Utilisation du modèle multistage dans l étude de la précocité du cancer après une exposition aux radiations ionisantes. The multistage model use in the study of cancer precocity after an exposure to ionizing radiation. C De Brouwer (1), TB De Brouwer (1). (1) Unité de Santé au travail et de toxicologie du milieu. Ecole de Santé Publique, Université Libre de Bruxelles Adresse de correspondance : Unité de Santé au Travail et de Toxicologie du milieu, Ecole de Santé Publique cp593, 808 Route de Lennik, B-1070 Bruxelles Belgique. de.brouwer.christophe@ulb.ac.be Résumé Position du problème. Les risques liés à l exposition aux radiations ionisantes dans le domaine professionnel est surtout un risque stochastique causé par de faibles radiations. Un des risques pourrait être une latence diminuée dans l apparition d un cancer. Méthode. L utilisation de la généralisation du modèle multistage (MKV) permet de proposer un modèle concernant la précocité d apparition du cancer. Resultat. La modélisation proposée est notamment proportionnelle à l excès du risque relatif causé par l irradiation. Elle est indépendante de la durée initiale d exposition et de la latence du cancer. Conclusion. Le modèle permet une estimation d un risque. Elle donne une relation linéaire entre l importance de l exposition et l importance de la précocité. Cette modélisation permet de compléter l analyse du risque professionnel, et le cas échéant peut être utile pour l évaluation d un dommage corporel. Summary Backgroud. The risks linked to ionizing radiation exposure in the occupational field is mostly a stochastic risk caused by low level ionizing radiation. One of them is a limited latency. Method. The use of the multistage model (MVK) generalization allow to propose a model for the cancer precocity. Results. Notably the proposed model is proportional to an excess of relative risk caused by irradiation. The model is independent to the exposure duration and the cancer latency. Conclusion. This model allows a risk assessment and gives a linear relation between the exposure magnitude and the precocity. It is a complementary method for risk analysis and maybe useful for a forensic examination. Mots-clé : Radiations ionisantes. Cancérogenèse. Modèles multistages. Précocité du cancer. Modèle de Moolgavkar, Venzon et Knudson. Kewords : Ionizing radiation. Cancerogenesis. Multistage models of cancerogenesis. Cancer precocity. Moolgavkar, Venzon, Knudson model. 1
Introduction Dans le domaine de l'expertise médicale, il y existe des cas où la latence entre l exposition aux radiations ionisantes et l apparition du cancer peut paraître trop courte pour qu une causalité directe puisse être défendue. Si l exposition n était pas la cause ou une des causes significatives de l apparition du cancer, la question qui peut se poser est de savoir si le décours du cancer aurait été modifié et si oui, dans quelle mesure. Nous avons construit un modèle pour approcher cette problématique, basé sur la généralisation des modèles multistages de la cancérogenèse. Le décours temporel des cancers après irradiation peut être abordé par les modèles multistages de cancérogenèse [1]. Le concept de progression multistage du cancer est apparu à la suite des travaux de Armitage et Doll [2]. Le modèle de Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) [3] est un de ces modèles qui prévoient une variation de taux d apparition de cancer avec le temps selon l importance de l exposition au carcinogène. Ce modèle prévoit deux mutations successives à partir de cellules normales et donc l existence de cellules intermédiaires (compartiment intermédiaire). La deuxième mutation mène à l apparition de cellules cancéreuses. Ce modèle (two-mutation model) est considéré comme une généralisation des modèles multistages. Ce modèle permet d intégrer les concepts d initiation et de promotion du cancer. D autres modèles ont été proposés [4] mais celui-ci, par sa simplicité d'utilisation, permet d approcher l étude de la précocité d apparition d un cancer suite à une irradiation et la proportion supposée de celle-ci dans la genèse de celui-là. Il ne s'agit cependant que d'un modèle. La généralisation du modèle multistage Le modèle simplifié de MVK suppose un compartiment intermédiaire (cellules intermédiaires) ayant une expansion clonale «k» qui résulte de la différence entre le taux de mortalité des cellules intermédiaires et leur prolifération (figure 1). De même, il suppose deux fréquence de mutation, C 1 et C 2, respectivement entre les cellules normales et les cellules intermédiaire (C 1 ) et entre les cellules intermédiaires et les cellules cancéreuses (C 2 ). Figure 1 : Le modèle MVK La fréquence de mutation C 1 et C 2 d un compartiment cellulaire à l autre est très faible. C est une caractéristique qui dépend de chaque tissu considéré. Dans le modèle que nous proposons, les fréquences de mutation sont considérées comme constantes. Le modèle propose également une proportionnalité entre le risque d apparition du cancer et le risque d apparition de cellules dans le compartiment cellules cancéreuses, cette proportionnalité est dès lors maintenue au niveau du compartiment intermédiaire. «La forme de la courbe d incidence est donc 2
