Adénocarcinome gastrique avancé, Quelle prise en charge en 2013? Dr Thomas Walter Hôpital E. Herriot, Lyon 13 décembre 2013 Jean-Louis Legoux et les auteurs du chapître Estomac du TNCD
Survie globale des stade IV: 5% à 5 ans
Survie médiane spontanée 4 à 5 mois
La chimiothérapie max 11 mois 5 mois 1 an est efficace chez des patients sélectionnés
En 1ère ligne métastatique Chimiothérapie > BSC Chimio BSC HR 95%CI Murad Cancer 1993 Pyrhonen BJC 1995 Scheithauer Ann Hematol 1996 FAMTX 30 10 0,33 0,17-0,64 FEMTX 21 20 0,25 0,25-0,47 ELF 52 51 0,49 0,33-0,74 total 103 81 0,39 0,28-0,52 Efficace : 11 mois vs 4,3 mois, p < 0,00001 Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064
En 1 ère ligne métastatique Poly chimiothérapie > Monothérapie Combinaison 5FU-CDDP-Anthra > 5FU-CDDP Combinaison 5FU-CDDP-Anthra > 5FU-Anthra
Chimiothérapie PALLIATIVE Plusieurs molécules Plusieurs combinaisons 5FU Platines Taxanes Irinotecan Anthracyclines Selon: HER2 PS 0-1 vs 2 1 ère ou 2 ème ligne Herceptin (si HER2+++) o TCF o ECF ou ECX ou EOX o Fu-Platine o Folfiri o T ou Fu seul o CF-Herceptin
LES TRITHERAPIES Avec taxanes: TCF > CF Avec antracyclines: ECX, EOX, ECF SG 9 à 11 mois Si : HER2 négatif PS 0-1 1 ère ligne
R n= 457 Docétaxel CDDP 5FU / 3 sem 75 mg/m 2 J1 75 mg/m 2 J1 CDDP 100 mg/m 2 J1 5FU / 4 sem 750 mg/m 2 PC J1 à J5 1000 mg/m 2 PC J1 à J5 Objectif Principal = TTP (Time To Progression) Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24: 4991-7
n OR TTP OS Tox grade 3-4 TCF CF 221/227 224/230 37% 0.01 25% 5.6 0.0004 3.7 9.2 0.02 8.6 Non hematol : 81% / hematol 82% (30% neutropénies fébriles) Non hematol : 75% Hematol : 56% (13% neutropénies fébriles)
Cancer oesogastrique : phase IIR ADK métastatiques non pré-traités DCFm / 2 sem. Modified DCF (mdcf) DCF + G-CSF DCF + G-CSF / 3 sem. Drogue Dose (mg/m 2 ) Dose (mg/m 2 ) Docetaxel 40 75 Cisplatine 40 75 Leucovorine 400 - Fluorouracile 400 IVb - Fluorouracile 1000 IVc/j x 2j 750 IVc/jx 5j mdcf (n=42) Toxicité G 3-4 à 3 mois DCF+GCSF (n=31) Neutropénie 39% 73% Neutropénie fébrile 6% 17% N/V 3% 20% Efficacité ORR 52% 32% PFS 6 mois 63% 48% TTF mois 8,6 5,9 m OS mois 15,1 12,6 => DCF modifié / 2 semaines : moins toxique et plus efficace! M.A. Shah et al. ASCO 2010. Abstract 4014
REAL 2 N Engl J Med 358;1 january 3, 2008 Objectif Principal = Survie Globale Non infériorité ECF E : Epirubicine 50mg/m 2, C : Cisplatine 60mg/m 2, F : 5FUc 200mg/m 2 /j ECX EOF O : Eloxatin 130 mg/m 2 5FU / 3 sem. vs X EOX X : Xeloda 1000 mg/m 2 /j N = 1002 Cisplatine vs Oxaliplatine
EOX: HR = 0,8 (0,66-0,97) SG=11,2 mois Un HDJ/3 sem CDDP=OXALIPLATINE 5FU IV = CAPECITABINE ASCO 2006 - D. Cunningham et al., abstract 4017 actualisé
LES BITHERAPIES Avec platines: LV5FU2-CDDP, Folfox, Xelox, Xeloda-CDDP Avec irinotécan: Folfiri SG 8 à 10 mois Si : HER2 négatif PS 1-2 1 ère ou 2 ème ligne
LES BITHERAPIES FU 1000 P 100 n= 134 RR : 20% PFS : 4.1 m OS : 7.2 m Vanhoefer et al, JCO 2000 LV5FU2-CDDP 50 RR : 27% PFS : 4,9 OS : 9,5 Bouché et al, JCO 2004
Une phase IIIR française R ECX puis FOLFIRI 2è ligne (n=174) FOLFIRI puis ECX 2è ligne (n=175) ECX : J1 = Epirubicin 50 mg/m² (15 min.), Cisplatin 60 mg/m² (1 h) ; J2-J15 : Capecitabine 1 g/m² x 2/d. J1 = J21. Dose cumulée d Epirubicine < 900 mg/m² (max 18 cures) FOLFIRI : J1 = Irinotecan 180 mg/m² (90 min) + LV 400 mg/m² (2h), 5FU b 400 mg/m², 5FUc 2400 mg/m² (46h). J1 = J14 Objectif I : Temps jusqu à Echec Thérapeutique en 1 ère ligne (TET) Objectifs II : PFS, OS, (TTF 2d line), Toxicité, Taux de Réponse, QdV R. Guimbaud et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (abstr 4533)
TTF 1. Critère principal de jugement (TET) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Time (months) ECX 1 ère ligne : 4.24 mois [3.48; 4.65] FOLFIRI 1 ère ligne : 5.09 mois [4.53; 5.68] p (Log-rank)= 0.008 HR= 0.77 [0.63;0.94] 2. Moins de toxicités avec FOLFIRI 3. Survie Globale : idem ECX 9.49 m. [8.77; 11.14] FOLFIRI 9.72 m. [8.54; 11.27] p = 0.95 HR (B vs A)= 1.01 [0.82;1.24] Bras A 209 108 33 8 4 2 1 1 1 Bras B 207 123 50 19 6 3 2 1 0 R. Guimbaud et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (abstr 4533)
