Dossier de presse Technopole Chimie-Biologie-Santé (CBS) Un pool de jeunes entreprises innovantes et dynamiques Technopole Chimie-Biologie-Santé Hôtel d'entreprises - Parc d'activités des Saules 27100 Val-de-Reuil Tél.: 02 32 25 59 59 Fax : 02 32 25 59 60 info@technopole-cbs.com http://www.technopole-cbs.com/ Contact Presse : Anne-Lise Berthier Tél : 06 86 68 32 20 (biotechexpertagency@gmail.com) 1
Sommaire Le Club CBS -JEI (Jeunes Entreprises Innovantes de CBS) : Missions et actions Liste des sociétés membres du club CBS Les actualités récentes et à venir des sociétés du club CBS p3 p7 p9 Présentation détaillée des sociétés membres du club CBS : Angany Genetics Des solutions innovantes pour le traitement des allergies Biogalenys Bioanalyses et R&D Biosims Recherche, validation de protéines biomarqueurs sur puces à protéines Borochem Spécialiste de la chimie du bore CNS Vector La vectorisation au service de l efficacité thérapeutique Holodiag Tout sur l état solide pharmaceutique Interactive Biosoftware La bioinformatique pour l interprétation des variations génétiques Laboratoires Philippe Davioud Des prestations «sur mesure» de la matière première jusqu au produit fini p12 p16 p19 p22 p25 p28 p31 p35 POLYINTELL p38 Des polymères «intelligents» pour traquer traces et ultra-traces de composés chimiques dans les laboratoires analytiques Quidd Pour l imagerie moléculaire optique p42 Smart&Advanced Materials (SAM) p45 Des excipients à haute valeur ajoutée pour les industries pharmaceutiques et cosmétiques TF Chem Drug discovery et mimes de sucres Toxem Une CRO dédiée à la toxicologie environnementale et médicale p48 p52 2
Le club CBS de la Technopole Chimie Biologie Santé Depuis la mi-2009, la Technopole Chimie Biologie Santé (CBS) a mis en place une structure dédiée à l accompagnement et au soutien de ses jeunes entreprises adhérentes, le club CBS-JEI (Jeunes Entreprises Innovantes de CBS). Actuellement, le club des jeunes entreprises innovantes de CBS regroupe 13 sociétés proposant des prestations scientifiques et technologiques dans une large gamme de thématiques du secteur des sciences de la vie et de la santé (Voir Liste des sociétés membres du club CBS). «Au départ, notre idée était de mettre en place un réseau capable de faciliter l entraide entre les jeunes entrepreneurs qui sortaient tout juste de l université ou de l incubateur. Nous voulions crééer un lieu ouvert où nos jeunes entreprises adhérentes pourraient expliquer leurs besoins immédiats afin de faciliter leur montée en puissance et il nous paraissait important qu elles puissent disposer d une structure, d un support leur permettant de partager leurs expériences et leurs bonnes pratiques, explique Philippe Brottier, conseiller scientifique de la Technopole CBS. La technopole Chimie Biologie Santé (CBS) La Technopole CBS a été créée le 14 octobre 2003 à l initiative de la Région Haute-Normandie. Elle reçoit le soutien financier de la Région Haute-Normandie, du Département de l Eure, de la Communauté d Agglomération d Evreux, de la Communauté d Agglomération Seine-Eure et de la Communauté de l'agglomération Rouen Elbeuf Austreberthe. La Technopole CBS regroupe plus d une soixantaine d acteurs publics et privés du secteur Chimie Biologie Santé de la région normande. Elle compte ainsi parmi ses membres tant des industriels de la pharmacie (GSK, Ipsen, Janssen Cilag, Sanofi Pasteur ) que des sociétés de prestations scientifiques et technologiques, des CHU, des centres de recherche académiques et des universités. La Technopole CBS a son siège à Val-de-Reuil, qui abrite quelques uns des principaux sites français de production pharmaceutique (Johnson&Johnson, Sanofi, Aptar Pharma ). Elle est aussi un des membres fondateurs de la PharmaValley avec le Grepic et Polepharma. 3
La mutualisation au service des entreprises du club CBS «Nous voulions notamment leur permettre de partager des actions collectives tout en préservant leurs possibilités d agir individuellement», ajoute Philippe Brottier. Dans cette optique, les jeunes entreprises adhérentes du club CBS sont associées à l ensemble des déplacements de la Technopole CBS, qu il s agisse de salons professionnels à l étranger tels que les salons ICSE/CPhI, BIO ou BIO Europe ou des rencontres organisées avec d autres clusters français ou étrangers. Le club CBS organise également des réunions ponctuelles avec des experts afin de répondre à des problématiques communes (assurance qualité, ressources humaines, propriété intellectuelle, communication ) soulevées par les jeunes entreprises adhérentes. «Ce sont les entreprises elles-mêmes qui dirigent et orientent ces réunions par leurs questions. Les problèmes abordés sont très concrets et les échanges se prolongent fréquemment au-delà et on voit se développer progressivement des coopérations entre les sociétés membres», indique le conseiller scientifique de la Technopole CBS. La mutualisation se traduit également au quotidien dans la vie des entreprises membres du club, avec la conclusion de contrats sur des prestations de base (fourniture d azote, de produits chimiques ) ou le partage d équipements techniques de pointe. Le club CBS travaille aussi à la mise au point d un portail commun qui pourrait constituer un outil de référencement marketing pour les membres du club. La création d une salle de visioconférence partagée que les sociétés pourraient réserver est aussi à l étude. Enfin, un autre axe de l activité du club concerne l organisation de rencontres scientifiques et de journées ciblées avec des grands comptes. Une diversité génératrice de projets «La diversité de la palette de prestations scientifiques et technologiques couverte par les entreprises du club CBS leur permet de jouer la carte de la transversalité pour le développement de projets communs, précise Philippe Brottier. Elle peut leur permettre de construire des plateformes technologiques complémentaires et de proposer ainsi des prestations combinées et intégrées qui peuvent leur permettre d accéder à des marchés plus larges». Plusieurs projets de coopération ont d ores et déjà été initiés et attestent des synergies existantes entre les différentes entreprises du club CBS. Les sociétés BioGalenys et TFChem sont ainsi partenaires au sein du projet β-clear labellisé dans le cadre du pôle de compétitivité Cosmetic Valley (Voir BioGalenys : Bioanalyses et R&D et TFChem : Drug discovery et mimes de sucres). La société Smart&Advanced Materials (SAM) nouvellement créée a travaillé avec la société havraise 4
TOXEM pour la réalisation de l étude toxicologique de son premier excipient pharmaceutique (Voir SAM : des excipients à haute valeur ajoutée pour les industries pharmaceutiques et cosmétiques). Cette diversité se retrouve également dans l origine des fondateurs des entreprises du club CBS qui se répartissent, à quasi égalité, entre scientifiques et/ou cadres confirmés et jeunes chercheurs ayant choisi de créer leur propre société à l issue de leur formation dans les universités et les centres de recherche normands, à l exemple de Borochem, d Holodiag, de POLYINTELL ou de TOXEM. Du coté des sociétés créées par des scientifiques issues du monde académique normand, c est le cas d ANGANY Genetics et de CNS Vector, tandis que Quidd propose un cas intermédiaire, où le chercheur fondateur a ensuite reçu le soutien d un cadre confirmé de l industrie pharmaceutique. Un profil de cadres confirmés que l on retrouve chez des sociétés telles que Biogalenys, Interactive Biosoftware ou encore le laboratoire Philippe Davioud. Objectif visibilité «A travers cette série d actions et de projets, le club CBS a vocation à devenir un label permettant de valoriser ses entreprises membres, explique Philippe Brottier. Le soutien et l accompagnement fournis grâce à l appartenance à cette structure contribuent à la crédibilité de nos membres auprès de leurs clients et participe de l amélioration de leur visibilité. Le choix de l implantation du siège de la Technopole CBS, à Val-de-Reuil, constitue un autre de nos atouts, le site étant doté d une image forte et reconnue dans toute l industrie pharmaceutique.» Cette quête de visibilité se situe au cœur des demandes et des attentes de ses membres. «Nous sommes dans une phase où nous disposons de produits dont la spécificité répond aux besoins du marché et nous avons besoin de nous faire connaître», souligne la présidente de POLYINTELL, Kaynoush Naraghi. (Voir POLYINTELL, Des polymères «intelligents» pour traquer traces et ultra-traces de composés chimiques dans les laboratoires analytiques) Quelques témoignages des entreprises membres du club CBS Dès l école doctorale, le chemin vers l incubateur SEINARI (Agence régionale de l innovation de Haute-Normandie) puis vers le club CBS et la Technopole CBS est tout tracé pour les entrepreneurs normands porteurs de projets de création de sociétés innovantes. Illustration de l intégration du dispositif dans le parcours de la création et de l incubation en Normandie et de ses apports à travers les témoignages de quelques uns des dirigeants des entreprises du club CBS : «L école doctorale oriente vers l incubateur régional de Haute-Normandie, qui ensuite nous dirige vers la Technopole CBS, indique Pierric Marchand, pdg d Holodiag. J ai rencontré très tôt la directrice de la Technopole, Nathalie Doumeng, avant même que je ne 5