essentiellement fonction des caractéristiques de croissance du tissu normal et du tissu intermédiaire», commentaires de Moolgavkar et al [5]. Ce modèle permet aussi de considérer un état précancéreux chez une personne qui va déclarer un cancer. Dans notre exemple, cet état précancéreux est nécessairement existant, puisque le laps de temps entre le moment d exposition et l apparition du cancer est nettement plus petit que la latence «naturelle» attendue pour le type de cancer considéré. Dans ce cas, ce n est pas seulement un risque de cancer qui doit être considéré, mais aussi la précocité d apparition de celui-ci, causé par une expansion accrue des cellules intermédiaires temporaires, de la durée de l exposition. Méthode : Modélisation de la précocité : Pour caractériser le risque de précocité, nous établissons une courbe théorique de précocité dans le risque d apparition du cancer, qui suit une exposition aux radiations ionisantes. Notre modèle de précocité est calculé en fonction de l augmentation temporaire de l expansion cellulaire du compartiment intermédiaire durant l exposition. Nous établissons le nombre de cellules intermédiaires qui serait apparu à partir d une seule cellule, pendant la période considérée. Nous établissons la comparaison en calculant d autre part le nombre de cellules qui serait apparu sans exposition durant le même laps de temps. La précocité est calculée en égalisant le nombre de cellules du dispositif «exposé» par rapport au nombre théorique de cellules du dispositif «non exposées», en modifiant le laps de temps d apparition du cancer. La modification temporaire du taux d expansion est proportionnellement à l augmentation du risque relatif de cancer (RR ) causé par une exposition aux rayonnements ionisants : il est, pour notre exemple, arbitrairement fixé entre 1,001 et 1,01, soit une excès de risque relatif de 0,1% à 1%, compte tenu de l hypothèse de départ d une faible irradiation. Mode de calcul : N= nombre de cellule.. Sans irradiation, pendant la durée «x», l expansion clonale donne : N 1 =N 0 exp (k * x) (1) Avec irradiation, d une durée équivalente x : N 1 =N 0 exp (k * x) (2) Après la durée «x» : Après un temps «t» (suite à la durée «x») On a pour le cas sans irradiation : N t = N 1 exp (k * t) (3) Soit: N t = N 0. exp (k * x). exp ( k * t) (4) Pour le cas avec irradiation : Après la période d irradiation, les cellules continuent à se développer avec une expansion clonale =k. On cherche t tel que après ce temps on ait le même nombre de cellule que (3) (t'= le temps qu'il faut attendre pour avoir le même nombre de cellule atteinte dans le cas ou il n'y aurait pas eu d'irradiation pour une latence t, ce temps t' est plus petit que t). 3
N t' = N 1 exp (k * t ) (5) ce qui donne N t' = N 0. exp (k * x). exp (k * t ) (6) ------------------------------------- En égalisant (4) et (6) kx+kt=k x+kt (t-t )=x*(k -k)/k Nous posons a (x) =x*(k -k) Dès lors : (t-t ) = a (x) /k Si on prend a (x) = ln (RR ) (t-t ) = ln (RR ) /k On peut remarquer que (t-t ) est indépendant de la latence et pour un risque relatif donné, indépendant de la durée d exposition initiale. Résultats Le taux de précocité du cancer (en jours) est établi pour des expositions modérées dont les risques sont arbitrairement choisis entre 0,1% et 1% d excès de risque relatif (ERR') de cancer causé par l exposition. Le taux d expansion k choisi est de 0,107 6 La précocité varie linéairement entre 0,1% et 1% d excès de risque relatif ; elle est de 3,5 à 34 jours dans notre exemple (tableau 1). Tableau 1. Gain de précocité en fonction de l excès de risque. Précocité en jour 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 0,002 0,004 0,006 0,008 0,01 0,012 Excès de risque relatif 4
Discussion L abord du risque lié aux radiations ionisantes en milieu professionnel est surtout lié à la probabilité de survenue d un cancer, d un risque tératogène ou génétique. Il s agit cependant d un domaine stochastique, où la lésion existe entièrement ou n existe pas : c est un phénomène de tout ou rien. Le domaine déterministe est avant tout le domaine de la radiothérapie. Notre problème se situe dans le domaine stochastique, bien qu il ne propose pas un phénomène de tout ou rien, mais l estimation d une précocité de cancer par rapport à la latence «naturelle». Les développements épidémiologiques du multistage 7, et notamment la généralisation proposée par Moolgavkar permet de proposer un modèle de précocité d apparition d un cancer lié à une irradiation, irradiation qui par ailleurs ne participe pas nécessairement à sa cause. Cette estimation est du domaine de la probabilité, et participe à l estimation moyenne d un dommage. L analyse des risques intègre l étude des dangers et facteurs de risque, ainsi que du risque lui-même qui est une probabilité d apparition d un ou de plusieurs effets. La précocité d un cancer est un effet de santé possible, lié aux dangers et risques des radiations ionisantes. On peut donc intégrer cette notion dans l analyse des risques. La méthode proposée est basée sur la généralisation du modèle multistage de Moolgavkar [3]. La première simplification