Chimiothérapies palliatives Schémas «très anciens» 5FU / antimetabolite Anthracyclines CisPlatine FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX FOLFIRI «plus modernes» Taxane Oxaliplatine Oral 5FU Irinotecan
Chimiothérapies palliatives Schémas «très anciens» 5FU / antimetabolite Anthracyclines CisPlatine FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX FOLFIRI «plus modernes» Taxane Oxaliplatine Oral 5FU Irinotecan Thérapies Ciblées
QUE FAIRE EN 2 ème LIGNE? Peu de patients reçoivent une 2è ligne 14% (étude REAL3) 42% (étude TOGA) Dépends de la chimiothérapie de 1ère ligne
BENEFICE CHIMIO 2è LIGNE? 1. Thuss-Patience 2011 (n=40) : irinotecan versus BSC : HR= 0.48 (95%CI 0.25 0.92) (p = 0.012). Survie médiane = 4.0 mois vs 2.4 mois. 2. Kang 2012 (n=202) : docetaxel ou irinotecan vs BSC : HR=0.657 [0.485-0.891] P=0.007); Survie médiane 5.3 mois vs 3.8 mois. 3. Etude COUGAR 02 (n=168) : docetaxel vs BSC => Trois phases III positives vs BSC
L1: ECX, EOX, ECF Taxotère/3sem + bénéfice qualité de vie
Chimiothérapie de 2 ème ligne Pour les patients en bon état général Surtout si bénéfice d une 1 ère ligne => Avoir les différentes molécules entre 1ère et 2ème lignes 5FU Platines Taxanes Irinotecan Des exemples: TCF => Folfiri EOX => Taxanes LV5FU2-cisplatine => Taxanes Folfiri => LV5FU2-cisplatine (ou folfox) => Taxanes
Des cibles et des traitements
Smyth et Cunningham, Cur Treat Opt in Oncology 2012
HER2 et cancer gastrique HER2 est un récepteur codé par le proto-oncogène neu (HER2/neu). Son amplification génique conduit à sa surexpression à la surface de la cellule et à une augmentation de la division cellulaire. HER2 La recherche de sa surexpression est nécessaire devant tout ADK (oeso)gastrique métastatique
HER2 et cancer gastrique 1. Détection de la surexpression de la protéine HER2 par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (valeur seuil de 30 % de cellules marquées). Surexpression = 3+ 2. Détection de l amplification du gène HER2 par FISH (Fluorescence In Situ Hybridation) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridation) sur des fragments tumoraux fixés. Utilisé dans les cas douteux en IHC (2+). => Surexpression protéine HER2 (IHC) ou amplification gène (FISH) : 20-25% des CG
Depuis l ASCO 2009 Surexpression HER2 : recommandations IHC 0 ou 1+ STOP 3+ HERCEPTIN 2+ FISH HERCEPTIN Si FISH +
trastuzumab (Herceptin ) Trastuzumab (Herceptin ) HER2 Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre HER2 Prévient l activation de HER2 en bloquant son domaine extracellulaire Active l ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)
ToGA Etude de Phase III randomisée 3807 patients screenés 810 HER2+ (22.1%) HER2+ (n=584) Facteurs de stratification Localement avancé vs métastatique estomac vs cardia mesurable vs non-mesurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU R 5-FU ou capecitabine + cisplatin/ 3 sem (n=290) 5-FU ou capecitabine + cisplatin + trastuzumab (n=294) E. Van Cutsem et al., ASCO 2009, LBA 4509 Bang YJ, et al. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742)
ToGA : survie globale Evènements No. at risk 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 FC + H FC 11.1 13.8 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 Survie médiane 11.1 13.8 mois HR = 0.74 (95% CI : 0.60-0.91) (p=0.0046) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 12 6 Temps (mois) 6 5 4 0 1 0 0 Bonne tolérance. Surveillance de la FEVG 0 E. Van Cutsem et al., ASCO 2009, LBA 4509 Bang YJ, et al. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742)
Smyth et Cunningham, Cur Treat Opt in Oncology 2012 Les espoirs Les déceptions Mitigé
CONCLUSIONS 1. Chez patients avec PS 0-1, la chimiothérapie de 1 ère et 2 ème ligne apporte un bénéfice sur la survie globale et la qualité de vie même si SG désastreuse d un an environ 2. HER2 est à rechercher; ~ 25% pourront avoir du Trastuzumab (Herceptine) associé à Fu-CDDP 3. De nombreuses combinaisons possibles (penser L1 => L2, selon PS, comorbidités ) 4. Espoir de mieux cibler : MET, FGFR 2 EGFR, KRAS ou l angiogenèse