présente mon projet aux concours OSEO dans les catégories Emergence et Création- Développement.» La démarche menée par la Technopole CBS est aussi proactive : «La rencontre avec la Technopole CBS s est faite tout simplement, note le président de BioGalenys, Pascal Svinareff. Lorsque qu ils ont appris notre arrivée sur Evreux, ils sont venus à notre rencontre. Notre implication s est ensuite développée puisque je suis devenu le trésorier de la technopole. Nous participons aussi à la réflexion et à la mise en place de solutions permettant d aider les entreprises de la région à se développer. La possibilité d être accueilli sur un stand mutualisé nous permet de mettre en avant la région et d avoir accès à des salons internationaux à des prix plus compétitifs. Nous sommes plus visibles et notre appartenance à ce club d entreprises facilite les rapprochements pour la mise en place de nouveaux projets de recherche.» Les actions du club CBS sont également appreciées pour leur effet structurant et leur apport en termes de conseils et de formation : «Mon intégration en tant que porteur de projet au sein de la Technopole CBS m a permis de bénéficier de façon très directe de retours d expérience sur des problématiques de communication, de recherche de financements ou encore de crédit impôt recherche», signale Samer Joudieh, pdg de SAM. «Notre société a été soutenue par d autres réseaux généralistes, mais j ai ressenti le besoin d échanger avec mes pairs et de pouvoir partager avec eux mes interrogations, de discuter de ma stratégie et de recevoir leurs conseils, souligne Christine Heuclin, présidente et fondatrice de BioSims. Le club CBS a donc été pour moi une porte d entrée et nous avons accès à des intervenants de qualité, ciblés par rapport à nos activités.» «La Technopole CBS et son club CBS jouent aussi un rôle de formation continue, ajoute Francis Wolinski, directeur technique et co-fondateur d Interactive BioSoftware. Les réunions organisées par le club nous permettent d aborder des thèmes auxquels on ne penserait pas spontanément. Elles nous donnent à réfléchir sur nos pratiques et peuvent nous ouvrir des opportunités. Les problématiques abordées sont des problématiques transversales adaptées à notre population de sociétés innovantes.» Technopole Chimie-Biologie-Santé Hôtel d'entreprises - Parc d'activités des Saules 27100 Val-de-Reuil Tél.: 02 32 25 59 59 Fax : 02 32 25 59 60 info@technopole-cbs.com http://www.technopole-cbs.com/ Contact Presse : Anne-Lise Berthier Tél : 06 86 68 32 20 (biotechexpertagency@gmail.com) 6
Les sociétés membres du club CBS et leurs domaines d activité Développement de nouveaux produits pour le diagnostic et le traitement des allergies Biopharmacie, Pharmacocinétique, Biogalénique, Analyses chimiques, Bioanalyses, Etudes de perméabilité, tests in vitro Etudes sur biopuces à protéines Développement chimique - Chimie du bore Recherche thérapeutique CRO spécialiste de l état solide pharmaceutique 7
Editeur de logiciels R&D pharmaceutique, Prestations de services de R&D, Technologie des poudres, Production pharmaceutique, Produits naturels Développement et production de polymères dédiés aux applications d extraction sélective en phase solide, de purification et de détection pour le domaine analytique et diagnostique Imagerie moléculaire optique R&D d agents solubilisants et de matrices polymères à haute valeur ajoutée Drug Discovery CRO spécialiste de la toxicologie environnementale et médicale 8
Les actualités récentes et à venir des sociétés du club CBS La société s installera fin 2012 sur le parc d activité PharmaParc II de Val-de-Reuil où elle disposera à moyen terme d une installation de 1000 m 2 lui permettant de traiter plusieurs centaines de plantes par semaine. La société a créé une nouvelle compagnie fin 2011, BioAdmetys chargée de la réalisation des études ADMET (Absorption, distribution, métabolisme, excrétion, toxicité). De nouveaux locaux sont en contruction à Evreux, pour une livraison prévue en 2013. Un an après sa création, la société est entrée dans la phase de développement applicatif de sa technologie Digliplex pour l identification de marqueurs d efficacité et de marqueurs de risque dès les phases précoces de drug discovery. La société vient d installer une nouvelle unité de production à Lacq et prépare les premiers tests in vivo de cinq familles de composés susceptibles d être développés pour des applications dans les domaines des antibactériens et des anticancéreux. 9
La société a été créée début 2012 et se concentre sur la vectorisation de principes actifs pharmaceutiques pour le traitement de la maladie d Alzheimer. Holodiag se positionne comme une CRO spécialiste de l état solide pharmaceutique et a été récemment habilité pour la manipulation des produits cytoxiques, des produits CMR (cancérogènes) et des produits HPAI (Highly potent active ingredient), lui permettant ainsi d élargir la gamme des produits sur lesquels elle peut intervenir. Cet éditeur de logiciels spécialisés pour l interprétation des variations génétiques a lancé récemment la version 2 de son logiciel Alamut et s apprête à commercialiser une version adaptée aux technologies de séquençage de nouvelle génération. La société est en train de structurer un nouveau pôle de santé animale basé sur une gamme de produits développés en interne. 10
La société vient de développer un nouveau produit pour l extraction spécifique du bisphénol A dans les matrices alimentaires. La société spécialiste de l imagerie moléculaire optique développe des sondes spécifiques et a mis au point un système de détection adapté à la recherche pré-clinique et à la recherche vétérinaire. La société, qui a été créée en juillet 2011, a développé un premier agent solubilisant et prévoit la commercialisation de son premier excipient en 2012. La société a fusionné avec le canadien Sirona Biochem en 2011 et prépare une augmentation de capital via l émission de nouvelles actions. La société est en train de finaliser la cartographie du danger génotoxique dans l estuaire de la Seine pour le GIP Seine-Aval. Elle vient également d obtenir un financement FEDER pour la mise au point d une méthode de dépistage précoce du cancer de la vessie. 11
Des solutions innovantes pour le traitement des allergies Acariens, pollens, animaux domestiques, œuf, soja, arachide, lait Les causes des allergies sont nombreuses et ces réactions anormales du système immunitaire concernent aujourd hui plus de 100 millions d Européens. Leur diagnostic et leur prise en charge restent pourtant encore largement insatisfaisants et peu efficaces. Les traitements symptomatiques (antihistaminiques, anti-inflammatoires, vasoconstricteurs, bêta-mimétiques ) s attaquent aux manifestations de l allergie (asthme, conjonctivite, eczéma, rhinite, urticaire ) mais pas à son origine. Le seul traitement réel est la désensibilisation (ou immunothérapie allergénique) qui vise à réduire la sensibilité du patient à l allergène via l administration de doses croissantes de l extrait d allergènes incriminé. Alors que ces traitements traditionnellement proposés par voie injectable présentent une forte variabilité, sont actuellement développées de nouvelles alternatives, avec l émergence, depuis maintenant cinq ans, d immunothérapies disponibles par voie sublinguale (1). Pour des allergènes optimisés et à coût réduit «Notre démarche s inscrit dans l évolution de la désensibilisation qui est en train de passer d une désensibilisation par injections répétées à une désensibilisation par la voie orale, explique Loïc Faye, Président et co-fondateur d ANGANY Genetics. Un des enjeux majeurs est de remplacer les produits utilisés actuellement pour la désensibilisation par des copies les plus exactes possible des allergènes naturels responsables de l allergie de chaque patient pour obtenir des traitements de désensibilisation plus spécifiques, plus efficaces et personnalisés. Nos travaux antérieurs nous ont permis de montrer que l expression dans les systèmes végétaux permet de produire des allergènes recombinants d acariens identiques aux allergènes naturels. C est pourquoi les allergènes recombinants, et plus particulièrement les allergènes recombinants produits dans des systèmes végétaux, peuvent jouer un rôle déterminant.» Spin-off du CNRS et de l université de Rouen, ANGANY Genetics a ainsi été créée en avril 2010 par deux chercheurs, Loïc Faye et Véronique Gomord, respectivement Président et Directrice scientifique de la société, pour développer les applications de leurs travaux menés sur la production de protéines thérapeutiques dans les plantes, au sein du Laboratoire de Glycobiologie et Transport chez les Végétaux (CNRS UMR 6037). (1) Deux sociétés commercialisent aujourd hui des traitements de désensibilisation par voie sublinguale. Ce sont le danois ALK-Abello dont le comprimé Grazax est autorisé depuis février 2007 en Europe et le français Stallergènes dont le produit Oralair est approuvé depuis novembre 2009. 12