est liée au fait de considérer le taux de mutation entre les compartiments comme une constante caractéristique d un tissu donné. Ceci est inhérent au modèle. Il est possible cependant que ce taux soit modifié pendant l exposition. Ce n est cependant pas certain et le calcul montre que, dans ce cas, c est un couple expansion (k) et mutations (c 1,c 2 ) qu il faut considérer : lorsque l un diminue, l autre à tendance à augmenter et vice-versa [8]. Compte tenu du fait que toutes les mutations ne sont pas cancérogènes, loin s en faut, mais que les mutations efficaces à la cancérogenèse sont très précises et probablement liées beaucoup plus à d autres facteurs que la mutation directe causée par un rayonnement ionisant [9], nous pensons que la simplification proposée ici est acceptable, compte tenu de l hypothèse notamment d une faible exposition. Une autre simplification, purement circonstancielle, est liée au taux d expansion clonale, «k». En effet, c est également une caractéristique tissulaire et chaque tissu a le sien propre. Nous avons choisi un taux d expansion tissulaire trouvé pour les cancers sporadiques du colon, taux qui apparaît moyen par rapport à d autres taux concernant des cancers sporadiques [6]. Cependant, idéalement les taux «k» devraient être ajustés aux types de cancer, modulés suivant l âge, l état hormonal, etc. [5], ou le cas échéant à des cancers de type familial (par exemple les cancers familiaux du colon, dans ce cas, k= 0,207 [6] ). La connaissance de ces taux d expansion est encore fragmentaire. Les limitations générales de la méthode sont celles liés au modèle linéaire sans seuil, et l incertitude inhérente au domaine des faibles doses. Une autre limitation possible est que le modèle «deux mutations» devra être un modèle compatible avec le type de cancer considéré, ce qui n'est peut-être pas le cas des cancers «hormonaux». L étude du facteur «a (x)», c est à dire de la quantité d augmentation qu il faut ajouter au taux d expansion du compartiment intermédiaire lors d une irradiation est au centre du modèle proposé. Sur base d un taux constant de mutation entre le compartiment cellules intermédiaires et le compartiment cellules cancéreuse (simplification proposée), l excès de risque relatif de cancer lié à l exposition, se retrouve proportionnellement dans l excès du taux d expansion du compartiment intermédiaire, c est à dire dans le facteur «a». Le résultat obtenu est de plus indépendant par rapport à deux grandeurs, d une part la durée de l exposition considérée et d autre part la latence du cancer. 5
Conclusion Le modèle de Moolgavkar, Knudson et Venzon proposant une généralisation du modèle multistage en deux étapes (deux mutations) est utilisable pour proposer un calcul théorique de diminution de la latence d apparition d un cancer, lors d une exposition professionnelle aux radiations ionisantes, que le cancer soit ou non causé par cette irradiation. Le modèle proposé, compte tenu notamment de l hypothèse d une faible irradiation est simplifié et prévoit uniquement une expansion du compartiment intermédiaire, et une stabilité des taux de mutation «utile» à la cancérogenèse. Des inconnues subsistent quant aux taux d expansion cellulaire du compartiment intermédiaire dont la connaissance est encore imparfaite. Il s agit avant tout d une estimation dans un domaine stockastique, c est donc c est une probabilité. L hypothèse linéaire sans seuil entre l exposition et l effet est sousjacente au modèle. Ce modèle propose donc un moyen complémentaire d analyse des risques, il pourrait de plus servir dans l estimation d un dommage, quoique les données soient du domaine stockastique et dès lors difficilement application au cas d un individu. Conflit d'intérêt : aucun. Références 1 De Brouwer C, Jonckheer P. Modèle multistage d apparition du cancer et analyse des risques dans le domaine de la radioprotection. Arch Mal Prof 2004 ; 65 : 266. 2 Armitage P, Doll R. The age distribution of cancer and a multistage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954; 8: 1-12. 3 Moolgavkar SH, Venzon DJ, Knudson AG. Mutation and cancer : a model for human cancerogenesis. J Nat Cancer Inst 1981;66: 1037-52. 4 Little MP. Are two mutations sufficient to cause cancer? Some generalizations of the two-mutation model of carcinogenesis of Moolgavkar, Venzon and Knudson, and of the multistage model of Armitage and Doll. Biometrics 1995; 51: 1278-91. 5 Moolgavkar SH, Day NE, Stevens RG. Two-stage model for carcinogenesis: epidemiology of breast cancer in females. J Nat Cancer Inst 1980;65: 559-569. 6 Moolgavkar SH, Luebeck EG. Multistage carcinogenesis : population-based model for Colon Cancer. J Nat Cancer Inst 1992;84 : 610-8. 7 Breslow NE, Day NE. Modelling the relationship between risk, dose and time. In: Statistical methods in cancer research. IARC Scientific Publication n 82 (WHO), 1987, pp232-270. 8 Moolgavkar S, Dewanji A, Luebeck G. Cigarette smoking and lung cancer: reanalysis of the british doctors data. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 415-420. 9 De Brouwer C. Radioprotection : Le gène p53 et la sénescence cellulaire. Medecine Travail Ergonomie 1999 ; 36 : 75-82. 6