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Sur le plan histologique, on peut diviser le CPNPC en adénocarcinome (37-47 %), en cellules épithéliales (25-32 %) et à grandes cellules (10-18 %) 10. Le traitement standard pour les stades 1, 2 et 3A consiste en une résection du lobe ou du poumon touché. La chimiothérapie adjuvante a des bénéfices seulement pour les stades 2 et 3A. Dans le stade 3B et 4, le traitement standard reste une chimiothérapie intraveineuse associant un doublet de platine en première intention 11. Le géfitinib est indiqué dans le traitement de première intention du cancer du poumon chez les patients avec une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L erlotinib, plus utilisé que le géfitinib, peut être employé en deuxième ou troisième intention de traitement, sans égard au statut EGFR. Erlotinib (Tarceva MD ) L erlotinib est un inhibiteur réversible des tyrosines kinases et spécifique au récepteur du facteur de croissance épidermique 12. L activation de la tyrosine kinase EGFR a été identifiée comme étant la clé d une cascade de réactions menant à l augmentation de la prolifération, de la motilité et du potentiel invasif de la cellule cancéreuse. Ce récepteur est surexprimé dans 10 % à 15 % des CPNPC, en plus d être présent dans plusieurs autres types de cancer. L erlotinib a été étudié dans plusieurs intentions de traitement (première, deuxième et troisième intentions), de même qu en entretien chez les patients avec un CPNPC non résécable ou métastatique (stade 3B ou 4) à la dose de 150 mg par jour en continu. L erlotinib a été étudié en première intention chez les patients ayant une mutation au niveau du récepteur EGFR et a montré des bénéfices limités, quoique significatifs 13. En traitement d entretien après quatre cycles d un doublet de platine, l erlotinib a permis d obtenir de minces bénéfices sans impact sur la qualité de vie 14. Quoiqu indiqué au Canada en traitement d entretien, ses bénéfices de survie d à peine un mois par rapport au coût du traitement limitent son utilisation. La principale utilisation de l erlotinib est en deuxième ou troisième intention; les gains sur la survie médiane (deux mois) et la qualité de vie y sont les plus importants 15. Dans ce contexte, l impact de l erlotinib est semblable à celui de la chimiothérapie standard (docétaxel, pemetrexed, etc.) 16. Pour des options comparables, le choix du traitement en deuxième ou troisième intention devrait être fait avec le patient en fonction du profil de toxicité. Parmi les effets indésirables les plus fréquents, notons les éruptions cutanées et les diarrhées (tableau III). La présence de rash peut compromettre l efficacité du traitement par réduction de la dose ou interruption définitive. Afin d éviter cette situation, il est démontré qu une prise en charge rapide et concertée est nécessaire 17. Les éruptions cutanées se présentent généralement sous forme acnéique durant les deux à quatre semaines suivant le début du traitement et seraient un facteur de bonne réponse au traitement. Habituellement, les patients peuvent ressentir une sensation de brûlure, de rougeur et d œdème; dans de rares cas, des surinfections bactériennes peuvent survenir. Une sécheresse de la peau peut apparaître quatre à six semaines suivant le début du traitement sur les régions atteintes par le rash dû à une perte de rétention hydrique au niveau de l épiderme. En tout temps, les mesures non pharmacologiques doivent être appliquées; elles consistent en une bonne hydratation orale et locale à l aide d une crème émolliente sans parfum ni irritant, au moins trois à quatre fois par jour 18. Dès l apparition d un rash de grade 1, la plupart des auteurs suggèrent l utilisation d un antibiotique et de corticostéroïdes topiques de faible intensité. S il y a progression ou apparition d un rash de grade 2, un traitement par antibiotique oral ou corticostéroïde topique d intensité modérée à élevée doit être envisagé. Au grade 3 ou 4, le traitement doit être suspendu et la dose réévaluée. Il faut de plus envisager la prednisone per os chez certains patients (tableau I). Les diarrhées sont généralement maîtrisées par l instauration de Tableau I Algorithme de traitement pour le rash secondaire aux inhibiteurs de l EGFR 18 (selon l ordonnance collective du CHUM disponible sur le site Internet du GEOQ 5 ) Grade 1A ou 1B Grade 2A ou 2B Grade 3A ou 3B * Clindamycine topique 1 % clindamycine topique 1 % Recommandations selon + + la décision médicale : Crème d hydrocortisone 1 % crème d hydrocortisone 1 % au visage cesser le traitement et réévaluer la dose + + APPLICATION BID Crème de bétaméthasone valérate 0,1 % ailleurs sur le corps analgésiques si rash douloureux aux régions affectées jusqu à + résolution du rash (grade 0) APPLICATION BID si inflammation et douleur importante : aux régions affectées jusqu à résolution du rash (grade 0) prednisone 25 mg PO DIE x 48 heures + puis 10 mg PO DIE x 10 jours minocycline* 100 mg PO BID pour 4 semaines minimum ou selon suggestion du médecin traitant et poursuivre si le rash demeure symptomatique + si surinfection possiblement à Si lésions au cuir chevelu : ajouter une lotion capillaire Staph. Aureus : céfuroxime axétil, de bétaméthasone valérate 0,1 % HS jusqu à résolution céphalexine, TMP/SMX * Consulter le médecin traitant en s assurant que le plan d intervention tel que décrit pour un grade 2 a été appliqué et poursuivre les médicaments prescrits en prophylaxie. 14 Québec Pharmacie vol. 59 n 7 novembre 2012

Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (1 re partie) lopéramide à dose régulière (4 mg immédiatement, puis 2 mg à chaque selle liquide). Dans le cas d éruption cutanée ou de diarrhées très importantes (grade 3 ou 4), il faut suspendre le traitement jusqu à résolution de l effet indésirable et reprendre l erlotinib à dose réduite, soit 100 mg. L erlotinib doit être pris à jeun une heure avant un repas ou deux heures après, car la nourriture augmente son absorption. Si le patient est incapable d avaler, il est possible de dissoudre le comprimé dans 100 ml d eau pour une administration immédiate 19. Ce médicament est métabolisé principalement par le cytochrome 3A4 et éliminé par les fèces (90 %). Par conséquent, tous les médicaments ayant un effet inhibiteur ou inducteur du 3A4 peuvent changer ses concentrations plasmatiques. Si l interaction ne peut être évitée, en présence d un inhibiteur, il faut administrer l erlotinib à dose réduite (50 mg DIE), tandis qu en présence d un inducteur, la dose standard peut être débutée (150 mg DIE) puis réévaluée selon la tolérance après deux semaines (tableau IV). L absorption d erlotinib est dépendante du ph gastrique et peut être diminuée de 40 % à 61 % lorsque ce médicament est administré avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Il est suggéré de changer l IPP pour un antiacide et d espacer de deux heures la prise de ces deux médicaments. Dans le cas où l IPP ne peut être changé après une discussion avec le médecin, le statu quo est préférable puisqu une augmentation des doses d erlotinib semble peu efficace pour renverser l interaction. Afin que l erlotinib soit remboursé par le régime général d assurance médicaments du Québec (RGAM), il faut d abord faire une demande de médicament d exception pour son utilisation dans le CPNPC de stade 3B/4 en deuxième ou troisième intention chez les patients connaissant un échec à un doublet de platine. Géfitinib (Iressa MD ) Le géfitinib est un inhibiteur des tyrosines kinases réversible et spécifique au récepteur EGFR, avec une faible affinité pour le récepteur du facteur de croissance épithélial humain (HER-2) 12. Malgré un mécanisme d action similaire, le niveau d activité du géfitinib contre la cellule cancéreuse semble plus faible que celui de l erlotinib. À une dose de 250 mg en continu, le géfitinib a été étudié dans plusieurs intentions de traitement du CPNPC. Les études se sont révélées négatives en première intention, lorsque le médicament était combiné à un doublet de platine (carboplatine/paclitaxel ou cisplatine/gemcitabine), au stade 3 ou 4 20,21. Des analyses de sous-groupes ont démontré que les patients avec une mutation activatrice de l EGFR semblaient tirer certains bénéfices 22,23. Par conséquent, l indication du géfitinib se limite au traitement en première intention en présence d une mutation à l EGFR. D autres études ont montré des bénéfices mitigés en monothérapie en deuxième ou troisième intention, si bien que, dans ce contexte, la majorité des cliniciens préfèrent utiliser l erlotinib. Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées et les problèmes cutanés (tableau III). Ils sont en lien avec le mécanisme d action, et la prise en charge est la même qu avec l erlotinib. Chez les patients ayant des effets indésirables de grade 3 ou 4, il est suggéré de suspendre la prise du médicament pour une durée minimale de deux semaines, puis de réintroduire le géfitinib à la même dose. Notons que seuls des comprimés de 250 mg sont offerts dans le commerce ; il n est donc pas possible de suggérer une diminution de dose après un échec de la réintroduction du médicament. Dès lors, il vaut mieux envisager un changement de traitement. Chez les patients ayant de la difficulté à avaler, le géfitinib peut être dissous dans 125 ml d eau pour une administration immédiate 24. Il peut être pris avec ou sans nourriture. L élimination hépatique via le cytochrome 3A4 entraîne la transformation en O-desméthyl géfitinib, son métabolite principal qui montre une très faible activité cancéreuse 25. Par conséquent, aucun ajustement n est nécessaire en fonction de l âge, du poids, de la race, de la fonction rénale ou de la fonction hépatique. On recommande tout de même un suivi plus étroit chez les patients atteints d insuffisance rénale ou hépatique sévère. Dans le cas où il y aurait un inducteur du cytochrome 3A4, des études de