Génétique Oncologique

Génétique Oncologique Ou Oncogénétique Prise en charge de la prédisposition héréditaire au cancerdu sein DU Maladies du sein Jan 2015 Dr Odile Cohen-Haguenauer Hôpital Saint-Louis : 01 42 49 94 03 Odile.cohen-haguenauer@sls.aphp.fr

Génétique Oncologique Ou Oncogénétique De quoi s agit il? Exemple d arbre généalogique Mutation du gène BRCA1

Distinction Fondamentale Génétique et cancer Prédisposition héréditaire : Lignée germinale : constitutionnelle versus Anomalies moléculaires somatiques : Mutations au niveau des tumeurs

Recouvrement des concepts au niveau Tumeur, ex Retinoblastome Mutations/Deletions sur les DEUX Allèles Lignée germinale : hypothèse de Knudson Mutation Héréditaire: Anomalie moléculaire Constitutionnelle = UN seul allèle Site tumoral = Mutation Second Allèle

Prédisposition Héréditaire au cancer Autosomique Dominant Distribution Aléatoire Allèle muté : un Enfant sur deux PORTEUR Pénétrance incomplète Variable selon le Gène en cause 5-20% Porteurs asymptomatiques

Hérédité au cancer du sein/ovaire : autosomie dominante Père Mère Mutation = trait héréditaire 50% des enfants soit un sur deux = RAS 1 / Pas d augmentation du risque de développer un cancer 2 / Pas de transmission à la descendance 3 / Risque de cancer : identique à la population générale Mutation présente 50% des enfants soit un sur deux 1 / Augmentation du risque de cancer Gène Risque sein Risque ovaire BRCA1! 80%! 40 % BRCA2! 60% 20-40% selon topographie 20% des porteurs de mutation indemnes de cancer : espoir pour la recherche d un traitement préventif 2 / Mesures de prise en charge spécifiques et de dépistages indispensables chez personnes à risque d avoir hérité de la mutation: Recommandations 3 / Transmission à un enfant sur deux

Risque cumulé jusqu à l âge de 70 ans de cancer du sein et de l ovaire en cas de muta9on de BRCA1 ou de BRCA2 Breast! Antoniou, 2003! Chen, 2007! Ovary! Antoniou, 2003! Chen, 2007! BRCA1!! 65% (CI: 44-78%)! 57% (CI : 47-66%)!! 39% (CI : 18-54%)! 40% (CI : 35-46%)! BRCA2!! 45% (CI : 31-56%)! 49% (CI : 40-57%)!! 11% (CI : 2,4-19%)! 18% (CI : 13-23%)! Antoniou AC et al, Am J Human Genet 2003 Chen and Parmigiani, JCO 2007 DPC Haut risque familial et géné4que sein/ ovaire, 13 - SFG -

Critères d orientation vers une consultation d oncogénétique & Démarche Oncogénétique

#)*(?)-+$@-$0 -AB-)4+-$C600-C47-$@-$<DDE$ Critères familiaux d indication au test: "! 3 cas de cancers du sein diagnostiqués chez apparentés au premier ou au second degré, appartenant à même branche parentale (quels que soient les âges au diagnostic) " " 2 cas de cancers du sein diagnostiqués chez apparentés au premier degré ou second degré passant par un homme, dont : " 1 cas avant 40 ans, ou " 1 cas masculin 1 cas de cancer de l ovaire et 1 cas de cancer du sein diagnostiqués chez apparentés au premier degré ou second degré passant par un homme (quels que soient les âges au diagnostic)$ 9-3+*F*0*(2$GHI8$J""$<HI8$+B2C*KC*(2$EEI$ Inserm-FNCLCC. Risques héréditaires de cancer du sein et de l ovaire : quelle prise en charge? Paris: Editions Inserm 1998!

LA(-3+*63$@-+$C)*(?)-+$ $ Critères familiaux : " Au moins 2 cas de cancer du sein ou ovaire, quel que soit l âge " et au moins un cas de cancer du pancréas " chez un apparenté du 1 er ou du 2è degré. Critères individuels: " Cancer de l ovaire < 61 ans " Cancer du sein isolé < 36 ans " Cancer du sein triple négatif (RE-, RP-, Her2-) <51 ans " Cancer du sein chez l homme quel que soit l âge M"!"#$%&%'%()*++,-*.//*00,-*$1)2%32%()*45,** M" 67%$*7896"#(7:;#*<"*=>,*<8*#;6&?"*<"*("$($@* * * *A;#7B:*A*"(*7'-*A8''*C7#2"?*5D00E>4F+GH++>I+>J*

Eléments d orientation Système de scores familiaux d orientation ATTENTION : Calculé dans une seule branche parentale

Eléments d orientation

Score d Eisinger : orientation Situation: Poids " Mutation BRCA identifiée dans famille 5 " Cancer du sein c/ femme < 30 ans 4 " Cancer du sein c/ femme 30-40 years 3 " Cancer du sein c/ femme 40-50 years 2 " Cancer du sein c/ femme 50-70 years 1 " Cancer du sein chez l homme 4 " Cancer ovarien 3 Indication: >5: excellente ; 3-4: indication possible ; <2 : intérêt faible

Système de score : score d Eisinger Indicateurs selon le seuil pour le score d Eisinger " Seuil de 4 " Sensibilité 77% " VPP 11% " Spécificité 82% " Seuil de 5 " Sensibilité 66% " VPP 18% " Spécificité 91% $ $ $ $A;#7B:*A*"(*7'-*A8''*C7#2"?*5D00E>4F+GH++>I+>J* $

«"Manchester"» Family score Evans DG, J Med Genet, 2004 & 2005 " Woman breast cancer < 30 years 11 " Woman breast cancer 30-39 years 8 " Woman breast cancer 40-49 years 6 " Woman breast cancer 50-59:2, >60: 2 " Man Breast cancer > 60: 10, <60: 13 " Ovarian cancer > 60: 10, <60: 13 " Prostate cancer > 60: 1, <60: 2 " Pancreas cancer 1 Indication: either 20 (or 16) in total

Démarche Oncogénétique Oncogénétique clinique : Prise en charge et orientation "La consultation d Oncogénétique Interface entre Clinique, dépistage et recherche "Le Parcours du patient en oncogénétique

Démarche Oncogénétique Démarche prédictive en deux étapes "Etape 1. Recherche primaire : " identification mutation responsable chez cas "index"» affecté par la maladie : 1ére étape longue limitante, technologiquement lourde et parfois infructueuse "Etape 2. Recherche secondaire «!ciblée!» " Après identification chez le cas index, recherche altération précise chez apparentés candidats asymptomatiques (voire affectés) " Résultat négatif : affranchit sujet de l hérédité familiale " Résultat positif : " prise en charge médicale multidisciplinaire du risque tumoral élevé chez un sujet asymptomatique " risque de transmission descendance 1 enfant sur 2

Objectifs des Consultations d'oncogénétique " 1 - Evaluer la probabilité de prédisposition héréditaire " 2 - identifier les sujets à risque " 3 - préciser des probabilités de prédisposition par des données moléculaires " 4 - Modalités de prise en charge médicale et psychologique sujets à risque " 5 - Prévention

Stratégie pour ces objectifs " 1 - Consultations : responsabilité Généticien " 2 - Recrutement des familles à risque "Information et sensibilisation de médecins spécialistes d'organe ou de cancérologues : réseau Information et sensibilisation du public " 3 - liaison consultation de génétique/ laboratoire/médecin traitant "choix des gènes à analyser conditionné par expertise du dossier " 4 - Expertise médicale locale et nationale "prise en charge du suivi des individus à risque