La société travaille aujourd hui à la production d allergènes recombinants optimisés avec son savoir-faire en ingénierie métabolique pour une utilisation dans les domaines du diagnostic et du traitement des allergies. «Notre objectif est de produire rapidement et à coût réduit des allergènes optimisés et caractérisés pour une plus grande efficacité thérapeutique chez l Homme, indique Loïc Faye. Nous travaillons actuellement sur la production d une quinzaine d allergènes majeurs d acariens que nous utiliserons, après purification et caractérisation, pour la fabrication de tests de diagnostic plus pertinents et de traitements plus efficaces.» 60 jours pour produire et caractériser un allergène recombinant ANGANY Genetics a choisi de privilégier deux axes : la mise au point et la production d allergènes recombinants pour le diagnostic des allergies et le développement d allergènes recombinants optimisés pour le traitement des allergies. Ici, la société s appuie sur son savoir-faire en production dans des systèmes végétaux et sa maîtrise du génie protéique, des savoir-faire qui lui ont permis d améliorer la qualité et la quantité d allergènes produits par expression transitoire dans des feuilles de tabac (voir Annexe : Expression transitoire et production d allergènes recombinants). «Le recours à l expression transitoire permet de passer du gène à l allergène d intérêt en trente jours et nos technologies propriétaires, Reozyme et ImmunoTrap, nous ont permis d augmenter les rendements de production d un facteur 10 par rapport à nos travaux initiaux. Les rendements de production atteignent au minimum de 5 à 10% des protéines totales et peuvent aller jusqu à 15%, souligne la Directrice scientifique d ANGANY Genetics, Véronique Gomord. Trente jours supplémentaires suffisent ensuite pour purifier et caractériser la protéine.» Une unité de production prévue en 2012 Aujourd hui, ANGANY Genetics développe ses premiers prototypes et se concentre sur la standardisation des techniques de culture et de sa plate-forme de production. Une première série d allergènes recombinants est en cours de caractérisation avancée et les plateformes de l Institut Fédératif de Recherches Multidisciplinaires sur les Peptides (IFRMP) de Rouen, notamment ses équipements de microscopie confocale et de spectrométrie de masse, sont fortement impliquées dans ces étapes. ANGANY Genetics qui bénéficie du soutien de l agence de l innovation en région Haute-Normandie SEINARI est hébergée provisoirement par l Université de Rouen. La société travaille activement à l extension de ses capacités de production. Elle devrait s installer fin 2012 sur le parc d activité PharmaParc II de Val-de-Reuil où elle disposera à moyen terme d une installation de 1000 m 2 lui permettant de traiter plusieurs centaines de plantes par semaine. 13
ANNEXE : Expression transitoire et production d allergènes recombinants L expression transitoire permet d obtenir la production d allergènes recombinants dans une plante, sans qu il soit nécessaire d intégrer le gène d intérêt dans son génome. Le vecteur d expression contenant le gène d intérêt est transporté via la bactérie Agrobacterium tumefaciens que l on transfère par agro-infiltration dans les feuilles de la plante. L expression transitoire couplée aux techniques du génie protéique permettent la production d allergènes purs et conformes aux exigences de la pharmacie moderne qui fourniront aux patients souffrant d allergie un diagnostic précis et des soins curatifs personnalisés. Deux procédés peuvent être utilisés. Dans la première technique, on pratique une fine incision dans l épiderme de la feuille et on y injecte les bactéries au moyen d une seringue appliquée au niveau de l incision. Les bactéries vont alors pouvoir circuler dans les vaisseaux conducteurs et pénétrer avec une grande efficacité dans les feuilles. Cette méthode convient plus particulièrement pour la production de petits lots d allergènes recombinants et est adaptée à la sélection du vecteur d expression optimal. Pour une production d allergènes recombinants à grande échelle, l agro-infiltration est réalisée sous-vide dans des enceintes contenant une culture d agrobactéries dans laquelle sont plongées plusieurs dizaines de plantes. Quatre jours après l agro-infiltration, on réalise un extrait foliaire à partir duquel on purifie l allergène d intérêt. 14
Président et co-fondateur : Loïc Faye CSO et co-fondatrice : Véronique Gomord Date de création Avril 2010 Statut juridique : SAS Capital 10 000 Activité : Développement de nouveaux produits pour le diagnostic et le traitement des allergies Adresse : Siege social : Seine Biopolis 70, route de Lyons-la-Forêt 76000 Rouen Laboratoires : Bâtiment T. Monod Campus Universitaire 76821 Mont Saint Aignan Tél : 33 2 32 14 66 92 contact@anganygenetics.com Site internet : http://www.anganygenetics.com Effectifs : 4 Partenaires : Algentech (France), Hydronov (Canada), John Innes Centre (Angleterre), Technopole Chimie Biologie Santé (France), Sodevil (France), Genopole (France) Soutiens déjà obtenus : SEINARI, IFRMP, CNRS, Université de Rouen Brevets : Brevet WO/2008/056265. Les fondateurs d ANGANY Genetics, Loïc Faye et Véronique Gomord, sont deux des coinventeurs de ce brevet détenu par le CNRS et l université de Rouen. Ce brevet porte sur un outil permettant le contrôle et l optimisation des modifications post-traductionnelles des protéines recombinantes et plus particulièrement des allergènes recombinants. Le CNRS et l université de Rouen ont cédé à ANGANY Genetics une licence sur ce brevet en janvier 2011 Provisoire US N 61/494-244 (Immunotrap ) 2 brevets en préparation Ces deux brevets (un brevet produit et un brevet procédé) portent sur la protection d une nouvelle génération d allergènes recombinants optimisés pour une plus grande efficacité lors de la désensibilisation par voie orale. Principales publications : - Manduzio et al. (2012) Glycoproteins are species-specific markers and major IgE reactants in grass pollens. Plant Biotechnol J. 10, pp. 184 194 - Faye L. and Gomord V. (2010) Success stories in molecular farming a brief overview. Plant Biotechnol J. 8(5):525-528. - Gomord V et al. (2010) Plant-specific glycosylation patterns in the context of therapeutic protein production. Plant Biotechnol J. 8(5):564-587. - Vezina L.P et al (2009) Transient co-expression for fast and high yield production of antibodies with human-like N-glycans in plants. Plant Biotechnol J. 7(5):442-455. - Faye L, Champey Y. (2008) Plants, medicine and genetics, which applications for tomorrow? Med. Sci (Paris). 24(11):939-945. 15
Bioanalyses et R&D Pour exercer son action thérapeutique, un médicament a besoin de se distribuer dans l organisme et de diffuser jusqu à sa cible. L étude de son aptitude à franchir une série de barrières biologiques (membranes cellulaires, épithélium, endothélium ) va donc constituer une des phases déterminantes du développement pharmaceutique. «Notre cœur de métier est centré sur la réalisation des études de perméabilité des principes actifs seuls ou en mélange, explique Pascal Svinareff, président et fondateur de Biogalenys. Nous évaluons leur biodisponibilité et déterminons le groupe auquel ils appartiennent dans le système de classification biopharmaceutique international (1)». Le spécialiste de la perméabilité membranaire BioGalenys réalise ainsi les études de perméabilité intestinale des médicaments. «Nous disposons de plusieurs modèles expérimentaux, en particulier avec des membranes intestinales humaines, qui nous permettent de mesurer la vitesse de passage d un médicament au travers de l intestin. Nos modèles nous donnent aussi la possibilité d étudier les fenêtres d absorption, c'est-à-dire de déterminer le site où la molécule sera la mieux absorbée parmi les quatre segments de l intestin (duodénum, jejunum, ilion et côlon). Les résultats de ces tests sont donc très importants pour choisir la meilleure formulation orale à développer pour le principe actif étudié», ajoute le dirigeant. BioGalenys applique également son savoir-faire en matière d évaluation de la perméabilité membranaire à travers la peau, les muqueuses (nasale et buccale), l œil ou les ongles. «S agissant de la peau, BioGalenys dispose de modèles lui permettant de réaliser des études de perméabilité sur des biopsies humaines dans le cadre du développement de différentes formulations comme les patchs, crèmes topiques, lotions, gels pour l industrie pharmaceutique», indique Pascal Svinareff. Nous proposons aussi ce service à l industrie cosmétique pour démontrer si un actif franchit ou non la barrière cutanée. Nos techniques nous permettent de déterminer l absorption des molécules (pénétration, perméabilité et résorption).» (1) Le système de classification biopharmaceutique (BCS - biopharmaceutic classification system) propose une classification des principes actifs sur la base de leur solubilité et de leur perméabilité intestinale pour évaluer la biodisponibilité orale d un médicament. On distingue quatre classes : - Classe I (molécule très soluble et très perméable) - Classe II (molécule peu soluble et très perméable) - Classe III (molécule très soluble et peu perméable) - Classe IV (molécule peu perméable et peu soluble). Les molécules de classe I sont donc des molécules généralement bien absorbées tandis que les molécules de classe IV présentent une biodisponibilité orale très faible. 16
Parallèlement à ces méthodologies spécialisées autour de la perméabilité membranaire, BioGalenys propose une palette de prestations de services variée pour l industrie pharmaceutique, l industrie des biotechnologies, l industrie cosmétique, l industrie chimique et l industrie agroalimentaire (analyses chimiques classiques, études de biopharmacie, études pharmacocinétiques, tests in vitro sur différentes lignes cellulaires ). La société est également active dans le secteur de la bioanalyse et a obtenu la reconnaissance BPL (Bonnes Pratiques de Laboratoire) depuis janvier 2011. «Nous traitons plus de 5000 échantillons par an pour le dosage et le contrôle des conservateurs dans les produits cosmétiques. BioGalenys est également partenaire d une CRO pour laquelle nous réalisons des dosages chimiques de principes actifs dans les échantillon biologiques (plasma, sérum, salive, urine )», précise Pascal Svinareff. Alors que les principaux clients de BioGalenys sont présents en France, en Belgique et en Suisse, la société travaille actuellement au développement de son marché en Allemagne, en Espagne et en Europe du Nord. Une société dynamique et en croissance Depuis sa création en 2003, les effectifs de BioGalenys sont passés de 2 à 10 personnes et la société a donné naissance en décembre 2011 à une nouvelle compagnie. BioAdmetys, dont les activités sont complémentaires de celles de BioGalenys, prend dorénavant en charge la réalisation des études ADMET (Absorption, distribution, métabolisme, excrétion, toxicité) requises lors des phases pré-cliniques du développement d un nouveau médicament. Hébergée sur le site de