cinétique ont montré une diminution significative des concentrations plasmatiques du médicament, si bien qu il doit être augmenté à 500 mg. Mis à part cette situation, la dose de géfinitib à utiliser est de 250 mg per os DIE en continu. Afin que la prise de géfitinib soit couverte par la RGAM, une demande pour patient d exception doit être faite. Le seul motif de remboursement est son utilisation dans un contexte de première intention des patients CPNPC de stade 3B ou 4 et présentant une mutation activatrice de l EGFR. Tableau II Format, coût et statut RAMQ des médicaments cytotoxiques Nom de Nom commercial Fabricant Formats disponibles Coût approximatif RGAM la molécule pour un cycle ($)* Témozolomide Temodal MD Merck Canada Inc. Capsules de 5, 20, 100, Avec radiothérapie Médicament 140, 180 et 250 mg (42 jrs) : 9145 $ d exception M maintien (5 jrs) : 1875 à 2664 $ Lomustine CeeNU MD Bristol-Myers Squibb Capsules de 10, 40 Monothérapie/ patient et 100 mg association (1 jr) 54 $ d exception Procarbazine Matulane MD Sigma-Tau Pharmaceuticals Capsules de 50 mg Fournie par l hôpital Médicament couvert Erlotinib tarceva MD Hoffmann-La Roche Comprimés de 25, Continu (30 jrs) : 2439 $ Médicament d exception 100 et 150 mg Géfitinib iressa MD astrazeneca Comprimés de 250 mg Continu (30 jrs) : 2238 $ Patient d exception Étoposide VePesid MD Bristol-Myers Squibb Capsules 50 mg Monothérapie (28 jrs) : Médicament couvert 1078$ Sorafénib Nexavar MD bayer comprimés de 200 mg Continu (30 jrs) : 5879 $ Patient d exception Vémurafenib Zelboraf MD Hoffmann-La Roche/ Comprimés 240 mg Continu (28 jrs) : 11 103 $ En évaluation, Genentech en discussion avec le fabricant * Coûts chez AmerisourceBergen ($ CAN) calculé pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,73 m 2 www.professionsante.ca novembre 2012 vol. 59 n 7 Québec Pharmacie 15

Étoposide (VePesid MD ) L étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine apparenté aux alcaloïdes de la vinca. Le mécanisme d action serait lié à l inhibition de la topoisomérase II. L étoposide est également disponible par voie intraveineuse et a démontré une activité dans plusieurs cancers (cancer du poumon à petites cellules, testicules, lymphome non hodgkinien, etc.). L une des indications de l étoposide oral est pour le cancer du poumon à petites cellules, en association avec une platine en première intention ou en monothérapie en deuxième intention chez des patients non candidats à une autre chimiothérapie intraveineuse conventionnelle. Cependant, étant donné que certaines études ont été menées presque uniquement par voie intraveineuse, la voie per os demeure très peu utilisée. Le fabricant recommande de doubler les doses d étoposide lorsque l on passe de la voie intraveineuse à la voie per os, selon des données cinétiques qui estiment la biodisponibilité par la bouche à environ 50 % (17 %-137 %) avec une variabilité intra et inter-patients 26,27. De plus, il semblerait qu il y ait une saturation dans l absorption à des doses supérieures à 200 mg, si bien qu il faudrait fractionner les doses au-delà de ces 200 mg. Plusieurs schémas d étoposide ont été évalués, et bien qu il semble y avoir un avantage sur le plan cinétique en faveur d une administration étendue (durant 14 à 21 jours), les avantages cliniques restent flous et les études à double insu sont très peu nombreuses 28. Notons qu il est possible de concevoir une solution magistrale d étoposide à partir de la formulation intraveineuse dans du jus d orange, de pomme ou de limonade chez les patients souffrant de dysphagie (concentration de 0,4 mg/ml). Les toxicités de l étoposide sont principalement l alopécie partielle à totale, les nausées et les vomissements, la neutropénie, l anémie et la thrombocytopénie (tableau III). Les problèmes hématologiques sont liés à la dose; par conséquent, cette dernière doit être réévaluée à la baisse de façon empirique (20 %-50 %) lors d une myélosuppression répétée. Le potentiel émétique est léger, si bien que la prochlorpérazine ou la métoclopramide per os devrait être donnée avant chaque prise d étoposide 3. En insuffisance rénale chronique légère à modérée (clairance de la créatinine entre 15-50 ml/min), la dose d étoposide doit être réduite de 25 % et en insuffisance rénale sévère (Clcr < 15 ml/min), de 50 % (tableau IV). L étoposide figure dans la liste régulière de la RGAM, par conséquent, sa prise est couverte d emblée. Tumeurs du système nerveux central Les tumeurs primaires du système nerveux central (SNC) représentent 3 % de tous les cancers chez l adulte, avec un pic d incidence entre 45 et 65 ans 1. Les cancers primaires du SNC sont classés par types de cellules tumorales et par le grade histologique : les tumeurs bénignes (méningiome, schwannome, adénome pituitaire), les tumeurs malignes (astrocytome, astrocytome anaplasique, glioblastome multiforme), les oligodendrogliomes (< 5 %) et les lymphomes primaires du SNC (3-5 %) 29. Les tumeurs