DENOMINATION DU MEDICAMENT BENEFIX CARACTERISTIQUES Dénomination commune : Nonacog alfa Composition qualitative et quantitative : Statut : A.M.M. A.T.U. Classe ATC : Antihémorragique, facteur IX de la coagulation, B02BD04 Présentation : BENEFIX Poudre et solvant pour solution injectable : o 250 UI lyophilisat + solvant (eau PPI) 5 ml, concentration à 50 UI/ml o 500 UI Flacon + solvant (eau PPI) 5 ml; concentration à 100 UI/ml o 1000 UI Flacon + solvant (eau PPI) 10 ml ; concentration à 100 UI/ml Laboratoire : BAXTER Prix : 0,78 l unité HT (prix fixé par le CEPS selon l avis relatif aux prix de spécialités pharmaceutiques publiés en application de l article L. 162-16-5 du code de la sécurité sociale publié au Journal Officiel du 24/12/04) HISTORIQUE DES MODIFICATIONS Numéro de version Date d application Nature des modifications Version 1 VALIDATION Rédaction Vérification Approbation Président C.M.D.M.S. Date : Nom (s) : Signature (s) : Date : Nom (s) : Signature (s) : Date : Nom (s) : Signature (s) : «Groupe innovations» Mai 2005 1/7
GROUPE I : Indications reconnues (AMM et protocoles thérapeutiques définis par l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, la haute autorité de santé ou l institut national du cancer) Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicale dans le déficit congénital en facteur IX (hémophilie B) chez les patients préalablement traités ou non, ne présentant pas d inhibiteur dirigé contre le facteur IX. Le traitement peut être poursuivi chez les patients qui développent un inhibiteur du facteur IX (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à 5 unités Bethesda (UB) si la réponse clinique persiste avec une augmentation du taux de facteur IX circulant. AMM : OUI NON Avis de la Commission de Transparence : Pertinence scientifique : Essais clinques, [1] GROUPE I : Indications reconnues (AMM et protocoles thérapeutiques définis par l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, la haute autorité de santé ou l institut national du cancer) Perfusion continue en chirurgie AMM : OUI NON Avis de la Commission de Transparence : Pertinence scientifique : Séries publiées [2, 3] GROUPE II : Indications scientifiquement validées et indications sur justification spécifique Induction d un état de tolérance immune en cas d apparition d un inhibiteur de faible titre AMM : OUI NON Avis de la Commission de Transparence : pas d objet Pertinence scientifique : Séries publiées [4] GROUPE III : Indications non validées ou autres RAS «Groupe innovations» Mai 2005 2/7
POSOLOGIES MOYENNES Groupe I : Traitement à la demande : Le traitement et la posologie seront fonction de la sévérité de l accident hémorragique. Les doses préconisées sont de 30 à 130 UI/kg toutes les 12 à 24 heures [5]. Les caractéristiques pharmacocinétiques sont différentes chez l enfant. En effet, des doses proches de la valeur la plus haute préconisée sont généralement utilisées. Le jugement de l efficacité clinique s effectue sur les indicateurs suivants : - l arrêt du saignement extériorisé, - l amélioration clinique évidente, - l obtention d un taux plasmatique hémostatique du facteur de coagulation injecté. Prophylaxie L objectif de la prophylaxie est la prévention maximale des hémarthroses spontanées, la prévention de l'arthropathie hémophilique et l amélioration de la qualité de vie. Les doses préconisées sont de 50 à 75 UI/kg de poids une à deux fois par semaine [6]. Traitement d un accident hémorragique chez un patient ayant un anticorps anti facteur IX saturable Un faible titre d inhibiteur se définit lorsqu il est inférieur à 5 unités Bethesda [International Society on Thrombosis and Haemostasis]. Dans ce cas l obtention de la cible thérapeutique est généralement prévisible. Le calcul de la dose à injecter pour l atteindre s effectue en additionnant à la dose thérapeutique, une dose saturante (Dose à injecter = Dose thérapeutique + Dose saturante). Perfusion continue C est une alternative aux injections en bolus. La première injection (UI/kg) est en bolus, calculée à partir du taux de récupération déterminé chez le patient : Taux souhaité de FIX (%) x Poids (kg) x 1/Taux de récupération Elle est suivie immédiatement de la mise en place de la perfusion continue à une vitesse de perfusion de 2,5 à 5 UI/kg/h selon le risque hémorragique et le taux de récupération. Des contrôles biologiques quotidiens sont effectués afin d adapter le débit le cas échéant en fonction de la cible thérapeutique. Le médicament est conditionné dans des cassettes préparées à la Pharmacie. Groupe II : Induction de tolérance immune : Un médecin Expert peut décider de tenter d obtenir un état de tolérance immune par des injections régulières. Les doses préconisées se situent entre 50 à 200 UI/kg/jour. Tant que la tolérance n est pas obtenue, ces injections n ont pas d efficacité hémostatique et le traitement des épisodes hémorragiques doit faire appel à d autres médicaments (cf. FEIBA ou NOVOSEVEN ). Groupe III : Indications non validées ou autres RAS «Groupe innovations» Mai 2005 3/7