BioGalenys au sein de la pépinière BioNormandy Park à Miserey, BioAdmetys a vocation à intégrer les nouveaux locaux de BioGalenys, actuellement en construction à Evreux. Ces laboratoires d une superficie de 850 m 2 sont situés à proximité des laboratoires du façonnier français Delpharm et de la Chambre de Commerce d Evreux. Leur livraison est prévue en 2013. Parallèlement à la prestation de services, BioGalenys est également active dans le domaine de la R&D. La société est partenaire de deux projets labellisés dans le cadre du pôle de compétitivité Cosmetic Valley. Le premier projet est réalisé en partenariat avec les sociétés BioChemics, Sederma et l Université de Rouen et concerne la mise au point d un logiciel de prédiction in silico de la sensibilisation cutanée. Le second projet, baptisé β- Clear, a été développé avec une autre société membre du club CBS, la société TFChem et avec l Université de Rouen et porte sur le développement d une crème dépigmentante susceptible d être utilisée dans différentes applications cosmétiques destinées à éclaircir le teint. «La technologie développée par TFChem présente un intérêt majeur, explique Pascal Svinareff. Le procédé de stabilisation de l alpha arbutine permet d éviter la libération d hydroquinone, qui est une molécule toxique.» Le projet a obtenu une subvention de 1,4 million d euros en novembre 2011, dans le cadre du 12 éme appel à projets FUI (Fonds unique interministériel) qui finance les projets de R&D collaboratifs des pôles de compétitivité. «Nous sommes régulièrement à la recherche de partenaires pour le montage de projets de R&D à haute valeur ajoutée en Europe, mentionne le président de BioGalenys. Un projet est en préparation avec une autre des sociétés de CBS, Holodiag spécialise en cristallisation et dans la maîtrise du polymorphisme. Nous travaillons également avec un partenaire nantai, Affilogic,spécialisé dans le développement de nouvelles classes de protéines, les nanofitines, pour le développement de formulations ophtalmologiques d un médicament candidat au traitement de la dégénérescence maculaire.» 17
Président fondateur : Pascal Svinareff Date de création officielle : juillet 2003 Statut juridique : SAS Capital : 90 000 euros Activité : Biopharmacie, Pharmacocinétique, Biogalénique, Analyses chimiques, Bioanalyses, Etudes de perméabilité, tests in vitro Coordonnées : BioNormandie Parc 9, Rue de Pacy 27930 Miserey Tél : 33 (0) 2 32 26 34 04 Pascal.svinareff@biogalenys.com contact@biogalenys.com Site internet : http://www.biogalenys.com Effectifs : 10 (14 avec BioAdmetys) Chiffre d'affaires : 700 000 Partenaires : ADIP Pharm, Technopole CBS, CHU de Rouen, Biobanque de Picardie, IUT d Evreux, Plateforme Technologique d Evreux, Cosmetic Valley, Vigicell, Polepharma, Agro- Hall Evreux (CRITT-IAA), Laboratoire de Microbiologie Signaux et Microenvironnement (LMSM) de l Université de Rouen. Soutiens déjà obtenus : ACCEVAL, BioNormandy Park, OSEO Brevets : - Principales publications : - BioGalenys est administrateur de la Cosmetic Valley, trésorier de la Technopole CBS et membre associé de la Chambre de commerce de l Eure. 18
Recherche et validation de protéines biomarqueurs sur puces à protéines. «BioSIMS Technologies a pour origine un savoir-faire particulier développé depuis 1992 à l université de Rouen grâce à l utilisation de la technologie SIMS en biologie (Secondary Ions Mass Spectrometry spectrométrie de masse d ions secondaires) (1), explique Christine Heuclin, présidente et fondatrice de la jeune CRO, BioSIMS. Il s agissait d exploiter, dans le domaine de l analyse biomoléculaire, l extrème sensibilité de détection de cette technologie dotée d une capacité de quantification allant jusqu à quelques «zeptomoles» (10-21 moles!) sur une surface de quelques micromètres de diamètre.» Avec cette technologie, la jeune CRO, qui a fêté récemment sa première année d existence, a choisi de se positionner sur le créneau des biopuces à protéines pour l identification et de la validation de biomarqueurs. «Notre savoir-faire nous permet de proposer à la fois des prestations de routine sur des biopuces à fluorescence commerciales et à façon, et des prestations de pointe sur le système SIMS. Aussi nous avons développé une nouvelle technologie couplant biopuces à protéines et SIMS, le Digiplex, pour la validation de biomarqueurs dans les domaines de la recherche translationnelle, de la R&D thérapeutique et du diagnostic compagnon», ajoute Christine Heuclin. Une technologie versatile et multiplexe La technologie Digiplex est basée sur des interactions protéine-protéine. Tous les extraits à tester sont immobilisés sous forme de micro-dépôts sur une puce en silicium, puis mis en contact avec une sonde spécifique, en général un anticorps. Si la protéine cible est présente dans l échantillon biologique analysé, la réaction spécifique induite par la reconnaissance entre la sonde et sa cible va générer un signal quantifié par la technologie SIMS. «Cette détection «digitale» par SIMS permet de quantifier la reconnaissance de la protéine cible par sa sonde sans avoir recours à la fluorescence et sans avoir besoin d amplifier le signal généré, conduisant à une excellente reproductibilité, explique Christine Heuclin. En fonction des besoins de l étude, nous pouvons greffer n'importe quel peptide ou protéine (y compris anticorps) sur nos puces en silicium». (1) La technologie SIMS (Secondary Ions Mass Spectrometry spectrométrie de masse à ionisation secondaire) est une technologie d imagerie par émission d ions secondaires développée à l origine dans le domaine des semi-conducteurs pour vérifier l intégrité de surfaces de silicium. Ce procédé d analyse de la surface et d analyse de volume permet de visualiser un échantillon en 2D et en 3D. Il repose sur le bombardement de la surface de l échantillon à analyser avec un faisceau d ions. Les interactions entre ces ions fortement accélérés et la matière vont provoquer une cascade de collisions générant l émission d ions secondaires qui sont récoltés dans un spectromètre de masse. 19
Un niveau de sensibilité équivalent au picogramme par millilitre Les tests réalisés avec les biopuces à protéines développées par BioSIMS peuvent permettre de quantifier des dizaines voire des centaines de protéines en une seule étape, avec un niveau de sensibilité élevé. Il est ainsi possible de détecter des quantités inférieures à un picogramme par millilitre (10-12 g/ml), autorisant ainsi la quantification des marqueurs les moins abondants comme par exemple les cytokines. Le faible volume mis en œuvre permet de rechercher ces protéines dans des échantillons rares ou dans des échantillons de volume réduit, tels que des prélèvements de liquide céphalo-rachidien. Outre cette sensibilité très élevée, la mise en œuvre par BioSIMS de biopuces «à lysats» se différencie des classiques biopuces à anticorps par leur débit. «Il est possible de greffer des centaines d échantillons (lysats cellulaires, biofluides ou protéines extraites de tissus) sur une de nos biopuces et d y rechercher une protéine d intérêt en une journée, ce qui permet par exemple de tester l intégralité d une collection issue d une biobanque, précise la présidente de la société. Avec une seule puce, on réalise l équivalent de 2 000 Western Blot». Des services pour la R&D thérapeutique La communication et la signalisation cellulaires reposant sur l expression et l activation de protéines, la technologie Digiplex autorise une analyse fine des voies de signalisation dans les cellules et les tissus. Alors que ces changements sont déterminants pour comprendre les mécanismes d une pathologie comme pour accéder à une connaissance fine du mode d action des candidats médicaments, cette technologie peut s appliquer à la validation de cibles thérapeutiques pertinentes et à l évaluation de l efficacité et du ratio bénéfice/risque de candidats médicaments. «Nous sommes entrés en phase de développement applicatif avec la technologie Digliplex, indique Christine Heuclin. Notre application phare concerne l identification précoce, dès les phases de Drug Discovery, de marqueurs d efficacité et/ou de marqueurs de risque, à partir de l analyse des voies de signalisation activées dans des modèles cellulaires puis animaux. Nous profitons du débit de notre technologie pour tester de nombreux paramètres à la fois (candidats médicaments, concentration, effet temps, ). L objectif majeur est de tester les candidats médicaments sur ces modèles afin de réduire les taux d échec lors du développement pharmaceutique. Dans le domaine des anticorps thérapeutiques par exemple, cette technologie peut s avérer particulièrement intéressante pour prédire les effets de combinaisons thérapeutiques.» 20
«Proteins and Biomarkers Research Solutions» Présidente et fondatrice : Christine Heuclin Responsable Technologie SIMS et fondateur : Guillaume Legent Date de création officielle : 16 novembre 2010 Statut juridique : SAS Capital : 40000 Activité : Etudes sur biopuces à protéines Adresse : Seine Biopolis 70, route de Lyons la Forêt 76000 Rouen Tel : +33 (0) 276 08 60 24 contact@biosims.fr Site internet : http://www.biosims.fr/ Effectifs : 7 Chiffre d'affaires : N.S. Partenaires : Laboratoire MERCI (EA 3829) Faculté de Médecine-Pharmacie Université de Rouen SAI Ltd (UK) Soutiens déjà obtenus : OSEO, Seinari, Réseau Entreprendre, Région Haute Normandie, Rouen Initiative Brevets : EP 2011/11305257.5 21