malignes, bien que localement invasives, créent rarement des métastases systémiques étant donné l absence de système lymphatique au niveau cérébral. De plus, la barrière hématoencéphalique est un obstacle important à une chimiothérapie efficace, car elle restreint l accès à la plupart des agents oncologiques. Chez l adulte, le glioblastome multiforme (GBM) représente plus de 50 % des tumeurs primaires du SNC et affiche une mortalité élevée. Malgré les traitements actuels, la survie médiane est généralement moins d un an suivant le diagnostic et la majorité des patients décèdent après deux ans. Le traitement standard du GBM repose sur la chirurgie (excision 95 % de la tumeur), le témozolomide en concomitance avec la radiothérapie, puis en monothérapie. En cas de récidive ou de résistance au traitement, la lomustine peut être employée en monothérapie ou avec la vincristine et la procarbazine (protocole PCV) en deuxième intention. Témozolomide (Temodal MD ) Synthétisé en 1984, le témozolomide (TMZ) est un dérivé imidazole de deuxième génération 30. Ce promédicament est rapidement absorbé et hydrolysé de façon extrahépatique en MTIC, son principal métabolite actif. L activité antitumorale est principalement due à l alkylation de l ADN 31. La cellule cancéreuse peut développer des mécanismes de résistance, notamment via l O 6 -méthylguanine méthyltransférase (MGMT), enzyme de réparation de l ADN. Le témozolomide (TMZ) est indiqué dans le traitement du glioblastome multiforme en première intention de traitement, en association avec la radiothérapie, puis en traitement adjuvant en monothérapie 32. Lorsqu utilisé en concomitance avec la radiothérapie, le TMZ doit être administré de façon quotidienne à 75 mg/m 2 / jour, afin d épuiser la quantité de MGMT, qui peut être induite par la radiothérapie. Cela permettrait d obtenir une meilleure efficacité sans plus d effets indésirables 33. Une fois la radiothérapie terminée, le TMZ est utilisé à raison de 150 mg/m 2 /jr durant 5 jours et tous les 28 jours en maintenance. Si le patient tolère bien la dose, il est possible de l augmenter à 200 mg/m 2 /jr à partir du deuxième cycle afin d obtenir l effet maximal. En cas de neutropénie ou de thrombocytopénie prolongée, on peut diminuer les doses du prochain cycle de 50 mg/m 2 /jour, jusqu à une dose minimale de 100 mg/m 2 /jour. Parmi les autres effets indésirables possibles, on note les nausées, les vomissements, l alopécie, la constipation, la thrombocytopénie et les Tableau III Effets indésirables communs et importants par médicament 4-6 Nom de la molécule HTA Sx MP N/V D Mucosites Neutro Thrombo Anémie Rash Fatigue Céphalée Témozolomide ++++ +/++ ++ + + ++ +++ Lomustine +++++ +++ +++ +/++ Procarbazine ++ + ++ ++ +/++ +/++ Erlotinib ++ +++ ++ ++++ +/++ ++ Géfitinib ++ ++++ +++ + Étoposide + ++ + ++ + ++ + Sorafénib ++ +++ ++ ++++ + + + + +++ + Vémurafenib +/++ + +++ +++ +++ ++ + = 5 à 10 % ++ = 11 à 25 % +++ = 26 à 40 % ++++ = 40 à 60 +++++ 60 et plus Légende : HTA = hypertension, Sx MP = syndrome palmo-plantaire, N/V = nausées et vomissements, D = diarrhée, Muco = mucosite, Neutro = neutropénie, Thrombo = thrombocytopénie, HypoT4= hypothyroïdie, Toxicité rénale = élévation de la créatinine, Toxicité hépatique = élévation enzyme AST/ALT ou élévation de la bilirubine 16 Québec Pharmacie vol. 59 n 7 novembre 2012

Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (1 re partie) neutropénies. Le potentiel émétique du TMZ est modéré et les nausées ont tendance à survenir durant les premiers jours de traitement. La dexaméthasone, pouvant être aussi utilisée pour diminuer l œdème cérébral souvent induit par la radiothérapie, ne suffit pas à elle seule à maîtriser les nausées de façon optimale. Le guide du CEPO et du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommande l ajout d un antagoniste 5-HT3 (odansétron 8 mg ou granisétron 1 mg) avant une thérapie modérément émétisante et l utilisation d une médication de secours (prochlorpérazine 10 mg PO/IR q4-6h au besoin ou métoclopramide 10 mg PO q4-6 h au besoin) 3,34. La nourriture affecte peu la cinétique du TMZ, si bien qu il peut être pris avec ou sans nourriture. Toutefois, il doit être administré une heure avant la radiothérapie. Un léger éclaircissement des cheveux peut se produire principalement avec un schéma mensuel plus intense. L élévation des enzymes hépatiques peut survenir et un suivi des bilans hépatiques tous les mois, en même temps que la FSC, est recommandé. Enfin, lorsque le TMZ est utilisé, une prophylaxie de Pneumocystis jirovecci (PPJ) est requise 31,35. En clinique, le sulfaméthoxazole/ trimétoprime (Bactrim DS MD ) 800/160, à raison d un comprimé trois fois par semaine, ou la dapsone 1500 mg DIE (en cas de rupture de stock ou d allergie) est généralement employé. Les enzymes hépatiques ne jouent qu un rôle mineur dans le métabolisme du TMZ et du MTIC, si bien qu il n y a aucune interaction à prendre en compte lors de la validation