PERSONNES AUTORISEES A prescrire (médecins habilités, avis staff ou experts) La prescription en urgence de BENEFIX doit être établie et signée par un Médecin Senior. En dehors de l urgence vitale, il est indispensable de recueillir systématiquement l avis d experts hématologistes du Centre Régional de Traitement de l Hémophilie ou du service d hémostase clinique pour la poursuite ou l initiation du traitement. En présence d anticorps inhibiteur anti FIX, des atteintes glomérulaires par dépôt d immuns complexes ont été décrites [7,8] L administration IV lente doit être impérativement stoppée en cas de phénomène immuno-allergique. Un traitement symptomatique de ce phénomène doit être mis en place. A dispenser Prescription Initiale Hospitalière de 6 mois Pharmacien Hospitalier Assistant et Interne en Pharmacie Externe en Pharmacie sous la responsabilité d un Interne Préparateur en Pharmacie A administrer IDE ELEMENTS QUANTITATIFS Nombre de patients estimés / an A évaluer en fonction de chaque concerné Consommation estimée (volume, valeur) A évaluer en fonction de chaque concerné ANNEXES Annexe N 1 : Modalités et modèle de prescription Annexe N 2 : Modalités de dispensation Annexe N 3 : Modalités de préparation et d administration Annexe N 4 : Conditions particulières de conservation Annexe N 5 : Tableau de suivi des patients «Groupe innovations» Mai 2005 4/7
Annexe N 6 : Références bibliographiques ANNEXE N 1 Modalités et modèle de prescription La prescription sera rédigée sur une ordonnance spécifique à chaque dite «ordonnance des Médicaments Dérivés du Sang». ANNEXE N 2 Modalités de dispensation Modalités spécifiques à celles des Médicaments Dérivés du Sang ANNEXE N 3 Modalités de préparation et d administration Reconstitution : o Le lyophilisat doit être reconstitué uniquement avec de l eau pour préparation injectable (EPPI) à l aide du dispositif médical stérile spécifique et transféré dans une seringue à l aide d une aiguille filtre (dispositif médical fourni avec la boite) o Ne pas diluer le produit reconstitué dans des solutions d expansion volémique Administration : Elimination : o Administré par voie intraveineuse en bolus avec un débit maximal de 4 ml/min en fonction du confort du malade. o Toute fraction de solution restante soit être éliminée de manière appropriée. ANNEXE N 4 Conditions particulières de conservation Avant reconstitution : à conserver dans l emballage d origine (protection de la lumière) entre +2 et +8 C. Ne pas congeler. En cas de rupture de la chaîne du froid : stable pendant 1 mois à température <25 C, sans être à nouveau réfrigéré pendant cette période. Après reconstitution : administration à température ambiante immédiatement après reconstitution et au maximum 3 heures après. Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution. Elimination des flacons & dispositifs médicaux annexes dans un collecteur d aiguilles usagées. «Groupe innovations» Mai 2005 5/7
ANNEXE N 5 Tableau de suivi des patients (si nécessaire) TABLEAU DE SUIVI DES PATIENTS Date Patient Prescripteur Indication Posologie Durée du traitement «Groupe innovations» Mai 2005 6/7
ANNEXE N 6 Références bibliographiques 1. Ross J, Perspectives of haemophilia carriers, Haemophilia, 2000, 6(1):41-5. 2. Schulman S, Continuous infusion, Haemophilia, 2003, 9:368-75. 3. Chowdary P, Dasani, Jones JA, Loran CM, Reldridge A, Hughes S, Collins PW, Recombinant factor IX (BeneFIX) by adjusted continuous infusion : a study of stability, sterility and clinical experience, Haemophilia, 2001, 7(2):140-5. 4. Soto I, Vicente JM, Corte JR, Urgelles MF, Pinto CR, Successful induction of immune tolerance with FIX recombinant in a patient with haemophilia B with inhibitor, Haemophilia, 2004, 10(4):401-4. 5. Rickard KA The International Haemophilia Training Centres of the World Federation of Haemophilia: a 30- year review. Haemophilia 2000; 6(5): 471-3. 6. COMETH, Recommandations prophylaxie primaire - mai 2002 - Prophylaxie primaire de longue durée débutée précocement et progressivement intensifiée pour les enfants hémophiles A sévères 7. Dharnidharka VR, Takemoto C, Ewenstein BM, Rosen S, Harris HW, Membranous glomerulonephritis and nephrosis post factor IX infusions in hemophilia B, Pediatr Nephrol, 1998, 12(8):654-7. 8. Tengborn L, Hansson S, Fasth A, Lubeck PO, Berg A, Ljung R., Anaphylactoid reactions and nephrotic syndrome--a considerable risk during factor IX treatment in patients with haemophilia B and inhibitors: a report on the outcome in two brothers. Haemophilia. 1998 Nov; 4(6):854-9. «Groupe innovations» Mai 2005 7/7