Parcours du patient 1. Première consultation "Dessin de l arbre généalogique "Démarche collective et dossiers familiaux à rassembler "Remise de documents d information "Articulation prise en charge : contact avec correspondants "Information des apparentés par proposant : Ethique +++ 2. Décision test génétique et lequel (ou pas) "Consentement éclairé "Test primaire ou test secondaire ciblé 3. Consultation d annonce du résultat "Médecin oncogénéticien exclusivement "Accompagnement mesures suivi, prise en charge et traitement " Avis multidisciplinaires rendus en RCP

Modalités Opérationnelles (i) Parcours jalonné par abondante documentation relative à la prise en charge des sujets à risque et de leurs apparentés 1." Eléments de l enquête ; tracé du Pedigree 2." Diagnostics et dossiers médicaux 3." Principe de la transmission génétique constitutionnelle 4." Test génétique et fiche de synthèse OG 5." Si mutation, démarche et documents légaux 6." Recommandations de prise en charge et PPS 7." Base de données MediFirst syndrome sein/ovaire

Modalités Opérationnelles (ii) Modalités prise en charge sujets à risque 1." Approche indirecte des sujets à risque : contactés par leurs apparentés informés 2." DEPISTAGE le mieux approprié 3." Optimisation type & rythme des examens 4." Facteurs de compliance pour un suivi à long terme 5." Retentissement psychologique : anticiper et prise en charge (réflexion à poursuivre)

Modalités Opérationnelles (iii) " Organisation de consultations spécialisées sous la responsabilité d'un Généticien " Relevé in extenso et expertise du pédigrée " Enquête étendue et argumentée (CR médicaux) " Confirmation histologique des diagnostics de cancers " Evaluer probabilité de prédisposition héréditaire " Orienter les étapes ultérieures d'identification d'anomalies moléculaires responsables

Modalités Opérationnelles (iv) " Dispositif de veille et d'information destiné au suivi des sujets définis à risque " Sujets à risque désignés lors enquête familiale " Patient consultant = ambassadeur auprès des membres de la famille " transmet une information : conseil " encourage prise en charge médicale spécialisée " ETHIQUE +++ : Pas d'approche directe de patients non vus en consultation " Risque tumoral initialement défini de façon collective puis individuelle

Fiche Resumée OG informatisée

Indications Tests Moléculaires BRCA1 & 2 Encadrés par les lois de Bioéthique

Si indication retenue pour un test BRCA1/2 = a priori critères pré-requis remplis " Présence de plusieurs cas de cancers du sein dans une même famille " Même branche (paternelle ou maternelle) " Précocité de survenue du cancer du sein " 40 ans ou moins " Cancer multifocal et/ou diagnostic second cancer sur le sein controlatéral (bilatéral) " Présence d un cancer de l ovaire " Survenue d un cancer du sein chez l homme

Syndrome prédisposition Sein/ovaires 1." Site/ Sphère spécifique Syndrome Sein / Ovaires : RR majeur 10-20 " BRCA 1 locus 17 " tumeur prédominante voire exclusive dans une famille donnée " atteintes Bilatérales / Préménopausiques " Associations rares et diagnostics tardifs : " mélanome oculaire " Cancers du colon> 60 ans " Cancers du rein > 60 ans Odile Cohen-Hag, CMS St Louis

Syndrome prédisposition Sein/ovaires 2. Autres localisations liées à BRCA2 BRCA 2 locus 13q12-13 A côté du syndrome Sein / Ovaires Risque chiffré à environ 5% pour chaque localisation : " Pancréas " Mélanome " Chez le sujet masculin, risque : " Cancer de la prostate " Cancer du sein Odile Cohen-Hag, CMS St Louis

Intérêt et limites du diagnostic moléculaire chez un apparenté Mutation identifiée chez un sujet atteint " Signification d un résultat négatif": " risque comparable à la population générale " Signification d un résultat positif": " risque de cancer élevé " estimé au cas par cas en tenant compte de la pénétrance en fonction de l âge En absence mutation identifiée cas index " Estimation des risques des apparentés

Isolement de gènes de prédisposition aux cancers fréquents " Cancer du Sein et de l'ovaire " Liaison génétique " Clonage Positionnel BRCA1 : 17q12-21 "Cadre de lecture où mutations constitutionnelles " Localisation gène BRCA2 : 13q12-13 " Cancer du colon non-polyposique : HNPCC " Analogie gène de réparation de l'adn / levure " mutl analog : hmlh1 : 3p21-23 / hpms1 2q31-33 / hpms2 : 7 q22 " muts homol : hmsh2 : 2p22-21

Mutations du gène BRCA1 : diversité et nature

BRCA 1/2 : spectre de mutations

Mutations du gène BRCA2 : corrélations génotype/phénotype

Cancer du sein héréditaire : Quel risque, quel dépistage, quel suivi et quels traitements chez les femmes avec risque génétique prouvé?! Dr Odile COHEN-HAGUENAUER Hôpital Saint Louis

1. Quel risque pathologique : femmes! Breast! Antoniou, 2003! Chen, 2007! Ovary! Antoniou, 2003! Chen, 2007! BRCA1!! 65% (CI: 44-78%)! 57% (CI : 47-66%)!! 39% (CI : 18-54%)! 40% (CI : 35-46%)! BRCA2!! 45% (CI : 31-56%)! 49% (CI : 40-57%)!! 11% (CI : 2,4-19%)! 18% (CI : 13-23%)! Antoniou AC et al, Am J Human Genet 2003 Chen and Parmigiani, JCO 2007

1. Quel risque pathologique?!! Statistiquement un enfant/2 mais genre +++! Femmes distincts selon BRCA1 et 2 Sein : 50-80% versus 10 % Ovaire :" 40% versus 0,9%! Précocité de survenue 17 à 18 ans < Pop. générale à 50 ans " 60% cancer +

Risque de cancer controlatéral en cas de mutation de BRCA1 Graeser et al, 2010

Syndrome prédisposition Sein/ovaires 2. Autres localisations liées à BRCA2 BRCA2 locus 13q12-13 A côté du syndrome Sein / Ovaires Risque chiffré à environ 3-5% pour chaque localisation : " Pancréas (familles particulières) " Mélanome " Chez sujet masculin, risque aussi de : " Cancer de la prostate " Cancer du sein 3-4%

Caractéristiques histologiques des cancers du sein en cas de mutation BRCA1/2 " BRCA1 : " Forte proportion tumeurs triples négatives (ER-, PR-, Her2-) (57%) " Grade élevé (85% des grade III) " BRCA2 " Formes histologiques plus proches de la population générale " Fréquence des formes hormono-dépendantes Atchley et al, JCO 2008;26:4282-90

Particularités des cancers de l ovaire en cas de mutation BCA1/2 N" "&+$@-$@*O2)-3C-$36(&F0-$-3()-$0-+$C&3C-)+$@-$0 67&*)-$-3$C&+$@-$ /'(&463$PQ#R<$-($-3$C&+$@-$/'(&463$PQ#RS$ N" T'/-')+$2B*(U20*&0-+$V$&@236C&)C*36/-$$ N" ")*3C*B&0-/-3($&@236C&)C*36/-$+2)-'A$ N" 96'+>)-B)2+-3(&463$@-+$&@236C&)C*36/-+$/'C*3-'A$ N" ;)&@-$20-72$ N" 9(&@-$+6'7-3($&7&3C2$ N" P633-$)2B63+-$+-0+$@-$"0&43-$ Bolton KL, JAMA 2012;307(4):382-90

2. Quel dépistage : annuel! Mammaire!" Examen clinique semestriel dès 20 ans!" Dès 30 ans ou 5 a < Dic le + précoce!" IRM hte résolution!" Mammographie +/- Echographie " W3.6)/-)$@-$0 6B463$@-$/&+(-C(6/*-$B)6BUX0&C4,'-$ ")6B6+2-$Y$B&)4)$@-$0 Z1-$@-$=[$&3+$ Ovaires :!" LA&/-3$C0*3*,'-$1X32C6061*,'-$&33'-0$!" écho-endovaginale (sensibilité?)