du traitement. L élimination du TMZ est plus étroitement liée à la surface du corps et n est pas affectée par l âge, la fonction hépatique ou rénale (tableau IV). En vue d une prise en charge par la RGAM, il convient de faire une demande de médicament d exception pour les indications mentionnées précédemment. Alopécie HypoT4 Toxicité Toxicité rénale hépatique +/++ + + + + +++ ++ + + ++/+++ + Lomustine (CCNU, CeeNU MD ) La lomustine est un agent nitrosuré découvert dans les années 1950 et étudié dans plusieurs cancers au cours des années 1970. Le CCNU est transformé en métabolites au niveau hépatique et du tractus gastro-intestinal. Le CCNU ne semble pas avoir de toxicité directe sur l ADN comme le témozolomide, mais son alkylation prévient sa réparation et altère la structure de l ARN et des protéines. Actuellement, les indications du CCNU en monothérapie sont plutôt limitées au traitement du GBM en deuxième intention, étant donné la toxicité hématologique de la molécule. La lomustine seule a permis d obtenir un taux de réponse variant entre 30 % et 50 % pour une durée moyenne de six mois dans quelques petites études. Le CCNU peut être parfois associé avec la procarbazine et la vincristine (protocole PCV), mais son utilisation est plutôt limitée et le traitement est fourni par l hôpital 36. Le CCNU doit être employé à la dose initiale de 100-130 mg/m 2 et à une fréquence minimale de six semaines. L écart entre les cycles est très important à cause de l effet retardé de la myélosuppression qui survient entre la quatrième et la sixième semaine. Cet effet semble cumulatif, lié à la dose et accentué lorsque ce médicament est utilisé avec d autres agents de chimiothérapie (p. ex., PCV). La myélosuppression peut durer d une à deux semaines. Si les cibles de la FSC ne sont pas atteintes, il est possible de retarder le cycle d une semaine. Si la neutropénie ou thrombocytopénie est prolongée, il est possible de diminuer empiriquement le CCNU à 70 % ou 50 % de la dose de départ. Les autres effets indésirables à surveiller sont les nausées et les vomissements qui surviennent après trois à six heures et durent 24 heures. Le potentiel émétique du CCNU est modéré, par conséquent, il est suggéré de prendre un antagoniste 5-HT3 30 à 60 minutes avant la prise de la dose. Malgré la biotransformation au niveau hépatique, il ne semble pas avoir d interaction avec le CCNU et aucun ajustement en insuffisance rénale n est suggéré (tableau IV). La prescription de lomustine n est pas couverte par la RGAM et une demande pour patient d exception doit être adressée afin d obtenir un remboursement. Procarbazine (Matulane MD ) La procarbazine a été synthétisée à l origine en tant qu inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), mais elle a été utilisée comme agent antinéoplasique 37. Son activation a lieu sur le plan périphérique ou hépatique, au niveau des cytochromes P450, afin d inhiber la synthèse d ADN, d ARN et des protéines de la cellule cancéreuse. La procarbazine présente des effets thérapeutiques similaires à ceux des agents alkylants, mais aucune résistance croisée de par sa nature chimique différente 38. À l heure actuelle, l utilisation de la procarbazine est limitée à quelques cas, soit dans le GBM résistant au témozolomide en association avec la vincristine et la lomustine (protocole PCV), ou dans certains cas de lymphomes cérébraux. Dans le régime PCV, la procarbazine est utilisée à la dose de 60 mg/m 2 /jour au coucher, du jour 8 au jour 22 et pour un cycle de six semaines. Quoiqu aucun ajustement en insuffisance rénale et hépatique ne soit suggéré, la monographie demande de vérifier les toxicités, car il pourrait y avoir accumulation (tableau IV) 39. En ce qui concerne les effets indésirables, il faut veiller à la survenue des éruptions cutanées, des nausées et de la myélosuppression (tableau III). Le potentiel émétique est faible, ce qui ne nécessite pas de traitement antinauséeux d emblée. Il a été rapporté que la procarbazine pourrait avoir un effet antabuse, par conséquent, le patient ne doit pas ingérer d alcool durant le traitement. Étant donné les propriétés IMAO de la procarbazine, les patients doivent éviter les aliments riches en tyramine pendant toute la durée du traitement (p. ex., harengs, cheddar, bière, chou, thon). Contrairement au TMZ et à la lomustine, la procarbazine est couverte d emblée par la RGAM. Cancer du foie Au Canada, le cancer primaire du foie représente 1,1 % de tous les cancers. L incidence est deux fois plus importante chez l homme que chez la femme avec un âge moyen au diagnostic d entre 50 et 60 ans 1. Les deux principaux facteurs de risque sont l hépatite B et C. Comme ces maladies sont plus fréquentes dans les pays en émergence, le cancer hépatique est le cinquième cancer en importance au monde. Lors du diagnostic, il importe de distinguer le cancer primaire du foie d une métastase hépatique d un autre cancer primaire, beaucoup plus