02/12/2013 KHALED Louisa L2 Génétique Médicale Dr Martin Krahn Relecteur 6 10 pages GENETIQUE MEDICALE Hétérogénéité des maladies génétiques Hétérogénéité des maladies génétiques Plan A. Contexte B. Notions essentielles I. Hétérogénéité allélique II. Hétérogénéité génétique III. Hétérogénéité clinique IV. Exemple des dystrophies musculaires C. Hétérogénéité et génétique médicale I. Notion de stratégie diagnostique II. Notion de multigénisme et gènes modificateurs Le diaporama du cours se trouve sur l'ent. A) Contexte Lorsque l'on parle de la relation entre le génotype et le phénotype, on est loin du schéma simple où une mutation dans un gène donné serait à l'origine d'une maladie donnée. En réalité, il existe 3 niveaux d'hétérogénéité : allélique génétique clinique B) Notions essentielles I. Hétérogénéité allélique Allèles : constituent des versions alternatives d'un même gène différant par leur séquence d'adn. 1/10
Exemple: pour un gène donné à un endroit particulier, on une séquence normale. Toute variation (c'est-à-dire une mutation) correspond à une version alternative de la séquence de référence et donc à un allèle différent. Il y a donc autant d'allèles différents que de variations par rapport à la séquence normale (région codante ou non codante) (ce n'est pas un cumul de mutations). Il y a une diversité de mutations pour un gène donné qui peut être très important (spectre mutationnel large). Certaines de ces mutations peuvent conduire à une pathologie. La connaissance de cette diversité conduit à choisir une technique d'analyse spécifique. a Hétérogénéité allélique: multiplicité des mutations possibles dans un même gène. Un gène qui renvoie à une maladie peut présenter plusieurs mutations différentes. Ex : la mucoviscidose est une pathologie autosomique récessive qui concerne une mutation du gène CFTR. Au niveau de ce gène, il y a de très nombreuses mutations (plus de 500 différentes décrites) qui peuvent conduire à la maladie. Une trentaine de ces mutations sont cependant plus fréquentes que les autres (chez 70% des patients). Cela aura des conséquences sur la démarche diagnostique car on fera des recherches ciblées sur ces mutations en priorité (et si on ne trouve rien on cherchera dans la totalité du gène en utilisant d'autres techniques). 2/10
Diagnostic moléculaire direct stratégie : II. Hétérogénéité génétique Hétérogénéité génétique : multiplicité des gènes impliqué dans la survenue d'une même maladie donc d'un même phénotype. Des mutations dans différents gènes peuvent conduire à une même expression clinique. Ce n'est pas le cumul de différents gènes mais bien des mutations dans un gène ou dans un autre aboutissant aux même manifestations cliniques. (attention ce sont des mutations non simultanées! Il a bien insisté sur le fait que c'est un seul de ces gènes qui est muté à chaque fois et non pas tous en même temps) Ex : la neuropathie périphérique est un trouble moteur et/ou sensitif dû à des mutations qui touchent des protéines essentielles au fonctionnement de l'axone ou de la myéline (biopsie nerveuse ) avec des anomalies de vitesse de conduction nerveuse ou des amplitudes de potentiels (observées par électro-neuro-myogramme). Il existe plus de 20 gènes différents qui conduisent à une neuropathie périphérique. 3/10
III. Hétérogénéité clinique Hétérogénéité clinique : Mutations dans un même gène qui peuvent conduire à des phénotypes différents et donc à diverses maladies. Un gène A pourra donner le phénotype A, B ou C. Cela est difficile à démontrer sur un plan physiopathologique. - Parfois cela dépend du type de mutation : par exemple dans le gène A, une mutation à un certain endroit donne le phénotype A et une mutation à un autre endroit de ce même gène est à l'origine du phénotype B. Exemple de la mucoviscidose : il y a des formes avec une atteinte pulmonaire et digestive et d'autres avec juste une atteinte pulmonaire. - Parfois la même mutation conduit selon la personne à des phénotypes différents (difficile de trouver des explications) ex : laminopathie où il y a une mutation des gènes de la lamine A/C : possibilité d'atteinte de tissus spécifique du genre myopathie d'emery- Dreifuss, cardiomyopathie dilatée, neuropathie isolée... ou possibilité d'atteinte systémique comme la progéria qui correspond à un vieillissement prématuré Schéma récapitulatif : 4/10
IV. Exemple des dystrophies musculaires Physiopathologie : Affections dégénératives primitives de la fibre musculaire d'origine génétique (nombreuses causes protéiques possibles). Présentation clinique : - Atteinte de l'appareil locomoteur (muscles striés squelettiques) : atrophie et faiblesse musculaire jusqu'à la perte de la marche - Atteinte cardio- respiratoire (pas tout le temps, rend la pathologie plus sévère) Présentation histologique (biopsie musculaire) : - Phénomène de nécrose-régénération : anomalie génétique qui conduit à une dégénérescence de la fibre musculaire et à des phénomènes de régénérations qui essaient de compenser cette dégénérescence. Formation d'un cycle nécrose régénération qui s'épuise et remplacement des fibres musculaires par du tissu fibreux. Les dystrophies musculaires ne sont qu'un sous groupe hétérogène des myopathies. 5/10