Spécialiste de la chimie du bore Les propriétés physico-chimiques de l atome de bore en font un élément attractif et utile dans de nombreux secteurs industriels (agrochimie, chimie, matériaux, métallurgie, pharmacie, nucléaire ). L introduction d un groupement fonctionnel contenant un atome de bore permet notamment de faciliter la réalisation de nombreuses réactions (couplages, réductions..) fondamentales lors de la synthèse d intermédiaires chimiques et pharmaceutiques. Le bore, qui existe naturellement dans l eau, le sol et les aliments, présente également l avantage d être non toxique et son éco-compatibilité autorise la production de dérivés organoborés aptes à remplacer les dérivés de métaux lourds. Néanmoins, les difficultés rencontrées pour la fabrication de ces dérivés limitait jusqu à présent leurs possibilités d utilisation. «Lors de mes travaux de thèse à l Université de Pharmacie de Caen, nous avons pu démontrer la faisabilité de composés organoborés réputés instables, explique Alexandre Bouillon, pdg et fondateur de Borochem. L adjonction du bore sur le substrat choisi s effectue à basse température, puis une remontée en température ménagée est réalisée pour conserver toutes les propriétés du produit final. C est pour valoriser cette technologie de cryoboration que j ai choisi de créer Borochem. Dans un premier temps, notre projet s est focalisé sur la mise au point et la production d intermédiaires de synthèse rares ou originaux pour la construction de potentiels principes actifs plus complexes. Mais l intérêt thérapeutique intrinsèque des dérivés du bore nous a incité très rapidement à développer notre propre porte-feuille de candidats médicaments au sein de notre division Borochem Research.» Une nouvelle unité de production à Lacq Aujourd hui, Borochem déploie son activité et ses compétences sur deux axes majeurs. Sa division Borochem Catalogue propose aux chimistes une gamme de plus de 6500 intermédiaires de synthèse (acides et esters boroniques, trifluoroborates et autres sels organoborés, hétérocycles fonctionnalisés, polycycles aromatiques et hétéroaromatiques, acides aminés naturels et non naturels diversement protégés, boroaminoacides, catalyseurs). La société offre aussi un service de développement à façon de composés chimiques afin de répondre aux besoins spécifiques de ses clients. Son savoir-faire lui permet de produire des dérivés boronés dans des quantités allant de quelques mg à plusieurs centaines de grammes. «Nous mettons en place une nouvelle installation de production à Lacq, au sein de l hôtel d entreprises de chimie fine, Chemstart up, indique Alexandre Bouillon. Notre activité R&D reste localisée à Caen mais les équipements dont nous disposons à Lacq vont nous permettre d atteindre rapidement une capacité de production de quelques kilogrammes.» Un premier réacteur d une capacité de 10 litres a déjà été mis en place et un second réacteur d une capacité de 75 litres doit être installé d ici la fin du premier semestre 2012. 22
Un porte-feuille de candidats médicaments en développement Sa division Borochem Research applique son expertise de la chimie du bore au développement de nouveaux principes actifs boronés. «Un premier produit, Velcade (bortezomib) est déjà commercialisé et les composés boronés devraient occuper une place croissante dans les porte-feuilles de l industrie pharmaceutique, précise Alexandre Bouillon. Leur exception thérapeutique est maintenant prouvée même si notre compréhension de leur mode d action a encore besoin d être perfectionnée. Nous avons donc choisi de développer en interne ou en collaboration de nouveaux chemotypes organoborés inédits permettant de répondre à des besoins thérapeutiques ne trouvant pas encore de solutions. Notre objectif est de proposer le co-développement à des laboratoires pharmaceutiques ou à des sociétés de biotechnologie pour qu ils participent à la mise sur le marché de médicaments innovants.» Actuellement, Borochem a identifié plusieurs familles de composés susceptibles d être développés pour des applications dans les domaines des antibactériens et des anticancéreux. «Nos travaux sont pour l instant en phase pré-clinique. Nous prévoyons de débuter prochainement des premiers tests in vivo», note le pdg de Borochem. 23
Pdg et fondateur : Alexandre Bouillon Date de création : 2005 Effectifs : 7 Structure : SAS Capital : 200 keuros CA : non communiqué Activité : Développement chimique Coordonnées : 7 rue Alfred Kastler 14000 Caen France +33 (0)2 31 945 073 info@borochem.fr Site internet : http://www.borochem.fr/ Partenaires : Université de Caen, IRCOF, Université de Rennes, Université de Pennsylvannie Soutiens déjà obtenus : OSEO, Ubifrance, Région, Chemparc Brevets : Plusieurs brevets détenus en propre ou sous licence 24
La vectorisation au service de l efficacité thérapeutique Si la barrière hémato-encéphalique (ou barrière hémato-méningée) joue un rôle essentiel pour protéger le cerveau des agents exogènes nocifs (agents pathogènes, toxines ), sa présence n en constitue pas moins un «rempart» qui va aussi limiter le passage, et donc l efficacité, des médicaments. Franchir cette barrière constitue un défi majeur que doivent surmonter les produits destinés au traitement des maladies du système nerveux central (SNC). C est à cette problématique que la jeune société CNS-Vector veut répondre à partir de la valorisation du savoir-faire acquis par le laboratoire COBRA (Chimie Organique, Bioorganique : Réactivité et Analyse) de l INSA (Institut National des Sciences Appliquées) de Rouen dans le domaine de la vectorisation du médicament. L orientation privilégiée par la société repose sur le développement de «précurseurs pharmaceutiques» rendus inactifs et dotés d une structure chimique adaptée leur permettant de traverser la barrière hématoméningée. «Ici, les molécules actives sont modifiées par l addition d hétérocycles, qui présentent la particularité d être reconnus aisément par les récepteurs membranaires, qui figurent parmi les cibles thérapeutiques majeures de l industrie pharmaceutique, explique Francis Marsais, professeur émerite à l INSA de Rouen et président fondateur de CNS- Vector. Les précurseurs ainsi constitués ne génèrent pas ou peu d effets secondaires lors de leur passage dans le torrent sanguin. Une fois la barrière hémato-méningée franchie, l action des oxydases, enzymes abondamment présentes dans le cerveau, va permettre de les transformer en une forme active capable d agir au niveau central sur les récepteurs biologiques ciblés. Il s agit d un concept de vectorisation original : le vecteur ne transporte pas le médicament, il est lui-même le précurseur du médicament.» Actuellement, ce savoir-faire a été appliqué aux inhibiteurs de l acétylcholinestérase pour le traitement de la maladie d Alzheimer et CNS-Vector a décrit et breveté avec l INSA de Rouen deux familles de couples précurseurs/inhibiteurs de l acétylcholinestérase actifs. Le concept a été validé in vivo et in vitro. «Une fois activé sous l action des oxydases du cerveau, le médicament y est immobilisé. Cette caractéristique constitue un autre des intérêts majeurs de notre technologie, souligne Francis Marsais. En effet, il est alors possible d utiliser des doses de médicaments plus faibles et cette hypothèse est confortée par les résultats observés chez la souris avec nos inhibiteurs de l acétylcholinestérase modifiés. Ces travaux montrent un effet net sur le cerveau, à des doses dix à 15 fois inférieures aux doses couramment utilisées (1)». (1) Il est à noter que ces travaux pré-cliniques seront réalisés avec la société CIToxLAB, CRO préclinique située à Evreux et membre de la Technopole CBS. 25
CNS-Vector s intéresse également aux applications de sa stratégie de vectorisation à d autres inhibiteurs de cholinestérase, les inhibiteurs de la butyril cholinestérase, mais elle prévoit aussi d étendre ses recherches au-delà des traitements de la maladie d Alzheimer. Sa technologie présente l avantage de pouvoir s appliquer à différentes catégories de médicaments visant le traitement de pathologies du SNC (schizophrénie, troubles bipolaires, dépressions profondes ). «Cette orientation figure parmi les pistes de développement possibles pour notre société, indique Francis Marsais. Nous projettons également de travailler sur les tumeurs cérébrales, telles que les gliomes, en appliquant notre technologie de vectorisation à une nouvelle génération d anticancéreux.» Le porteur de projet, labellisé par l incubateur de Haute-Normandie, Seinari, a été lauréat du concours national OSEO d aide à la création d entreprises de technologies innovantes dans la catégorie Emergence, ce qui lui a permis de bénéficier d une subvention de 70 000 euros pour la réalisation d une étude de marché, la préparation du plan d affaires, la négocation des accords avec l INSA et la préparation du plan de communication. La société projette maintenant de se présenter au concours national OSEO d aide à la création d entreprises de technologies innovantes dans la catégorie Création-Développement. Acutellement, CNS-Vector s est engagée dans une recherche active de partenaires et de financements afin de pouvoir réaliser ses premiers essais cliniques et de développer son propre portefeuille de produits. Outre cette option, plusieurs opportunités de développement s ouvrent à CNS-Vector, à savoir le développement de ses molécules en partenariat avec l industrie pharmaceutique ou encore l application de sa technologie de vectorisation à des molécules abandonnées pour cause d effets secondaires trop importants. Enfin, la société peut aussi se positionner comme un partenaire de l industrie pour la conception, dès les stades précoces de R&D, de couples précurseurs/médicaments plus efficaces. 26