fréquente. Les symptômes les plus communs sont une douleur abdominale dans le cadran supérieur droit, une perte de poids avec impression rapide de satiété, une jaunisse, l élévation des enzymes hépatiques (AST/ALT, phosphatase alcaline) et de la fièvre, et ils varient selon le stade de la maladie. Ces symptômes peuvent différer selon la position de la masse au niveau hépatique. Le pronostic est très variable, avec une survie médiane de trois à quatre mois chez les patients ne pouvant être réséqués et de trois ans chez ceux qui souffrent d une maladie localisée. Sur le plan histologique, le cancer primaire du foie est un adénocarcinome qui se divise en deux types, soit le cancer hépatocellulaire (75 %) et les cholangiocarcinomes (~10-20 %), affectant surtout les voies biliaires. Dans la maladie localisée (tumeur et absence d hypertension portale), la norme de traitement reste la chirurgie avec l excision de la tumeur, ou la transplantation dans de rares cas. Chez les patients en stade intermédiaire (pas de symptô- www.professionsante.ca novembre 2012 vol. 59 n 7 Québec Pharmacie 17

mes, pas d invasion vasculaire), la chimioembolisation transartérielle, qui vise à délivrer la chimiothérapie (cisplatine, doxorubicine) localement dans l artère hépatique, a démontré une augmentation de la survie à deux ans de 20 % à 25 % 40. Lorsque la maladie est avancée (symptomatique, invasion vasculaire, métastases extrahépatiques), le traitement de choix est la chimiothérapie orale par sorafénib. Sorafénib (Nexavar MD ) Le sorafénib est un inhibiteur oral de plusieurs kinases (RAF-1, VEGFr, etc.) ciblant principalement l angiogenèse tumorale et la voie de signalisation RAF/MEK/ERK qui médie la prolifération et la différentiation cellulaires. Ces effets multiples ont démontré une efficacité dans l inhibition de la croissance tumorale dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cancer du rein à cellule claire (RCC). En première intention dans le CHC avancé, le sorafénib 400 mg BID a augmenté la survie d environ trois mois lorsque comparé au placebo 41. En raison des effets indésirables, la dose a été plus fortement diminuée en cours de traitement chez les patients du groupe sorafénib et le traitement a connu plus d arrêts temporaires. D où la nécessité de donner beaucoup d éléments d information au patient et d avoir un suivi serré à la suite de l instauration du traitement. Dans le RCC, le sorafénib est une option moins intéressante étant donné les faibles bénéfices 42. Parmi les effets indésirables les plus fréquents, notons le syndrome palmo-plantaire, la peau sèche, les éruptions cutanées, les diarrhées, de la fatigue, l hypertension, l alopécie partielle et l hypophosphatémie (tableau III). Les problèmes cutanés sont souvent les effets indésirables qui limitent le plus la poursuite du traitement. Il est important de suggérer au patient d utiliser une crème hydratante pour les mains afin de prévenir ou de diminuer la gravité du syndrome palmo-plantaire. Pour une prise en charge complète de cet effet indésirable, il est possible de consulter le guide ONCible 4. L hypertension secondaire au sorafénib est généralement faible à modérée et survient en début de traitement. Le patient doit donc mesurer sa tension artérielle régulièrement. Si une élévation de la tension artérielle est observée, il est suggéré d instaurer une thérapie antihypertensive standard. Dans le cas où des effets indésirables de grade 3/4 surviendraient, il est possible de diminuer la dose de sorafénib d abord à 400 mg DIE puis à 400 mg tous les deux jours. Si un troisième événement survient malgré la diminution du médicament, il est suggéré de cesser le traitement. Le médicament doit être pris à jeun, car on observe une diminution de la biodisponibilité de 29 % avec de la nourriture. Aucun ajustement n est nécessaire en insuffisance rénale et hépatique (légère et modérée). Pour ce qui est des interactions, bien qu il soit métabolisé au 3A4, le sorafénib ne semble pas être affecté par les inhibiteurs ou les inducteurs du 3A4, probablement parce que d autres voies métaboliques prennent le relais. Le sorafénib peut causer un allongement du QT; il faut donc recommander un suivi avec des électrocardiogrammes chez les patients avec antécédents cardiaques ou ayant plus de deux autres médicaments jouant sur le QT. La RGAM ne couvre pas d emblée la prise de sorafénib. Il faut donc faire une demande pour patient d exception afin que le médicament soit assuré dans le cas de RCC ou de carcinome hépatique. Mélanome malin Le mélanome malin ne représente que 3,2 % de tous les nouveaux cas de cancer au Canada. Son incidence est en augmentation ces dernières années, principalement à cause de l exposition répétée ou prolongée au soleil. Parmi les autres facteurs de risque, notons l histoire familiale et le décompte élevé de naevi, ou «grains de beauté». Chez les patients diagnostiqués au stade métastatique, le taux de survie à deux ans est très