3. Quel suivi?!! Réseau multidisciplinaire # Cancéro / Séno / Gynécologue # Radiologue # Chirurgien et Anapath # Psychologue Evaluation +++! Prise en charge APPARENTES

Recommandations prise en charge! Eisinger et al, Bull Cancer 2004 91(3): 219-37 # Actualisation recommandations expertise INSERM/FNCLCC 1998 # Place importante chirurgie prophylactique! Réactualisation : valeur de l IRM "Recommand. St-Paul de Vence 2007, 2009-11 "INCa: novembre 2009 "Reco FAR : objet avis comité Pilotage APHP

Recommandations de prise en charge INCa!" LAB-)4+-$C600-C47-$@-$0 W\9LQ]$-($@-$0&$:\#^##$ -" K##7'$*;L*M#2;';9N*0>>4E>H>O>I>JD*!" ]*+-$Y$_6')$-3$S[[H$ -" P%$%#9"?*Q*"(*7'R-*A8''*C7#2"?*5DD=E>0FOGH50>IO+*!" Q-C6//&3@&463+$W\#&$S[[D$!" ```a->c&3c-)a.)$!" ")*+-$-3$CU&)1-$-3$C&+$@-$/'(&463$PQ#R<5S$!" #U*)')1*-$B)6BUX0&C4,'-$@-+$C&3C-)+$$ $&7-C$B)2@*+B6+*463$12324,'-$

Programme Personnalisé de Suivi (PPS) & Démarche Nationale INCa Maillage de réseaux dont Sein À Risque APHP

Base de données Sein à risque APHP Patientes porteuses de mutations Gérée sur logiciel MediFirst-Genetics Confidentialité +++

Quel dépistage : annuel! Seins!" Dès 30 ans ou 5 a < K le + précoce!" Examen clinique! Femme jeune IRM haute résolution!" Moins de deux mois post-irm : Mammographie oblique externe (avant 35 ans) ou double incidence ± Echographie!" Pb : défaut sensibilité Ovaires!" écho pelvienne/endovaginale : sensibilité?

Recommandations prise en charge! Eisinger et al, Bull Cancer 2004 91(3): 219-37 # Actualisation recommandations expertise INSERM/FNCLCC 1998 # Place importante chirurgie prophylactique! Réactualisation : valeur de l IRM "INCa: novembre 2009 "Recommandations St-Paul de Vence 2007-13 "En cours : révision INCa 2009 "HAS en l absence de mutation "Reco FAR : réseau sein à risque APHP

I. Prise en charge du risque mammaire Programme Personnalisé de Suivi (PPS) remis à chaque patiente Surveillance clinique Examen clinique mammaire tous les 6 mois à partir de l âge de 20 ans ou du diagnostic génétique Surveillance radiologique (recommandation) Dès l âge de 30 ans*, sans limite supérieure d âge. Réalisation annuelle, sur une période n excédant pas 2 mois,"d une IRM mammaire, une mammographie ± échographie mammaire : un Compte- Rendu de synthèse de l ensemble des examens d imagerie pour chaque sein doit être réalisé. * En cas de projet de grossesse, de contraception orale ou d antécédent familial de cancer du sein avant l âge de 35 ans, une surveillance radiologique plus précoce est recommandée. L âge du début de la surveillance et ses modalités sont à discuter au cas par cas L IRM est réalisée en premier en 1ère partie de cycle double lecture de l IRM. Mammographie annuelle numérique plein champ : pas avant 30 ans avec une seule incidence - oblique axillaire - par sein avant l âge de 35 ans et double incidence après 35 ans (dispositions INCa 2009, en cours d actualisation). Mastectomie prophylactique (option) détails p14 Proposée à partir de 30 ans avec un délai de réflexion de quatre mois minimum et une réunion de concertation multidisciplinaire (RCP) Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 57

II. Prise en charge du risque ovarien Surveillance clinique : Examen gynécologique annuel au plus tard à partir de 35 ans Surveillance radiologique (efficacité relative) "Echographie pelvienne annuelle à partir de l âge de 35 ans "Dans l idéal en première partie de cycle (juste après les règles) "Par voie sus-pubienne et par voie endovaginale "Réalisée par un praticien spécialisé en échographie pelvienne "Comportant un compte-rendu systématisé et détaillé (utérus, annexes et pelvis) Annexectomie prophylactique Recommandation avec un délai de réflexion de quatre mois minimum et une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) BRCA1 BRCA2 Age de la recommandation À partir de 40 ans A partir de 45 ans Facteurs modulant l âge de la recommandation Age adapté selon l âge de survenue du ou des cancer(s) de l ovaire dans la famille : "dans l éventualité d ATCD documenté avant 45 ans, peut être discutée dès 35 ans (si projet parental accompli) ne pas discuter en absence de cas précoces À partir de 50 ans en l absence de cancer de l ovaire documenté dans la famille Protocole de recherche UNICANCER «!fimbriectomie bilatérale"» avant la ménopause Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 58

IIIa. Surveillance mammaire: situations particulières (i) Sujet indemne de cancer Situation Grossesse Bilan avant chirurgie prophyl. Post - mastectomie prophylactique Projet de grossesse Grossesse en cours Post-partum Une fois la décision prise Quel que soit le type et la reconstruction, surveillance maintenue Recommandation Bilan d imagerie complet à organiser rapidement et en première partie de cycle si le dernier bilan date de plus de 6 mois. Valeur de l IRM +++ : en absence de signes d appel, pas plus d une mammo/an et aucune < 30 ans. En absence de signes d appel, surveillance clinique des seins et aires ganglionnaires tous les deux mois ; Echographie en début de grossesse. En cas de point d appel, si nécessaire une mammographie (limitée à une seule incidence oblique axillaire par sein) ; bilan adapté au terme IRM mammaire 3 mois après l accouchement même en cas d allaitement Bilan mammaire complet (IRM, mammographie ± échographie mammaire) de moins de 3 mois avant l acte chirurgical Surveillance par examen clinique bi-annuel, échographie annuelle systématique (sein et creux axillaires), ± mammographie une incidence oblique axillaire si techniquement réalisable, ± IRM annuelle si nécessaire (IRM conseillée si PAM en place) Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 59

IIIa. Surveillance mammaire: situations particulières (ii) Après chirurgie pour cancer du sein Surveillance après chirurgie pour cancer du sein Traitement conservateur uni ou bilatéral Mastectomie unilatérale ( ± Reconstruction) Mastectomie bilatérale Sans reconstruct. Mastectomie bilatérale avec reconstruction Surveillance type très haut risque cf p3 Examen clinique bi-annuel. Du côté NON atteint, surveillance type très haut risque cf p3 ; NB : l IRM est réalisée de façon bilatérale. Du cote atteint : ± Echographie des parois et des creux axillaires annuelle sur indication du clinicien ; ± un cliché mammographique oblique externe du sein reconstruit si techniquement réalisable Examen clinique bi-annuel ; Echographie des parois et des creux axillaires annuelle sur indication du clinicien Examen clinique bi-annuel + échographie mammaire et axillaire + un cliché mammographique oblique externe si techniquement réalisable + IRM si nécessaire Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 60

4. Quels traitements?! Reduction du risque Curatif : ciblé Anti-PARP Chirurgie radicale Sein Ovaire Hormonothérapie : ex Essai MAP3

Traitements chirurgicaux & Démarche Oncogénétique

Base de données Sein à risque APHP Patientes porteuses de mutations Gérée sur logiciel MediFirst-Genetics Confidentialité +++