Président fondateur : Francis Marsais Date de création officielle : Janvier 2012 Statut juridique : SAS Capital : 35 000 Activité : Recherche thérapeutique Adresse : 15, rue François Couperin 76000 Rouen Tél : 33 (0)680 325 764 Mail : contact@cns-vector.com Site internet : http://www.cns-vector.com Effectifs : 5 Chiffre d'affaires : - Partenaires : INSA Rouen, CIToxLAB Soutiens déjà obtenus : OSEO, Seinari Brevets : 2 brevets (1 PCT + 1 dépôt EP) sous licence INSA de Rouen Principales publications - Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 817-825. «Solid phase synthesis of a redox delivery system with the aim of targetting peptides into the brain.» Patteux C., Foucout L., Bohn P., Dupas G., Leprince J., Tonon M.-C., Dehouck B., Marsais F., Papamicaël C. and Levacher V. - Org Biomol Chem. 2009 Sep 21;7(18):3666-73. «Synthesis, radiosynthesis and biological evaluation of 1,4-dihydroquinoline derivatives as new carriers for specific brain delivery.» Foucout L, Gourand F, Dhilly M, Bohn P, Dupas G, Costentin J, Abbas A, Marsais F, Barré L, Levacher V. - Org Biomol Chem. 2009 Jun 21;7(12):2612-8. «Rational design of central selective acetylcholinesterase inhibitors by means of a "bio-oxidisable prodrug" strategy.» Bohn P, Le Fur N, Hagues G, Costentin J, Torquet N, Papamicaël C, Marsais F, Levacher V. 27
Tout sur l état solide pharmaceutique La notion a priori simple d état solide peut dissimuler de véritables cauchemars pour l industrie pharmaceutique Dans son état solide, un composé peut en effet prendre plusieurs formes cristallines différentes - on parle de polymorphisme et de polymorphes - qui pourront présenter des propriétés physico-chimiques (densité, solubilité, réactivité chimique..), elles aussi différentes. Des variations qui ne seront pas sans conséquence dans le domaine pharmaceutique, puisqu elles peuvent se traduire par une stabilité plus réduite, une efficacité moins importante, une biodisponibilité inférieure ou, plus grave encore, par une toxicité accrue du médicament... L alliance de la physique et de la chimie Dès les phases les plus précoces de la R&D, il est donc indispensable d identifier et de caractériser l ensemble des formes cristallines d un principe actif afin de pouvoir sélectionner la forme répondant le mieux à l ensemble des impératifs auxquels doit obéir un médicament. «L état solide des molécules organiques est une approche à la fois de physicien et de chimiste, explique Pierric Marchand, directeur général et fondateur d Holodiag. Pour maîtriser le polymorphisme d un principe actif pharmaceutique il faut tenir compte de ses propriétés chimiques et physiques.» Une situation à laquelle le fondateur d Holodiag avait déjà eu l occasion de se confronter lors de sa formation. «J ai un profil de chimiste et de physicien et, dans le cadre de mon doctorat de thermodynamique et de cristallisation appliquée aux molécules organiques, j ai eu à mener une dizaine de contrats liés à des problématiques d état solide soumises à l université de Rouen par des professionnels de l industrie pharmaceutique», ajoute Pierric Marchand. De ces premières expériences réussies, est rapidement née l idée de créer une société pour appliquer cette double compétence en physique et en chimie dans le domaine de l état solide. Une référence sur l état solide Depuis sa création officielle en novembre 2006, Holodiag se positionne comme une CRO proposant des services dédiés à la cristallisation et à l'état solide pharmaceutique. La société intervient essentiellement pendant les phases pré-cliniques et déploie ses activités sur deux axes majeurs : la réalisation d études et la prestation de services analytiques. Holodiag propose ainsi des services de caractérisation de l'état solide pharmaceutique (diffraction des rayons X sur poudre, analyses thermiques (DSC) et thermogravimétriques (TGA)) à partir d échantillons variés (poudres, suspensions, gélules, comprimés ). S y ajoutent également des screenings de cristallisation, la mise au point de procédés de cristallisation et la séparation des énantiomères. «Notre vision est très orientée sur le service et notre expertise doit s adapter aux problématiques et aux impératifs du client en termes de timing, de format, de rapport, indique Pierric Marchand. 28
Parallèlement, la société qui dispose de 500 mètres carrés d installations sur le PharmaParc II de Val-de-Reuil peut intervenir en tant qu expert indépendant spécialiste de l état solide et proposer la réalisation d études de faisabilité. «Aujourd hui, nous travaillons surtout sur des petites molécules organiques et l industrie pharmaceutique est notre principal client, souligne Thibaut Margat, directeur administratif d Holodiag. Mais nous commençons aussi à travailler sur des protéines au niveau de notre R&D interne». Extension des services Un peu plus de cinq ans après sa création, Holodiag possède un porte-feuille d une quarantaine de clients se répartissant entre big pharma, laboratoires pharmaceutiques de taille moyenne, façonniers et sociétés de biotechnologie. Figurent ainsi parmi ses clients des sociétés telles qu Ethypharm, Innate Pharma, Novasep, Substipharm, Valdepharm, Chemswiss, Aptar Pharma, Galderma, Minakem, Provepharm, Rexim ou encore Schering Plough. «Notre marché est d abord européen et est en voie de développement à l export, avec un chiffre d affaires en croissance continue», indique Thibaut Margat. La société a également étendu la gamme des produits sur lesquels elle peut intervenir et appliquer son expertise de l état solide. Holodiag est ainsi habilitée depuis 2011 à manipuler les produits cytotoxiques, les produits CMR (cancérogènes) et les produits HPAI (highly potent active ingredient). 29
Directeur général et fondateur : Pierric Marchand Date de création officielle : novembre 2006 Statut juridique : SARL Effectifs : 4 personnes dont 3 chercheurs Capital : 45 000 Activité : CRO spécialiste de l état solide pharmaceutique Coordonnées : Pharmaparc II Voie de l'innovation 27100 Val de Reuil Tél : +33 (0)2 32 40 58 26 contact@holodiag.com Site internet : http://www.holodiag.com Chiffre d'affaires : 360 000 Partenaires : CBS Soutiens déjà obtenus : Seinari, Normandie Entreprendre, OSEO, Région Haute-Normandie, Rouen Initiative Brevets : - Principales publications : - 30
La bioinformatique pour l interprétation des variations génétiques Depuis la publication de la première séquence complète des trois milliards de bases d un génome humain en 2001, le développement des séquenceurs d ADN à haut débit a profondément transformé la génomique et la biologie analytique. S il a fallu plus d une dizaine d années à plusieurs centaines de chercheurs dans le monde pour réaliser cette prouesse scientifique initiée en 1990, les derniers appareillages disponibles permettent aujourd hui de réaliser le séquençage d un génome humain en quelques heures! Avec pour corollaires, une progression exponentielle des données que les généticiens doivent gérer et analyser et la possibilité d étudier finement le sens et les conséquences des variations génétiques entre les individus. «La génétique est longtemps restée limitée aux maladies rares, souligne André Blavier, directeur général et co-fondateur d Interactive Biosoftware. Mais elle sort de plus en plus de ce seul champ de la pathologie, notamment avec le cancer, et toutes les disciplines médicales sont aujourd hui confrontées à des maladies présentant un déterminisme génétique plus ou moins important», souligne-t-il. Comment alors faciliter la gestion et l interprétation de ces variations par les généticiens? «C est avec l idée que la bioinformatique recelait des opportunités pour faciliter le traitement des données issues du séquençage du génome humain que nous avons créé Interactive Biosoftware en 2007, expliquent ses fondateurs, André Blavier et Francis Wolinski, le directeur technique de la société. La société, qui est installée dans les locaux de la pépinière d entreprises rouennaise, Seine Biopolis, a choisi de concentrer ses activités sur l interprétation des variations génétiques en relation avec le cancer et les maladies génétiques rares. «Grâce au concours du laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Rouen, nous avons dessiné les contours d un logiciel d aide à l interprétation des mutations génétiques humaines que nous commercialisons maintenant depuis 2007», indique André Blavier. 31
Alamut, un browser génétique Baptisé Alamut, ce logiciel est un outil d aide à la décision pour les laboratoires de génétique humaine. «En fonction des variations observées par le généticien, l utilisation d Alamut va l aider à statuer sur l existence de liens entre génotype et phénotype et d évaluer ainsi la nécessité d une prise en charge d un patient et de sa famille. Le logiciel va lui donner les éléments permettant d éclairer sa décision clinique», relève André Blavier. Comment fonctionne Alamut? Alamut se présente comme un «navigateur» génétique dans lequel l utilisateur spécifie le nom du gène sur lequel il souhaite travailler et sélectionne les paramètres techniques de son choix. L application va alors réaliser la recherche des informations requises au sein des bases de données publiques issues des grands centres d informations biologiques de référence (RefSeq, dbsnp, Uniprot, InterPro, UCSC Genome Browser Database, PubMed ) intégrées et stockées sur les serveurs d Interactive Biosoftware. Plus de 18 000 gènes sont ainsi référencés. Le résultat est fourni sous la forme d une interface rassemblant les informations accessibles sur la ou les variations génétiques étudiées (nomenclature de la Human Genome Variation Society (HGVS), séquence génomique, séquence de l ADNc, séquence protéique correspondante, polymorphismes, scores de conservation de la protéine entre les espèces ). Les informations transmises incluent aussi une prédiction de l impact de la variation observée sur la séquence de la protéine codée. «Avec Alamut, nous avons développé une palette d outils pour analyser et comprendre les effets d une variation sur un gène et sur son fonctionnement, indique Francis Wolinski. L un d entre eux permet notamment de prédire les effets d une variation génétique sur les sites d épissage.» L application donne également accès aux résumés des publications répertoriées sur PubMed et traitant des variations du gène étudié par le chercheur ou par le clinicien. 32