faible (10 %-20 %) malgré la chimiothérapie. En ce qui concerne le traitement, la biopsie de la lésion est nécessaire au diagnostic, à l identification histologique optimale et au type de Tableau IV Dose, indication et ajustements des médicaments en oncologie 4,6 Nom Posologie Indication au Canada Ajustement IRC Ajustement Ajustement si (selon Clcr) IH effets indésirables Erlotinib 150 mg DIE en continu 2 e ou 3 e intention CPNPC stade 3/4 50 mg selon Suspension et monographie reprise 100 mg DIE Géfitinib 250 mg DIE en continu 1 re intention CPNPC Suspension et reprise avec mutation EGFR Étoposide 50 mg/m 2 /jr 2 e intention CPPC extensif 15-50 : 75 % dose Diminution empirique x 21 jrs q 28 jrs si patient ne peut recevoir < 15 : 50 % dose Doubler les doses IV d autre chimiothérapie IV habituelles Témozolomide 75 mg/m 2 /jr en continu 1 re intention GBM en association avec radiothérapie 150-200 mg/m 2 /jr 1 re intention GBM en 50 mg/m 2 x 5 jrs q 28 jrs adjuvant postradiothérapie (min 100 mg/m 2 ) Lomustine 100-130 mg/m 2 2 e intention GBM en 70 % dose puis x 1 dose q 6 sem monothérapie ou en association 50 % dose Procarbazine 60 mg/m 2 /jr 2 e intention GBM en Diminution empirique (servie par hôpital) du jr 8 à 22 q 6 sem association (protocole PCV) Sorafénib 400 mg BID en continu 1 re intention cancer RCC métastatique < 30 : Éviter 400 mg DIE 1re intention CHC non résécable Vémurafenib 960 mg BID 1 re ou 2 e intention mélanome 720 mg BID puis métastatique avec mutation 480 mg BID braf V600E Légende : GBM : Glioblastome multiforme; RCC : Rénal à cellules claires, CPNPC : Cancer du poumon non à petites cellules, CPPC : Cancer du poumon à petites cellules, CHC : Carcinome hépatocellulaire, Clcr : Clairance à la créatinine 18 Québec Pharmacie vol. 59 n 7 novembre 2012

Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (1 re partie) mutation associée à la tumeur. L exérèse locale de cette dernière est le traitement de choix pour le mélanome primaire selon l épaisseur de la lésion. Les mélanomes plus profonds sont associés à un risque plus élevé d envahissement lymphatique et de métastases à distance 43. Une thérapie systémique adjuvante à base d interféron alpha (IFN α) ou une radiothérapie adjuvante peuvent être envisagées chez les patients plus à risque avec des marges ou des ganglions positifs décelés en pathologie. Les patients avec un mélanome métastatique non résécable se verront offrir une chimiothérapie à base de dacarbazine (apparentée à la procarbazine), considérée depuis longtemps comme le traitement standard malgré un faible taux de réponse variant entre 15 % et 25 %. Récemment, les nouveaux traitements d ipilimumab (Yervoy MD ) et le vémurafénib (Zelboraf MD ) ont permis de prolonger la survie des patients atteints du mélanome métastatique. Seul le vémurafénib sera abordé dans cette section. Vémurafénib (Zelboraf MD ) Une mutation au niveau du codon 600 d une protéine kinase (BRAF V600E) est présente dans 40 % à 60 % des cas de mélanome et dans 7 % à 8 % de tous les cancers 44. Le vémurafénib est un inhibiteur compétitif de l ATP hautement spécifique du gène BRAF muté en position V600E. L inactivation de ce gène permet l arrêt de la prolifération tumorale et mène à la mort cellulaire. Afin d utiliser la molécule, la présence d une mutation doit avoir été confirmée. Le vémurafénib 960 mg BID en continu a été comparé à la dacarbazine 1000 mg/m 2 IV toutes les trois semaines dans une étude de phase III chez des patients atteints d un mélanome métastatique non traité et présentant la mutation BRAF V600E 45. Après six mois de traitement, le taux de survie globale était de 84 % pour le vémurafénib et de 64 % pour la dacarbazine 45. L impact positif du vémurafénib semble similaire lorsqu utilisé en deuxième intention, après la dacarbazine 46. Dans ces études, les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient les éruptions cutanées, l arthralgie, la fatigue, la photosensibilité et l alopécie (tableau III). Les effets indésirables principaux sur le plan cutané étaient les éruptions maculo-papulaires ainsi qu une hyperkératose, et semblaient moins importants qu avec les inhibiteurs EGFR. La photosensibilité peut causer des brûlures au deuxième degré chez certains patients. Lors d une exposition au soleil, une crème solaire avec un facteur de protection solaire d au moins 30 est nécessaire. L alopécie est généralement partielle et cause un éclaircissement léger du cuir chevelu. Des arthralgies peuvent être soulagées avec de l acétaminophène ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) au besoin. L une des particularités du traitement est l apparition, chez 18 % à 25 % des patients, de carcinomes épidermoïdes au niveau de la peau, en majorité des kératoacanthomes. Ils apparaissent autour de la septième ou huitième semaine de traitement. Ces tumeurs épithéliales bénignes ont un faible potentiel invasif et ne causent pas de métastases. Le mécanisme associé à