L annexectomie bilatérale prophylactique Ablation bilatérale des ovaires et des trompes de Fallope, dans un contexte de syndrome Sein/Ovaire à titre de prévention du risque de cancer de l ovaire -"Peut être proposée à titre prophylactique dans un contexte de mutation génétique identifiée sur les gènes BRCA1 ou BRCA2*; Conséquence: Ménopause immédiate et arrêt de la surveillance radiologique. -"Démarche pluridisciplinaire, rigoureuse avec implication de la patiente à tous les stades de la réflexion (délai de 4 mois minimum) ; Trompe de Fallope -"Consultation avec oncopsychologue recommandée Endomètre Ovaires Myomètre Pavillon de la trompe Ovaires Ligament de l ovaire Col de l utérus Vagin Recommandation de surveillance du Réseau Sein à risque APHP : Age de la recommandation À partir de 40 ans dans le cas d une mutation du gène BRCA1 A partir de 45 ans dans le cas d une mutation du gène BRCA2 Facteurs modulant l âge de la recommandation Age adapté selon l âge de survenue du ou des cancer(s) de l ovaire dans la famille : "dans l éventualité d ATCD documenté avant 45 ans, peut être discutée dès 35 ans (si projet parental accompli) ne pas discuter en absence de cas précoces À partir de 50 ans en l absence de cancer de l ovaire documenté dans la famille Note importante : les informations précises et de référence concernant ces interventions délicates relèvent d une consultation avec un spécialiste de chirurgie gynécologique. Les schémas qui figurent ici sont transmis en réponse à une demande, à titre indicatif et de façon informelle, à l occasion d un rendu de résultat d oncogénétique, conjointement aux recommandations de suivi personnalisé clinique et d imagerie spécialisée annuelle indispensables sous forme d un Programme Personnalisé de Suivi (PPS). Dr Odile Cohen-Haguenauer, OncoGénétique, Hôpital Saint-Louis, RV: 01 42 49 42 62 ; secret : 01 42 49 47 98

VII. Annexectomie prophylactique (i) Procédures, information précédant l annexectomie prophylactique et suivi Indication Information de la patiente Consultation auprès d un psychiatre ou psychologue Délai de réflexion Validée en RCP ; écho pelvienne normale de moins de 3 mois Avantages (réduction du risque mammaire et annexiel) Limites (risque résiduel de cancer du péritoine) Inconvénients et conséquences hormonales (possibilité de traitement hormonal substitutif), cardiovasculaires et osseuses. Consultation (dans l équipe de psycho-oncologie ou par un psychologue ou psychiatre sensibilisé à l oncogénétique) systématiquement proposée pour l ensemble des femmes. 4 mois Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 65

VII. Annexectomie prophylactique (ii) Technique chirurgicale : Annexectomie bilatérale Voie d abord Examen anatomo cyto pathologique Découverte de tumeur ovarienne Le plus souvent coelioscopique avec extraction systématiquement réalisée sous la protection d un sac endoscopique (risque de cancers occultes) ; exploration complète de la cavité péritonéale Cytologie péritonéale systématique ; Coupes sériées macroscopiques des ovaires et des trompes et analyse histologique exhaustive Réintervention dans les plus brefs délais Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 66

VII. Annexectomie prophylactique (iii) Après l annexectomie prophylactique Surveillance pelvienne Prise en charge du climatère et prévention des conséquences cardio-vasculaires et ostéoporose Clinique (Examen gynécologique annuel) Chez les femmes mutées BRCA1/2, un THM (de préférence à base d estradiol et de progestérone ou dydrogestérone) peut être proposé en cas de symptômes, aux doses adaptées et jusqu à l âge moyen de la ménopause (50 ans). La décision est à pondérer selon la symptomatologie, l âge de la patiente et l histoire familiale. Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 67

Fimbriectomie radicale?! N" "%Q#$3&463&0$S[<<$V$b$=c$&3+8$PQ#R<5S$6'$.&/*00-$+-*3567&*)-$)-.'+&3($ 0 &33-A-C(6/*-$F*0&(2)&0-$ d" Q2&0*+&463$$@ '3-$K/F)*-C(6/*-$ d" e7&)*-c(6/*-$y$c[$&3+$ N" :*/F)*-C(6/*-$f$Q2+-C463$()6/B-$g$B6)463$@-$0 67&*)-$&'$C63(&C($@-$0&$ K/F)*&$-3$B)2+-)7&3($&'$/&A*/'/$0 &BB6)($+&31'*3$*3K3@*F'06>B-07*-3$ N" ef_-c4.$b)*3c*b&0$v$(&'a$@-$+')7-3'-$@-$c&3c-)$+2)-'a$&b)?+$ K/F)*-C(6/*-$ Leblanc E et al., Gynecol Oncol 2011!"#$%&'($)*+,'-$.&/*0*&0$-($12324,'-$+-*35 67&*)-8$9:;$

Note importante : les informations précises et de référence concernant ces interventions délicates relèvent d une consultation avec un spécialiste de chirurgie plastique et reconstructrice. Les schémas qui figurent ici sont transmis en réponse à une demande, à titre indicatif et de façon informelle, à l occasion d un rendu de résultat d oncogénétique, conjointement aux recommandations de suivi personnalisé clinique et d imagerie spécialisée annuelle indispensables. Dr Odile Cohen-Haguenauer, OncoGénétique, Hôpital Saint-Louis, RV: 01 42 49 42 62 ; secret : x 47 98 Les différents types de mastectomie préventive Cage thoracique Muscles pectoraux Glandes mammaires Mamelon Aréole Canaux lactifères Tissus adipeux Mastectomie radicale : - ablation de la glande mammaire emportant la peau et la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM) sans curage axillaire - risque résiduel: 1-2 % Mastectomie avec conservation de l étui cutané et de la PAM : - ablation de la glande mammaire - conservation de la peau et de la PAM - risque résiduel: 5-7 % Peau Reconstruction par prothèse mammaire, lambeau dorsal ou lambeau abdominal (DIEP) associée à une reconstruction de la PAM (aréole + mamelon) Reconstruction par prothèse mammaire Mastectomie avec conservation de l étui cutané sans la PAM : - ablation de la glande mammaire et de la plaque aréolo-mamelonnaire - conservation de la peau - risque résiduel: 2-5 % Reconstruction par prothèse mammaire, puis de l aréole par tatouage bilatéral ou greffe de peau autologue, et du mamelon par greffe d une partie du mamelon controlatéral ou enroulement d un petit lambeau cutanéo-graisseux local Pour info, Mastectomie radicale modifiée de Patey : uniquement en cas de cancer avéré, ablation glandes mammaires, curage des ganglions lymphatiques du creux axillaire, conservation muscle grand pectoral

Programme Personnalisé de Suivi (PPS) 1 Femme mutée avec antécédent de cancer traité Deux options : (i)" Surveillance (ii)" Chirurgie radicale

Programme Personnalisé de Suivi (PPS) 2 Femme mutée indemne Deux options : (i)" Surveillance (ii)" Chirurgie radicale

Mastectomie prophylactique Pour quoi? Réduction du risque

Mastectomie de réduction du risque Pour qui? 1."Femme mutée indemne 2."Femme mutée avec antécédent de cancer 3."Femmes sans mutation? i." Après test génétique ii." Sans test génétique

Mastectomie de réduction du risque Quand? 1."Temps de la patiente avant temps médical 2."IRM préalable i." Susceptible de hâter ou de différer les indications 3."Femme mutée avec antécédent de cancer i." Avant ou après traitement? ii." Contemporain de la reconstruction 4."Femme mutée sans antécédent de cancer i." Quelles lésions trouve t on et où? : cf topo Anne de Roquancourt

Mastectomie de réduction du risque Comment : Mastectomie? 1."Modalité mastectomie et reconstruction varie selon traitement antérieur ou indemne 2."Trois types de Mastectomie i." ii." iii." Radicale Mastectomie sous-cutanée avec conservation de la peau SANS la PAM Mastectomie sous-cutanée avec conservation de la peau ET de la PAM