Une nouvelle offre élargie au printemps Alors qu Interactive Biosoftware réalise un travail permanent d intégration et d actualisation des bases de données, la société a opté pour un modèle de commercialisation sous la forme d un abonnement annuel à l outil Alamut. Actuellement, la société compte quelque 220 clients dans le monde, en majorité des hôpitaux, des instituts de recherche, des laboratoires de génétique humaine mais aussi des laboratoires d analyses médicales privés. Interactive Biosoftware qui a lancé la version 2 d Alamut en février 2011, travaille actuellement au développement de son implantation aux États-Unis et à l élargissement de son offre. «Nous sommes en train d adapter notre offre aux technologies de séquençage de nouvelle génération, précise André Blavier, et nous prévoyons de commercialiser d ici mars prochain un outil capable de répondre aux besoins liés au séquençage à haut débit». Le futur produit, actuellement en béta-test dans plusieurs laboratoires en France, en Europe et aux États-Unis, s appellera Alamut-HT, (High Throughput = Haut débit). 33
Directeur général et fondateur : André Blavier Directeur technique et fondateur : Francis Wolinski Date de création officielle : Avril 2007 Statut juridique : SARL Capital : 42 000 Activité : Editeur de logiciels Coordonnées : Interactive Biosoftware Seine Biopolis 70 route de Lyons-la-Forêt 76000 Rouen Tél : 33 (0)276 781 051 info@interactive-biosoftware.com Site internet : http://www.interactive-biosoftware.com/ Effectifs : 4 Chiffre d'affaires : 500 K Partenaires : Unité Inserm U614 de l université de Rouen, BioBase (Allemagne), Cartagenia (Belgique) Soutiens déjà obtenus : Brevets : - Principales publications : Plateforme Rouen Initiative, Réseau Entreprendre, Total Développement Régional Le logiciel Alamut est régulièrement cité dans les publication scientifiques du type : Nature, American Journal of Human Genetics, Human Mutation, etc. Actuellement il compte 160 citations dans des articles référencés dans PubMed. 34
Des prestations «sur mesure» de la matière première jusqu au produit fini Créé en 2004 par Philippe Davioud, le laboratoire Philippe Davioud est une société en expansion forte dont les activités s organisent autour de trois axes majeurs : - la technologie des poudres (broyage, micronisation compression analyses chimiques des poudres d origine chimique ou naturelle) - un pôle pharmaceutique - un pôle produits naturels. «La technologie des poudres est mon cœur de métier et mon expertise, explique Philippe Davioud, président et fondateur du laboratoire éponyme. Nous réalisons toutes les opérations de transformation et d analyses physiques des poudres (granulométrie par rayons laser, par imagerie, par tamisage, par des méthodes simples ou plus complexes ). Depuis deux ans, nous nous sommes dotés de tous les équipements nécessaires (chaînes HPLC, spectroscopie infra-rouge, photométrie de flamme ) pour effectuer toutes les mesures physico-chimiques des poudres et nous avons également une convention avec l IRCOF (Institut de recherche en chimie organique fine) de Rouen pour les mesures spécifiques en spectrométrie de masse.» Au-delà de cette activité «fondatrice» qui permet au laboratoire Philippe Davioud de répondre à l ensemble des demandes de transformation, d'analyses, d'expertises et de conseil en matière de poudres, qu'elles soient d'origine chimique ou naturelle, la société a développé un pôle pharmaceutique. Doté du statut d établissement pharmaceutique et possédant à la fois le certificat GMP (Good Manufacturing Practices) et l agrément Crédit Impôt Recherche (CIR), le laboratoire Philippe Davioud propose à ses clients des prestations full services depuis la réalisation du programme de R&D, le développement galénique jusqu à la production des lots cliniques et du produit fini. Spécialiste reconnu des formes inhalées (aérosol doseur, dispositif à poudre, solution pour inhalation), le laboratoire Philippe Davioud offre dans ce domaine un service allant de la micronisation du principe actif à partir de doses aussi faibles que le gramme jusqu à la production du lot clinique. «Nous pouvons fournir les résultats des tests de performance sur les formes inhalées en six à huit semaines, ce qui est un délai extrêmement court, indique Philippe Davioud. De plus, nous sommes en mesure de garantir une traçabilité absolue et un contrôle extrêmement précis de la quantité de poudre présente dans chaque gélule grâce à l utilisation du système de dosage automatisé de poudre de Mettler Toledo, Quantos. Avec notre société, nos clients peuvent accéder à un développement en sous-traitance entièrement 35
internalisé. C est, pour eux, un gain de temps et d argent, mais aussi une maîtrise de la confidentialité, fondamentale dans l univers ultra-compétitif de l industrie pharmaceutique.» Le troisième pôle d activité du laboratoire Philippe Davioud se concentre sur les produits naturels, avec, en particulier, un savoir-faire dans le domaine des plantes médicinales et aromatiques. Ici, les demandes émanent non seulement de l industrie pharmaceutique mais aussi du secteur parapharmaceutique et de l industrie cosmétique. Le laboratoire Philippe Davioud est ainsi membre de la Cosmetic Valley. Outre les services de R&D et de production, les activités du laboratoire incluent aussi la recherche de fournisseurs et l approvisionnement en matières premières chimiques et naturelles. «Nous travaillons sur demande pour nos clients. Nous pouvons aussi bien trouver pour eux une plante rare à l autre bout du monde que les aider à résoudre leurs problèmes d approvisionnements en produits chimiques, y compris dans le domaine des produits radiomarqués», souligne Philippe Davioud. Un nouveau pôle de santé animale Enfin, parallèlement à son activité de prestation de services pour l industrie pharmaceutique, le laboratoire Philippe Davioud est en train de structurer un nouveau pôle de santé animale basé sur les produits développés en interne. «Il s agit de produits de santé à base de produits naturels, exclusivement d origine végétale, mais qui sont très innovants, explique le président de la société. Le laboratoire Philippe Davioud a ainsi mis au point une gamme de 16 produits de soins pour le traitement des problèmes articulaires, cutanés, respiratoires et tendineux chez les chevaux. Une gamme identique a été développée chez le chien. Enfin, le développement de gammes de produits naturels est également prévu chez l homme. 36
Président fondateur : Philippe Davioud Date de création officielle : août 2004 Statut juridique : SAS Capital : 228 900 Activité : R&D pharmaceutique Prestations de services de R&D Technologie des poudres Production pharmaceutique Produits naturels Coordonnées : Zone d'activités Tillières Industries 27570 Tillières-sur-Avre Tél : 33 02 32 31 14 54 accueil@philippe-davioud.com Site internet : http://www.philippe-davioud.com Effectifs : 25 Chiffre d'affaires : - Partenaires : Soutiens déjà obtenus : IRCOF, Rexam, Cosmetic Valley, CBS, Polepharma Programme Européen FP7 CIR Région Haute Normandie 37
Des polymères «intelligents» pour traquer traces et ultra-traces de composés chimiques dans les laboratoires analytiques Recherche de contaminants et de perturbateurs endocriniens dans l eau ou dans les aliments, détection de substances toxiques dans les eaux, isolement des métabolites issus de la dégradation de médicaments Si ces activités relèvent de la pratique quotidienne dans les départements analytiques de nombreux secteurs industriels (agroalimentaire, biotech, chimie, cosmétique, environnement et traitement des eaux, pharmacie ), l extraction, la purification et la détection de ces composés souvent présents à l état de traces dans des matrices complexes (sang, urine, lait, viandes, poissons, céréales, café, milieux de culture ) nécessitent le recours à un large éventail de méthodes (physiques, chimiques, spectroscopiques, biologiques ). C est dans ce contexte exigeant que PolyIntell a choisi d exploiter la technologie des polymères à empreintes moléculaires pour développer de nouvelles solutions d extraction en phase solide (SPE Solid Phase Extraction). «Notre première gamme de produits SPE a été élaborée pour simplifier et permettre la préparation des échantillons dans les laboratoires analytiques, explique la présidente et co-fondatrice de POLYINTELL, Kaynoush Naraghi. Cette étape est d autant plus fondamentale que l on cherche à analyser des traces, voire des ultra-traces, de molécules présentes dans un mélange complexe. En permettant d éliminer les bruits de fond et les impuretés, l utilisation de nos solutions d extraction va permettre d améliorer les limites de détection et de quantification des molécules d intérêt.» Des polymères «intelligents» La technologie des polymères à empreintes moléculaires (Molecularly Imprinted Polymers ou MIPs) repose sur un mécanisme simple où la reconnaissance de la molécule à détecter s effectue selon le principe de la clé et de sa serrure. La production de ces polymères est une fabrication «sur mesure». La première étape consiste à choisir des monomères (briques élémentaires constituant le polymère) aptes à établir des interactions avec la molécule «cible». L étape suivante consiste à les mettre en présence dans des conditions autorisant l agglutination (la polymérisation) des monomères autour de la molécule cible. Le polymère constitué va alors représenter un moulage, une empreinte de la molécule à détecter qui servira ensuite à la piéger et à l extraire d un milieu complexe. La reconnaissance de la molécule étant basée sur sa forme, la technologie des polymères à empreintes moléculaires peut s appliquer à une palette de molécules cibles très diversifiée, autorisant son exploitation dans de nombreux secteurs (industrie agroalimentaire, industrie chimique, environnement et traitement des eaux, industrie pharmaceutique ). Le dernier né pour la détection du bisphénol A 38