Les détails ne sont pas à savoir GENETIQUE MEDICALE Hétérogénéité des maladies génétiques Il existe des protéines pour la contraction et des protéines pour d'autres mécanismes importants comme la signalisation, la stabilité du noyau, les liens mécaniques entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule (entre la matrice extra-cellulaire et le cytosquelette) avec les protéines transmembranaires et les protéines cytosoliques comme la dystrophine qui est la principale protéine mutée dans la myopathie de Duchenne. De plus, il y a un système de réparation membranaire efficace avec des protéines qui permettent la réparation des déchirures. En effet, les cellules concernées sont des de grandes cellules multinuclées qui lors d'une lésion doivent être réparées plutôt que dégénérer puis attendre la régénérescence. S'il y une anomalie de l'une de ces protéines, il se produit une dégénérescence de la fibre musculaire car elles travaillent en réseau. Exemples de protéines : (vues rapidement en cours, ce n'est pas très important) Dystrophine : elle permet le lien entre le sarcolemme et le cytosquelette d'actine. C'est une protéine élastique et flexible qui protège la fibre musculaire des tensions crées par la contraction. Si elle est mutée, elle peut être à l'origine de la dystrophie musculaire de Duchenne comme de la dystrophie musculaire de Becker. Sarcoglycanes α, β, γ, δ : c'est un complexe de protéines transmembranaires ayant un rôle mécanique (et peut-être permet la transduction de signal). Des mutations dans les gènes SGC «sarcoglycanopathies» seraient à l'origine de LGMDs autosomiques récessives (Limb Girdle Muscular Dystrophies). Le tableau clinique est parfois similaire à la myopathie de Duchenne, il y a une hétérogénéité génétique. Physiopathologies moléculaires possibles : Déstabilisation du lien mécanique entre cytosquelette et matrice extra-cellulaire Anomalie de la réparation membranaire Anomalies de protéines sarcomériques Anomalies des voies de signalisation Anomalies de protéines nucléaires Autres Ces dysfonctionnements conduisent parfois à des tableaux cliniques similaires dus au fonctionnement des protéines en réseau. Pour les dystrophies musculaires il existe plus d'une trentaine de gènes impliqués hétérogénéité génétique Pour chaque gène impliqué, on a une grande diversité de mutations hétérogénéité allélique Présence de différentes formes cliniques hétérogénéité clinique 6/10
Exemple : Mutation du gène de la dystrophine La mutation du gène de la dystrophine conduit à une myopathie chez l'enfant. De même, une atteinte d'une des protéines partenaires (sarcoglycane) conduit à un tableau clinique similaire. Donc on obtient des tableaux cliniques similaires dus à une hétérogénéité génétique en relation avec le fonctionnement des protéines impliquées en réseau De plus, il existe plus de 3000 mutations différentes :grand spectre mutationnel hétérogénéité allélique Les mutation de la dystrophine peuvent provoquer : la myopathie de Duchenne qui est la forme clinique sévère avec la perte de la marche, le décès entre 20 et 30 ans et une insuffisance cardiaque +++ la myopathie de Becker correspondant à la forme clinique modérée) où il y a seulement des difficultés pour la marche, une atteinte cardiaque variable et une espérance de vie quasi-normale. Différentes formes cliniques : hétérogénéité clinique pour un même gène impliqué dans deux effets différents sur la protéine : relation génotype/ phénotype. C) Hétérogénéité et génétique médicale : le diagnostic moléculaire des maladies génétiques I. Notion de stratégie diagnostique Objectif : établir un diagnostic précis par l identification de l'anomalie génétique avec des étapes diagnostiques successives et systémiques. Intérêt : certitude du diagnostic par une prise en charge adaptée et un conseil génétique (analyse génétique ciblée). Problématique posée par l'hétérogénéité des maladies génétiques. Les technologies d'analyses sont performantes mais limitées. schéma classique : examen biologique, histologique, imagerie (biopsie musculaire +++ avec analyse histologique et protéique) puis confirmation du diagnostic. Par exemple, pour les dystrophies musculaires, la biopsie est une étape clé pour l'orientation clinique qui permet de faire des analyses génétiques moléculaires confirmant le diagnostic. 7/10
L'objectif est de caractériser le sous-type de la myopathie, d'identifier l'anomalie génétique en trouvant le gène concerné. En effet, certaines myopathies sont à l'origine d'atteinte cardiaque et d'autres non. Avec la diversité des techniques, ceci va devenir plus simple avec l'approche à «haut débit» (pour les détails, voir le diapo 31/35 qui est un rappel de l'année dernière). L interprétation nécessitera quand même les informations cliniques et paracliniques. II. Notion de multigénisme et gènes modificateurs Cette notion intervient dans le niveau d'hétérogénéité clinique. Un gène modificateur va agir en corrélation avec un locus morbide et ainsi modifier le phénotype (interaction des protéines en réseau). Ce gène modificateur va en fait permettre de moduler l'action de la mutation. Donc, l'effet majeur de la mutation est modulé par ce gène et crée une variété de phénotypages avantageux ou non. Multigénisme : mutations dans plusieurs gènes concomitants provoquant un effet modificateur important (compensation) Susceptibilité génétique / maladies polyfactorielles : un facteur étiologique primaire (infectieux, immunologique, néoplasique, toxique...) est un facteur majeur dont l'effet est modulé par un fond génétique pour aboutir à un phénotypage (prédispositions) (Certains, quand ils attrapent la grippe ont des symptômes beaucoup plus prononcés par rapport à d'autres...) 8/10
Remix : A chaque Téléthon faut y mettre faut y mettre A chaque Téléthon faut y mettre son canon Gâteaux, crêpes, bracelets Carabins marseillais Complètement motivés Et tout ce que vous voulez! Un record défoncé! Et vive la solidarité! (. ok, je sors...) 9/10
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