Note importante : les informations précises et de référence concernant ces interventions délicates relèvent d une consultation avec un spécialiste de chirurgie plastique et reconstructrice. Les schémas qui figurent ici sont transmis en réponse à une demande, à titre indicatif et de façon informelle, à l occasion d un rendu de résultat d oncogénétique, conjointement aux recommandations de suivi personnalisé clinique et d imagerie spécialisée annuelle indispensables. Dr Odile Cohen-Haguenauer, OncoGénétique, Hôpital Saint-Louis, RV: 01 42 49 42 62 ; secret : x 47 98 Les différents types de mastectomie préventive Cage thoracique Muscles pectoraux Glandes mammaires Mamelon Aréole Canaux lactifères Tissus adipeux Mastectomie radicale : - ablation de la glande mammaire emportant la peau et la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM) sans curage axillaire - risque résiduel: 1-2 % Mastectomie avec conservation de l étui cutané et de la PAM : - ablation de la glande mammaire - conservation de la peau et de la PAM - risque résiduel: 5-7 % Peau Reconstruction par prothèse mammaire, lambeau dorsal ou lambeau abdominal (DIEP) associée à une reconstruction de la PAM (aréole + mamelon) Reconstruction par prothèse mammaire Mastectomie avec conservation de l étui cutané sans la PAM : - ablation de la glande mammaire et de la plaque aréolo-mamelonnaire - conservation de la peau - risque résiduel: 2-5 % Reconstruction par prothèse mammaire, puis de l aréole par tatouage bilatéral ou greffe de peau autologue, et du mamelon par greffe d une partie du mamelon controlatéral ou enroulement d un petit lambeau cutanéo-graisseux local Pour info, Mastectomie radicale modifiée de Patey : uniquement en cas de cancer avéré, ablation glandes mammaires, curage des ganglions lymphatiques du creux axillaire, conservation muscle grand pectoral

Mastectomie de réduction du risque Comment : reconstruction? 1."Après chirurgie radicale +/- RTE 1." Lambeau grand dorsal 2." DIEP 3." BRAVA 2."Sur sein non traité 1." Prothèse 2." Tissus autologues : lipofilling 3." Matrices synthétiques : Effets secondaires

VIII. Mastectomie de réduction de risque (i) Indications $" Evoquée et recevable si mutation BRCA1 ou BRCA2 confirmée, et toujours au cas par cas $" Après l âge de 60 ans, indication prophylactique remise en question pour BRCA1 $" Recevable si famille à risque sans mutation identifiée, selon contexte et niveau de risque Parcours (dont différentes consultations) précédant la mastectomie prophylactique Indication Information de la patiente Présence du conjoint proposée à une consultation au moins et information délivrée si souhait patiente Consultation Oncopsychologue ou psychiatre Délai de réflexion Bilan d imagerie mammaire Validée en réunion de concertation multidisciplinaire "Techniques : photos, bénéfices, risques, la reconstruction (consult. spécialisée) "Séquelles et conséquences "Risques résiduels de cancer et modalités de surveillance même après chirurgie "Modalités de surveillance, possibilités futures de prévention médicamenteuse Consultation (dans l équipe de psycho-oncologie ou par un psychiatre ou psychologue sensibilisé à l oncogénétique) fortement recommandée et systématiquement programmée au moins une fois 4 mois Le dernier bilan mammaire complet (IRM mammaire, mammographie ± échographie mammaire) doit dater de moins de 3 mois Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 78

VIII. Mastectomie de réduction de risque (ii) Technique chirurgicale Trois techniques possibles Reconstruction Analyse histologique Surveillance ultérieure Mastectomie avec résection de l étui cutané et de la plaque aréolo-mammelonnaire (PAM) Mastectomie avec conservation de l étui cutané Mastectomie avec conservation de l étui cutané et de la PAM Sur demande de la patiente, immédiate ou différée, par prothèse ou par lambeau Analyse de la pièce opératoire en coupes sériées macroscopiques, avec prélèvements pour l analyse histologique dans les quatre quadrants et sur le mamelon. Pas d indication à réaliser un prélèvement du ganglion sentinelle Surveillance par examen clinique bi-annuel, échographie annuelle systématique (sein et creux axillaires), mammographie une incidence oblique axillaire si techniquement réalisable, ± IRM annuelle si nécessaire (IRM conseillée si PAM en place) Référentiel Réseau Sein à risque AP-HP Octobre 2013 79

Traitements médicaux & Démarche Oncogénétique

4.2. Alternatives en prévention du risque mammaire : chimioprévention "" :3)7;"<=4&'V$L++&*$)&3@6/*+2$V$S!KA/I0*!" <==EE$.-//-+$;&*0$b<8GhI$-3$c$&3+$V$c$&3+$T&/6A*.?3-$7+$B0&C-F6$!" 9'*7*$H8S$&3+i$!!>'2?@AB'CD@E'FGH'2?IJ'K2?1LM' "" G4N"O"6&%5#'0 357)363#&$jB&4-3(-+$/236B&'+2-+k'!" L++&*$]R"=$*!" LA-/-+(&3-8$363$/'(2-+$Y$)*+,'-$!" %Qf[8=c$j[8<E>[8h[k$!" L++&*+$WPW9S$jC8T%2U*V-*K!CM*5D0Ok$j&3&+()6l60-k$V$)&3@6/*+2$7+$B0&C-F6i$=EGH$.-//-+$*3C0'+-+$&7-C$.&C(-')+$@-$)*+,'-$B-)+633-0+$-(56'$.&/*0*&'A8$%Qf[8Hh$ j[8=s>[8gek$!" L++&*$^WPLQ$j0-()6l60-k$V$)&3@6/*+2$7+$B0&C-F68$B&4-3(-+$B6)(-'+-+$@-$ /'(&463$PQ#R<5Si$)2+'0(&(+$-3$&m-3(-$ 81 - - Pas d AMM en prévention en France

4.3. En situation curative inhibiteurs de PARP «"léthalité synthétique"»! Anders CK, Clin Cancer Res 2010

Inhibiteurs de PARP : essais réalisés N" P83"5&'j!"$$7*C-*K##*M#2;'*5D00k$V$-++&*+$@-$BU&+-$W$-($@-$BU&+-$WW$ d" L3$C6/F*3&*+63$('/-')+$B0&436+-3+*F0-+$ d" L3$C6/F*3&*+63$('/-')+$B0&436)2+*+(&3(-+$ d" L3$()&*(-/-3($@ -3()-4-3$V$-++&*$@-$BU&+-$WW$B6')$C&3C-)$@-$0 67&*)-$ +2)-'A$B0&436>+-3+*F0-$-3$)-CU'(-$ N" R'1/&3(&463$+')7*-$+&3+$B)61)-++*63$jE8H$7+$H8E$/6*+k$ N" "&+$@ &'1/-3(&463$+')7*-$(6(&0-$ N" #631)?+$R/-)*C&3$96C*-(X$6.$#0*3*C&0$e3C6061X$jR9#ek$S[<=$V$2('@-$-3$+6'+> 1)6'B-$-++&*$@-$BU&+-$WW$60&B&)*F$-3$-3()-4-3$V$B&4-3(+$B6)(-')+$@-$/'(&463$ PQ#R$&7-C$('/-')+$B0&436>+-3+*F0-+$-3$)2C*@*7-$V$B6B'0&463$4)&3($0-$B0'+$@-$ F232KC-$@-$0 60&B&)*F$-3$-3()-4-3$#$B0&3*KC&463$@-+$-++&*+$@-$BU&+-$WWW$ N" Q&"4'V$-++&*+$@-$BU&+-$W$-($@-$BU&+-$WW$@&3+$@-+$('/-')+$()*B0-+$ 321&47-+8$-(56'$CU-l$@-+$B&4-3(+$B6)(-')+$@-$/'(&463$PQ#R$