Dans le domaine de la sécurité alimentaire, POLYINTELL vient de mettre au point un nouveau produit pour l extraction spécifique du bisphénol A dans les matrices alimentaires (bière, eau, lait ), AFFINIMIP SPE Bisphenol A. «Ce produit a été validé par plusieurs laboratoires et offre une vraie opportunité pour répondre à la problématique du bisphénol A dont l Agence nationale de sécurité sanitaire, alimentation, environnement et travail (Anses) a confirmé en septembre dernier les risques sanitaires pour la santé humaine. Il permet d analyser produits alimentaires et emballages et de déterminer les quantités de bisphénol A qu ils contiennent», précise Kaynoush Naraghi. POLYINTELL a également développé récemment AFFINIMIP SPE Chloramphenicol, solution de traitement des échantillons pour la recherche du chloramphénicol et de ses résidus dans les matrices alimentaires ou biologiques. Ces derniers développements portent à 16 le nombre de produits développés et commercialisés par POLYINTELL dans sa gamme de solutions de traitement des échantillons AFFINIMIP SPE. Dans le domaine alimentaire, ses autres produits s appliquent à la recherche de mycotoxines (patuline dans les produits à base de pommes, ochratoxine A dans les céréales, les vins, les épices et le café, zéaralénone dans les céréales et les aliments pour enfants, fumonisines et zéaralénone dans les matrices alimentaires à base de maïs). Dans le domaine de l environnement, la gamme se concentre sur l extraction sélective des oestrogènes naturels et synthétiques présents dans l'eau ou les matrices biologiques et sur l extraction sélective des composés phénoliques présents dans l eau, les cosmétiques et les matrices alimentaires ou biologiques. Dans le domaine des sciences de la vie et de l industrie pharmaceutique, les produits proposés s appliquent plus spécifiquement aux études toxicologiques pour la recherche pré-clinique et clinique, au diagnostic médical et aux contrôles antidopage. «Aujourd hui, nous réalisons 60 % de nos ventes à l étranger et nos produits sont vendus dans une dizaine de pays dont l Allemagne, l Angleterre, l Italie et le Japon. Nous commençons aussi à avoir des distributeurs en Chine, souligne la présidente de POLYINTELL. Parallèlement à son activité de développement et de commercialisation de ses propres produits, POLYINTELL propose des services de R&D à façon de solutions de purification et de séparation de composés adaptées aux matrices et aux analytes ciblés par ses clients. 39
Quelques exemples de résultats obtenus avant et après traitement avec un produit AFFINIMIP SPE 40
Président fondateur : Kaynoush Naraghi Date de création officielle : Juillet 2004 Statut juridique : SA Capital : 72 160 Activité : Développement et production de polymères dédiés aux applications d extraction sélective en phase solide, de purification et de détection pour le domaine analytique et diagnostique Coordonnées : PharmaParc II Voie de l'innovation Chaussée du Vexin 27100 VAL-DE-REUIL Tél : +33 (0)2 32 09 32 70 contact@polyintell.com Site internet : http://www.polyintell.com Partenaires : Réseau de distribution dans 15 pays Levée de fonds : 2 M Brevets : WO07/004197; EP1996633; WO08/132384; WO09/056716; WO10/029504 Principales publications : Molecularly - imprinted polymers. Significance and analytical application. Derrien D., Bayoudh S., Spectra Analyse, 37(260), 30-34, 2008. Molecularly imprinted polymer solid-phase extraction for detection of zearalenone in cereal sample extracts detection. Paolo Lucci, Delphine Derrien, Florent Alix, Céline Pérollier, Sami Bayoudh, Analytica Chimica Acta, 672, 15-19, 2010. Solid-phase extraction using molecularly imprinted polymers for selective extraction of a mycotoxin in cereals. Wassim Hadj Ali, Delphine Derrien, Florent Alix, Céline Pérollier, Olivier Lépine, Sami Bayoudh, Florence Chapuis-Hugon, Valérie Pichon, Journal of Chromatography A, 1217, 6668-6673, 2010. Solid-phase extraction using molecularly imprinted polymer for selective extraction of natural and synthetic estrogens from aqueous samples. Paolo Lucci, Oscar Núñez, M.T. Galceran, Journal of Chromatography A, 1218,(30), 4828-4833, 2011. Interest of molecularly imprinted polymers in the fight against doping. Extraction of tamoxifen and its main metabolite from urine followed by high-performance liquid chromatography with UV detection. B. Claude, P. Morin, S. Bayoudh, J. de Ceaurriz. Journal of Chromatography A, 1196-1197, 81-88, 2008. 41
Pour l imagerie moléculaire optique Réunir imagerie optique in vivo et biologie moléculaire pour visualiser et analyser des mécanismes pathologiques ou pour localiser une molécule et suivre ses effets thérapeutiques chez un animal modèle, telle est la mission que s est assignée Quidd (Quantitative Imaging in Drug Development). Créée en octobre 2003 par son actuel directeur scientifique, Marc Massonneau, la société déploie ses activités selon deux axes majeurs, à savoir le développement d un portefeuille de sondes moléculaires optiques et la mise au point de systèmes de détection optique et d analyse des signaux générés. Des sondes intelligentes «Si la chimie est le cœur de métier de Quidd, nous disposons de savoir-faire en biologie, en ingénierie, en optique et en analyse d image qui nous permettent de fournir des solutions exploitables dans les domaines de la recherche clinique pour l industrie pharmaceutique et biotechnologique, de l imagerie médicale et du diagnostic, indique le DG de Quidd, Pascal Fruit. Quidd dispose ainsi d une gamme de sondes moléculaires «intelligentes» porteuses de fluorophores. Celles-ci permettent de cibler une palette d activités spécifiques susceptibles d être modifiées lors de phénomènes pathologiques (activités enzymatiques telles que l activité protéase avec des sondes caspases, métalloprotéinases, ) ou de molécules impliquées dans des processus physiologiques. Une fois leur cible atteinte, ces sondes libèrent leur fluorophore, émettant ainsi un signal qui sera analysé et mesuré grâce à un système d imagerie dédié. Au-delà de ce catalogue, la société propose aussi une activité de conception de sondes à façon pour l imagerie moléculaire optique. «Quidd peut développer, soit directement avec l industrie pharmaceutique, soit en sous-traitance avec des CRO, des molécules fluorescentes activables conçues pour leurs programmes de développement de nouveaux médicaments dans les domaines du cancer, de la cardiologie, de l inflammation ou du diabète», explique Pascal Fruit. Un système d imagerie pour la pré-clinique Parallèlement, Quidd a aussi mis au point un système de détection optique spécifique, adapté à l utilisation de ces sondes porteuses de fluorophores. L appareil développé, l imageur QOS, a notamment été conçu pour la recherche pré-clinique, avec la possibilité de visualiser la localisation de tumeurs en lumière blanche et par fluorescence et de suivre l évolution d un candidat-médicament chez un animal modèle (souris, rat). «Jusqu à présent, cet appareillage a notamment servi à la réalisation d études ad hoc avec l industrie pharmaceutique dans le cadre de travaux de développement de molécules anticancéreuses pro-apoptotiques, indique Pascal Fruit. Une version miniaturisée est également en cours de 42
mise au point, indique Pascal Fruit. Celle-ci se présente sous la forme d une gélule que le patient peut ingérer, ce qui ouvre des applications potentielles dans le domaine du dépistage et du diagnostic, en particulier dans le diagnostic de cancers ou de maladies inflammatoires du tube digestif.» Quidd s expertise in probes Active probes Activatable probes Fluorescence Quenched Profluorescence Chemiluminescence Fluorophore Fluorophore Quencher Profluorophore Linker Chemiluminophore Linker Enzyme Enzyme Profluorophore Linker Enzyme Linker et pour la recherche vétérinaire Alors que les travaux à l origine de la création de Quidd relèvent de la chimie et des techniques de l ingénieur, ainsi qu en atteste son portefeuille de brevets (deux brevets de chimie en partenariat avec l IRCOF (Institut de Recherche en Chimie Organique Fine) de l Université de Rouen et deux brevets en propre sur la détection pour l imagerie optique), les derniers développements en cours témoignent de la pluridisciplinarité de la société et de la diversité des applications de ses technologies. Depuis 2010, Quidd est partenaire du projet TENDIMAGE labellisé par Hippolia, pôle de compétitivité de la filière équine en association avec Ceva Santé animale, l Ecole nationale vétérinaire de Maisons-Alfort via le site du CIRALE (Centre d Imagerie et de Recherche sur les Affections Locomotrices Equines) et l université de Caen Basse Normandie. Le projet Tendimage vise à améliorer le diagnostic précoce des lésions tendineuses chez le cheval athlète. Il s agit notamment de préciser les mécanismes moléculaires (biomarqueurs) se développant dans le tendon lors du processus de tendinite, de développer les sondes optiques permettant de mettre en évidence ces mécanismes ainsi que de mettre au point un imageur spécifique pour le suivi de cette pathologie. Enfin, Quidd, qui est installée depuis fin 2010 sur le Pharmaparc de Val de Reuil où elle dispose de 800m 2 de laboratoires dédiés à ses activités en biologie, en chimie et en ingénierie, est également à la recherche de partenaires stratégiques dans les secteurs du diagnostic, de l instrumentation et de l appareillage scientifique pour poursuivre le développement de ses imageurs. 43