l inhibiteur BRAF n est pas très clair puisque ce genre de tumeur a été rapporté avec le sorafénib dans une moindre fréquence. La monographie recommande une évaluation dermatologique initiale, puis tous les deux mois pendant la prise du traitement et un suivi six mois après. Les facteurs de risque identifiés comprennent l âge 65 ans et l exposition chronique au soleil. S il y a apparition de carcinome bénin, une résection est nécessaire sans incidence sur le traitement puisque les avantages surpassent les risques. En cas d effets indésirables importants (grade 2 ou 3), il est possible de suspendre le traitement jusqu à résolution et de réintroduire la molécule à une dose diminuée de 75 %, soit 720 mg BID. S il y a récidive des effets indésirables, une autre diminution à 480 mg BID peut être envisagée avant de cesser le traitement. Dans les deux études, une modification ou interruption de dose a été nécessaire chez 38 % des patients. L Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) devait donner une réponse sur le remboursement du vémurafénib en octobre dernier. Au moment de soumettre cet article, l INESSS désirait négocier les prix avec les fabricants avant d autoriser son remboursement. Références 1. Chappell H, et coll. Statistiques canadiennes sur le cancer 2012. Gouvernement du Canada 2012. 2. DeVita Jr VT, Chu E. 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La mutation BRAF V600E est la mutation la plus fréquente dans les mélanomes. 3) Concernant les traitements du cancer du poumon, lequel des énoncés suivants est faux? A. L erlotinib démontre des données significatives sur la survie globale dans le CPNPC en deuxième intention après l échec d une association de doublet de platine, et ce, indépendamment du statut EGFR. B. L erlotinib doit être ajusté en présence d un inhibiteur ou d un inducteur du CYP P450 3A4, ainsi qu en fonction du statut tabagique. C. Un antibiotique oral et un corticostéroïde topique d intensité modérée doivent être envisagés dès l apparition du rash de grade 1 ou 2 secondaire à l erlotinib. D. L utilisation du géfitinib se limite en première intention aux patients avec un CPNPC de stade 3B ou 4 et présentant une mutation activatrice de l EGFR. E. L étoposide oral reste très peu utilisé dans le CPPC en raison d études contradictoires et d une biodisponibilité très variable entre les patients. 4) Concernant les traitements du GBM, laquelle des affirmations suivantes est vraie? A. Avec la radiothérapie, le témozolomide doit être administré de façon quotidienne à 75 mg/m 2 /jour afin d épuiser la quantité de MGMT pouvant être induite par la radiothérapie. B. Une couverture du Pneumocystis jirrovcci (PPJ) n est pas nécessaire lorsque la témozolomide est utilisée en concomitance avec la radiothérapie ou en entretien. C. Le potentiel émétique de la procarbazine est supérieur à celui de la lomustine; par conséquent, un antagoniste 5-HT3 (odansétron ou granisétron) doit être pris avant le médicament. D. La procarbazine doit être employée à une fréquence minimale toutes les six semaines à cause de l effet retardé de la myélosuppression qui survient entre la quatrième et la sixième semaine. E. La lomustine et la procarbazine sont remboursées d emblée par la RAMQ, car ces médicaments figurent sur la liste régulière. 5) À propos du traitement d un carcinome hépatocellulaire, laquelle des affirmations suivantes est fausse? A. Dans le CHC localisé, la norme de traitement reste la chirurgie avec l excision de la tumeur. B. Aucun suivi de la tension artérielle n est nécessaire avec le sorafénib. C. Le sorafénib est un inhibiteur oral de plusieurs kinases ciblant principalement l angiogenèse tumorale et la voie de signalisation RAF/MEK/ERK. D. Si un syndrome palmo-plantaire de grade 3/4 survient, il est possible de diminuer la dose de sorafénib d abord à 400 mg DIE. E. Le sorafénib n a pas besoin d être ajusté en insuffisance rénale, en insuffisance hépatique, ni en présence d un inhibiteur ou d un inducteur du CYP P450 3A4. 6) Concernant le traitement par le vémurafénib, laquelle des affirmations suivantes est vraie? A. Lors d une exposition au soleil, il n est pas nécessaire que le patient applique une crème solaire. B. Le vémurafénib est un inhibiteur compétitif de l ATP non spécifique au gène BRAF muté en position V600E. C. Parmi les effets indésirables du vémurafénib, les tumeurs épithéliales bénignes ont un faible potentiel invasif et apparaissent autour de la quatrième ou cinquième semaine de traitement. D. En cas d effets indésirables de grade 2, il est possible de suspendre le traitement jusqu à résolution et de réintroduire la molécule à une dose diminuée, soit 480 mg BID. E. En cas d arthralgie secondaire au vémurafénib, il est possible de suggérer l acétaminophène ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, novembre 2012. Vous avez jusqu au 19 novembre 2013 pour répondre et obtenir 4 UFC. 20 Québec Pharmacie vol. 59 n 7 novembre 2012