Inhibiteurs de PARP : Essais de phase III en cours et à venir N" P83"5&' d" QPRPS$j/'(&463$PQ#R$C63+4('4633-00-kV$60&B&)*F$/636(U2)&B*-$-3$ ()&*(-/-3($@ -3()-4-3$<?$0*13-$j)&3@6/*+2$7+$B0&C-F6k$8$('/-')+$ B0&436>+-3+*F0-+$ d" QPRPL$j/'(&463$PQ#R$C63+4('4633-00-$6'$+6/&4,'-kV$60&B&)*F$ /636(U2)&B*-$-3$S?$0*13-$j)&3@6/*+2$7+$B0&C-F6k8$('/-')+$B0&436> +-3+*F0-+$ d" T!GUR'J$j&7-C$6'$+&3+$/'(&463$PQ#RkV$)'C&B&)*F$/636(U2)&B*-$ j)&3@6/*+2$7+$b0&c-f6k$('/-')+$b0&436>+-3+*f0-+$-3$)-cu'(-$ d" :UQT!P$j/'(&463$PQ#R$C63+4('4633-00-$6'$U&'($1)&@-$+2)-'Ak$V$ 3*)&B&)*F$-3$-3()-4-3$j)&3@6/*+2$7+$B0&C-F6k$B6')$('/-')+$ B0&436+-3+*F0-+$ N" Q&"4' d" V!PFTWU$j/'(&463$PQ#R$C63+4('4633-00-k$V$<?$0*13-$/2(&+(&4,'-$6'$ )2C*@*7-$06C&0-$V$-++&*$)&3@6/*+2$&++6C*&463$$7-0*B&)*F$g$CU*/*6(U2)&B*-$ 7+$CU*/*6$+-'0-$ d" :UQT!P$j/'(&463$PQ#R$C63+4('4633-00-kV$3*)&B&)*F$j)&3@6/*+2$7+$ B0&C-F6k$-3$3*?/-$0*13-$/2(&+(&4,'-$ d" UXV!TFT'j/'(&463$PQ#R$C63+4('4633-00-kV$P]\$Gh=j)&3@6/*+2$7+$ B0&C-F6k$-3$3*?/-$0*13-$/2(&+(&4,'-$

Réseaux INCa de prise en charge, Maillage national : PPS & Harmonisation des pratiques

Harmonisation des pratiques " 1 PPS (projet personnalisé de suivi) harmonisé " 2 RCP oncogénétique Sein APHP " Trimestrielle : Dossiers les plus complexes " Logiciel institutionnel ARKDOS " 3 Harmonisation nationale " Réseau GPCOSAT " Réseau PHARE (Bretagne & Poitou-Charentes) " Groupe Génétique et Cancer " Synthèse nationale réseaux labellisés INCa " Importance de la veille bibliographique

RCP OncoGénétique Saint-Louis Conseiller en Génétique Aurélien Palmyre Aurelien.palmyre@sls

Parcours du patient et PPS: recrutement prospectif centre APHP Sein héréditaire Sujet Pré-symptomatique adressé Par médecin traitant ou spécialiste apparenté(e) d une personne prédisposée Patient(e) atteint (e) avec critères de haut risque Adressé(e) par l équipe d oncologie Constitution dossier initial (conseiller en oncogénétique) Pas d indication CS Oncogénétique (env 10%) : courrier / proposition SPS ou PPS hors centre Retour d information Demande avis de recours/adaptation du SPS* ou PPS avis spécialisés (sénologie, gynecologie chirurgie prophylactique etc..)a Proposition étude clinique Consultation d oncogénétique et tests moléculaires Inscription au centre : information et consentement Suivi extérieur Etablissement / mise à jour du SPS PPS en RCP* Consultation de remise du SPS ou PPS* et livret de suivi Choix du mode de suivi Suivi alterné Accompagnement psychologique Suivi au centre Logistique enregistrement suivi et système de relance * SPS : ou PPS = terminologie INCa schéma personnalisé de suivi, RCP: réunion ce concertation pluridisciplinaire

Tests Moléculaires au-delà de BRCA1 & 2 Encadrés par les lois de Bioéthique

Si indication retenue pour un test BRCA1/2 = a priori critères pré-requis remplis " Présence de plusieurs cas de cancers du sein dans une même famille " Même branche (paternelle ou maternelle) " Précocité de survenue du cancer du sein " 40 ans ou moins " Cancer multifocal et/ou diagnostic second cancer sur le sein controlatéral (bilatéral) " Présence d un cancer de l ovaire " Survenue d un cancer du sein chez l homme Situation prise en considération HAS mai 2014

Famille à haut risque BRCA1/2 neg : CAT 1." Priorité à la prise en charge i." Hiérarchie des données génétique formelle ii." Situation assimilable au haut risque génétique iii." Situation de Risque élevé 2." Investigations biologiques complémentaires i." Orienter les étapes ultérieures d'identification d'anomalies moléculaires responsables ii." Cancer du sein familial et autres gènes iii." Le cas des cancers de l ovaire endomètrioides iv." Actualité PALB2 : «"BRCA3-équivalent?"» " Données NEJM : risque assimilable à BRCA2 chez la femme v." NGS (New Generation Sequencing) : panels de gènes vi." Protocoles de recherche, ex : GENESIS @ I. Curie

Famille à haut risque BRCA1/2 neg 1. Priorité à la prise en charge : référence aux recommandations de la HAS 2014 i." Hiérarchie des données génétique formelle ii." Situation assimilable au haut risque génétique iii." Situation de Risque élevé

Recommandations HAS Mai 2014 La notion de risque très élevé ou élevé couvre les situations où : il y a eu consultation d Oncogénétique avec des critères d orientation appropriés et un résultat de test génétique non concluant, c-a-d sans identification de mutations sur les gènes BRCA1/2 associés au risque le plus élevé de cancers du sein et/ou de l ovaire On considère donc qu un risque d ordre familial demeure soit «très élevé» soit «élevé» selon des indicateurs professionnels

Recommandations HAS 2014 : Focus

Recommandations de prise en charge INCa!" LAB-)4+-$C600-C47-$@-$0 W\9LQ]$-($@-$0&$:\#^##$ -" K##7'$*;L*M#2;';9N*0>>4E>H>O>I>JD*!" ]*+-$Y$_6')$-3$S[[H$ -" P%$%#9"?*Q*"(*7'R-*A8''*C7#2"?*5DD=E>0FOGH50>IO+*!" Q-C6//&3@&463+$W\#&$S[[D$!" ```a->c&3c-)a.)$!" ")*+-$-3$CU&)1-$-3$C&+$@-$/'(&463$PQ#R<5S$!" #U*)')1*-$B)6BUX0&C4,'-$@-+$C&3C-)+$$ $&7-C$B)2@*+B6+*463$12324,'-$ U87*%974'0&#'5&(7))3403974#'&4'(7%5#'

Situations nécessitant un dépistage spécifique

En cas de risque très élevé

En cas de risque élevé

Famille à haut risque BRCA1/2 neg 2. Investigations biologiques complémentaires i." Orienter les étapes ultérieures d'identification d'anomalies moléculaires responsables : syndromologie ii." Cancer du sein familial et autres gènes iii." NGS (New Generation Sequencing) : panels de gènes iv." Actualité PALB2 : «"BRCA3-équivalent?"» " Données NEJM : risque assimilable à BRCA2 chez la femme v." Le cas des cancers de l ovaire endomètrioides vi." Protocoles de recherche, ex : GENESIS @ I. Curie

Génes de susceptibilité au cancer du sein 3 classes de gènes & Syndromologie

Panorama prédisposition KS: 3 classes gènes 1." Rares (~1: 500-1000), RR élevé 5-20 et diagnostics précoces : BRCA1/2, TP53, PTEN, STK11, PALB2, CDH1, (NF1) ; 2." Rares (~1: 500-1000), RR modéré : 2-3 et diagnostics précoces, mutations inactivatrices : BRIP1, ATM, PALB2, CHEK2, NBN 3." Etudes d association genome entier : SNPs communs (1:10 à 8:10), RR faible: 1-1.3 age diagnostic= popul gale, variants activateurs, ex : " FGFR2, LSP1, TGFB1, TOX3, MAP3K1, TNP1/IGFBP5 (2q), 8q " Intérêt : modificateurs risque cancer chez BRCA1/2 mutés

Risk of breast cancer in carriers of predisposition genes 100 Risk of breast cancer (%) 80 60 40 20 0 BRCA2 BRCA1 TP53, PTEN, STK11, PALB2, CDH1(NF1) CHEK2, ATM, BRIP1, NBN FGFR2, 2q, 8q General Population 0 20 40 60 80 100 Age

Voies de réparation de l ADN Evans MK, Longo DL. N Engl J Med 2014;371:566-568.

Inherited predisposition to BK besides BRCA Sy ndr om e (alp ha ) Gene Nam e Loca tion Sy ndr om e pr evalen c e b Cow den syndrome PT EN Ph osphat ase and ten sin hom ol ogu e He red itary diffu se gas tric ca nce r/fa mil ial lo bu lar breast ca nce r Li Frau men i syndr ome 1 Neu rofib ro mat osis typ e I Nijm eg en breakage Syndr o m e Peu tz Jeg hers Syndr o m e CD H1 Cadh er in 1, E- cad heri n TP53 Tra nsfor mat ion - rel at ed protein 5 3 Es timated brea st ca ncer risk 10q23.3 1-9/1 000 000 30-50% ris k b y th e a ge of 70 yea r s 16q22.1-52% ri sk b y the age of 75 yea rs for 2398 delc 17p13.1 1 9/100 000 50 60% ri sk b y th e a ge of 45 yea r s NF 1 Neu rof ib ro min 17q11.2 1 5/10 000 SIR : 3.5 NBN ex NBS1 ST K11 ex LKB1 Nibrin 8q21 24 Exceptional OR: 2.8 fo r 657de l5 Ser ine /t hreo nine protein kina se 1 1 OR: odds rati o; SIR : st anda rdize d inc idence rati o. 19p13.3 1 9/100 000 45% ri sk b y the age of 70 yea rs

Séquençage à haut débit : NGS

Crédit : Dr Florence Coulet, Hôpital Pietie-Salpêtrière Séquençage à haut débit : NGS

NGS : Evolution du débit par run Crédit : Dr Florence Coulet, Hôpital Pietie-Salpêtrière

NGS : panel de gènes, ex : King et coll $ HBOC genes' OTHER genes' Genes' Chromosome$ Genomic start$ Genomic end$ Strand orienta tion$ Number of Exons$ Total Exon size (bp)$ NCBI RefSeq mrna Nomenclature 1 $ ATM' 11$ 108 091 559$ 108 241 826$ +$ 63$ 13147$ NM_000051.3$ BARD1' 2$ 215 676 428$ 215 591 262$ -$ 11$ 2607$ NM_000465.2$ BRCA1' 17$ 41 279 500$ 41 194 312$ -$ 23$ 7207$ NM_007294.3$ BRCA2' 13$ 32 887 617$ 32 975 809$ +$ 27$ 11386$ NM_000059.3$ BRIP1' 17$ 59 942 920$ 59 754 547$ -$ 20$ 8166$ NM_032043.2$ CDH1' 16$ 68 769 195$ 68 871 444$ +$ 16$ 4815$ NM_004360.3$ CHEK2' 22$ 29 139 822$ 29 081 731$ -$ 14$ 1858$ NM_007194.3$ MRE11A' 11$ 94 229 040$ 94 148 466$ -$ 20$ 5164$ NM_005591.3$ PALB2' 16$ 23 654 678$ 23 612 483$ -$ 13$ 4058$ NM_024675.3$ PTEN' 10$ 89 621 195$ 89 730 532$ +$ 9$ 5547$ NM_000314.4$ RAD50' 5$ 131 890 616$ 131 982 313$ +$ 25$ 6597$ NM_005732.3$ RAD51C' 17$ 56 767 963$ 56 813 692$ +$ 9$ 1282$ NM_058216.1$ STK11' 19$ 1 203 798$ 1 230 434$ +$ 10$ 3276$ NM_000455.4$ TP53' 17$ 7 592 868$ 7 569 720$ -$ 11$ 2586$ NM_000546.5$ APC' 5$ 112 005 202$ 112 219 936$ +$ 16$ 10730$ NM_000038.5$ EPCAM' 2$ 47 594 287$ 47 616 167$ +$ 9$ 1718$ NM_002354.2$ MLH1' 3$ 37 032 841$ 37 094 337$ +$ 19$ 2662$ NM_000249.3$ MSH2' 2$ 47 628 263$ 47 712 360$ +$ 16$ 3145$ NM_000251.2$ MSH6' 2$ 48 008 221$ 48 036 092$ +$ 10$ 4328$ NM_000179.2$ MUTYH' 1$ 45 808 142$ 45 792 914$ -$ 16$ 1921$ NM_012222.2$ PIK3CA' 3$ 178 864 311$ 178 954 500$ +$ 21$ 3712$ NM_006218.2$ PMS2' 7$ 6 050 737$ 6 010 870$ -$ 15$ 2836$ NM_000535.5$ PTCH1' 9$ 98 281 247$ 98 203 264$ -$ 24$ 7943$ NM_000264.3$ PTCH2' 1$ 45 310 616$ 45 283 516$ -$ 22$ 4298$ NM_003738.4$ SUFU' 10$ 104 261 719$ 104 395 214$ +$ 12$ 4948$ NM_016169.3$ 25 genes' ' ' ' ' 451' 125937' ' The same set of 25 genes is used for capture library in routine setting regardless the clinical indication from oncogenetic consultation Genes are divided among their involvment mostly in breast carcinoma (HBOC) or other tumor types (OTHER) Credit Nicolas Sevenet

NGS panel de gènes, résultats Vaur et coll

Data generation «"Incidental findings!» Consentement éclairé actualisé Credit Nicolas Sevenet

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isque de cancer du sein dans les familles porteuses de % 411- ( # 5 " 4( $ 6/ ( 06" ( 064( " ' ' ( 0% 411- ( # 5 " 15 2,6$. ",..5 " ' " $ / % 4,' * ( " " " (# $ 0$.; <(' # 6+ (# 4,5- # 1)# %4($ 56# & $ 0& (4# $ / 10* # # / (/ %(45# 1)# # )$ /,.,(5# 9 + 1# mutations du gène PALB2 0,6( ' ",0* ' 1/ " 14" "/ $ 6" ' 6 " & $ "/ " "$ & " "7 - + $ ' # ' (.(6(4,175# 6470& $ 6,0* # 52.,& ( # 14# ' (.(6,10# / 76$ 6,105#,0# # + (# $ * ( 52(&,),& # %4($ 56 & $ 0& (4# 4,5- # )14# / 76$ 6,10# & $ 44,(45# 9 $ 5# (56,/ $ 6(' # 9,6+ # 6+ (# 75(# 1)# $ # / 1',),(' # 5(* 4(* $ 6,10 $ 0$.; 5,5# $ 2241$ & + # 6+ $ 6# $..19 (' # )14# 6+ (# ())(& 65# 1)# # * (016; 2(# $ 0' # 4(5,' 7$.# )$ /,.,$.# $ * * 4(* $ 6,10 (# 4,5-1)# %4($ 56# 0& (4# )14# )(/.(# # / 76$ 6,10# & $ 44,(45 # $ 5# & 1/ 2$ 4( ' # 9,6+ # 6+ ( # (0(4$.# 2127.$ 6,10 9 5# (,* 6# 61# 0,0(# 6,/ (5# 5#,* 10* 6+ 15(# 170* (4# 6+ 0# Credit Nicolas Sevenet

PALB2 : Partner and Localizer of BRCA2 Tischkowitz and Xia Published OnlineFirst September 21, 2010; DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-1012 Tischkowitz M & Xia B (2010) PALB2/FANCN: Recombining Cancer and Fanconi Anemia Cancer Res 70, 7353-7359. Figure 1. The BRCA complex of HR repair and tumor suppression. A, the PALB2 gene locus in chromosome 16p12.2. The image is generated using the NCBI Sequence Viewer and slightly modified. B, schematic of the PALB2 protein structure showing its domains responsible for binding with BRCA1, BRCA2, and MRG15. C, a proposed model of BRCA complex assembly at sites of DNA double-strand breaks. It is currently unclear which BRCA1 BRCT domain-binding partners (BRIP1/FANCJ, CCDC98-RAP80, or CtIP) exist in the core BRCA1/PALB2/BRCA2 complex. Also, BRCA1 may be recruited to damage sites via two distinct mechanisms one by interacting with the MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) complex and the other via its binding to the CCDC98/RAP80 complex and it remains to be seen which branch is responsible for PALB2/BRCA2/RAD51 recruitment. Credit Nicolas Sevenet

) ) * +1& ) * +1 ) ' * +1& ) " & ) * +1 ) " ) ' * +1& ) ' * +1& PALB2-NEJM Aug 2014 Résultats 1 ) * +1 ) ' * +1 ) " & ) ' * +1 ) " * +1& " Risque de cancer du sein augmenté d un facteur de 9,47 par rapport à la population générale (UK 1993-1997) : 437 " Risque cumulé de cancer du sein à 70 ans est de 47,5% " Modèle de risque relatif tous âges confondus 6(2 +7. /,8 1/ - 42 +6/ ; (8/ 43& (3* & & / 38+6()8/ 43& $ < % 4/ 1+* )4/ 1& $ < % 437+37+ * (2 (- +& 14)(1/ ; (8/ 43& $ < % & / 38+6()8/ 43& $ < % : 8+3* +* & " & 2 48/, " Les! 51/ )+ modèles de paramètres & / 38+6()8/ 43& $< % spécifiques & & (3* & 41 de certaines tranches η $ < % +342 / )& * +1+8/ 43 & / 38+6()8/ 43& $< % / 38+6()8/ 43& & $ < %. 642 (8/ 3& (774)/ (8/ 43& 2 48/, $ < % d âge ne sont pas performants ) " & ) * +1 ) * +1 ) ) ' * +1 ) * +1& ) " ) " ) ' * +1& ) " & ) " & ) " & ) " ) * +1 ) * 95 ) ) ' * +1 ) " ) & ) * +1 ) ' * +1 ) * 95 ) * +1 ) & ) * +1& ) ) * +1& ) ' * +1 ) * 95 ) * 95 ) ' * +1 ) ' * +1 ) & & # 1/ 0+& 6+5+(87& $ < % & +(3 &!!!!! Credit! Nicolas Sevenet!! "!!!!!!! $!! " #!!!! " & "! %! "! "! $! "!! "! "!

PALB2-NEJM Aug 2014 Résultats 2 # ) *! $ * '!!# *!,! ) "& ( ) * % (& ( $ # + * *! & % ((! () + % (* & ) * ()! $ & %! & + ) & # %%+ # % ( ) * % ( %! % - % # *!,! ) ". ) *! $ * # *!,! ) "& ( ) * % (& ( # + * *! & % ((! ()! % (#! (% * ( " Risque relatif de cancer de l ovaire # *!,! ) " # & * = 2.31 4 " Risque de 4 cancer du sein masculin (comparativement à incidence du Ks masculin dans la population générale) = 8.3 " Données tumorales pour 129 + 32 2(-, " 00($ 01 00($ 01 5 $ 0$ # (4(# $ # tumeurs du sein de porteurs de! * $ ' $ 0$ * 2(4$ mutations + 32 PALB2 2(-, " 0 # $! (* & & (*) & (! (* + '! " ' /! ' /! ' ' " + / $! ' / % &! / % /! ' ' /! #! % / $ / $!!! /! " %! "!! /! # " $! /!!! % / " / $! + / $!! ' ' ' % # " % # '! ' / % & +! /! / $!! ' % / $ +! % " % +! /! $ $ * # ' $ $! " ' " $ " $ " #! " " $ + & # * $! / + % %! ' ' ' " / / &! " " $ + & / % ' / % / / $!! ' %! /! % %!! + + ' % '! / / $! % / $ / % % / $ % ' " #! " '! $ +! /! ' % ' % " # "! + $ + " $ ' / $!! / % /!! /! % %!! # $ $ " $ # " $ $ * ' ' & # " % ' % '! " "! /! ' / % & " / $! + / $!! / $! % %!! # / %! ' ' & # " % ' % '! " "! / % / $ / $! #! +! % " % $ * $ + $ $ # /! % %!! % / $! + / % " / + & + * $ + " $ +! " " $ & " ' & $ #! " * & " & * " $ + * $! " " $ $ + # $ * (& *-! 4 4 4 3-4 ) *- - 4 3-4 *. *2 *- *( -%. *). *" -! 1! -%.. 4 3-4 (. -*.. *-%. 2 *0/ ) * ) 4 3- -! -! ) *-3 *- -*# ) 3 -*( 4 *( -%. *) *" ( * *2 ) *-. ) -! 1! 4 3-4 -%. - ( - ) ( * 2 *$ *-/. - ( -. 4 3-4 4 3-4 4 3-4 4 3-4 4 3 2$ 5 2' 0 (02' - - 02-0 - 3, 207 4 3-4 - % 0$ 1(#, %%$ 2$ 0$ 12, 0 0(1) -, 4 3-4 4 3-4 (, 2- " - ' - 021! - 0,! $ %- 0$! $ 25 $ $,, #, (, - 0 2$ 0 ( *. -. ( *) *0. ( * *2. *- *). ) 0(1) -%. - % 0$ 12, 0 -, - * -! 1! *. ) -!. ) - ) ) * *. 2 *0/ ( 0/ *) ) 2 ) * -! 0($. 0 01 (, 0$ 1$ 1(&, (%(", 2* 7 1 (02' - - 02 *( *) ) ), 0 -!. 0 ) ( * 3% ) 1 -% ). - 0$ 0$, 2 5 0!. -!. ( ( ) -!. ) - ), -) 2 %(, 4(#, - % (%%$ 0$, 1 (, 2' 0$ 2(4$ *1! - -*0) (. 6 1! -%.. -! *- *( -%. *) *" ( ) 0(1) -!. 12(+ 2$ 1 %- 0 ) - ) ) ( *) ( 0/ *) --% -. *1! -(, & 2- " - 3, 207 - % 0$ 1(# $, " $ -*0) (. 2. 2' 3.. -!. ) - ) ) ) *+ 0' *) -*(, 2 07.., (6 *, - 30, * 71$ 1 5 $ 113+ $ # 2' 2 2' $ 2-2 * %+ (* ( * 4 0(, " $ 5 1.. 0-6(+ 2$ * 7 -, 2' $! 1(1 -, %$ 32 2(-, 00($ 01 5 1, -2 - %. 0$ 4(- 31 12(+ 2$ 1 %0-0$ 12, 0 1$ 0$ 1(&, (%(", 2* 7, 7 (, 3# (, - 4 0(,, 2(-,, 71$ 1 ' (1 (1 $ / 3(4 * $, 2 2-0(1) - % 0-0 0$ 12, 0 (, 2' -! 0$ 12 ", " $ 0 %- 0 %(012 # $ & 0$ $ 0$ * 2(4$ 1 - %. 2($, 21 5 (2'! 0$ 12 ", " $ 0 2' 2 (1.. 0-6(+ 2$ * 7 2(+ $ 1, " -, 20 12 5 $ # (# " 95/129 (74%) sont RE+ ( BRCA2 ou + 32 2(-, " 00($ 01 " " - 0# tumeurs sporadiques)! * $ (, " 19/63 (30%) sont TNBC Credit Nicolas Sevenet