ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 10 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg de pegvisomant. Le pegvisomant est produit par la technologie de l ADN recombinant à partir du système d expression d E. Coli. Pour les excipients, voir 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à légèrement blanche. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l acromégalie chez des patients qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n a pas été toléré. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement doit être initié sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement de l acromégalie. L association de SOMAVERT avec les analogues de la somatostatine n ayant pas été étudiée, la poursuite du traitement avec ces derniers devra être évaluée. Une dose de charge de 80 mg devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml d eau pour préparations injectables devront être administrés une fois par jour par voie sous-cutanée. L ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d IGF-1. Les concentrations sériques d IGF-1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale. La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour. Patients âgés Aucune adaptation de dose n est nécessaire. 2

Enfants La tolérance et l'efficacité de SOMAVERT chez l'enfant n'ont pas été établies. Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique La tolérance et l efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n ont pas été établies. Patients diabétiques Une augmentation de la sensibilité à l insuline est possible lors de l initiation du traitement par SOMAVERT. Le risque d hypoglycémie a été observé chez certains patients diabétiques traités par de l insuline ou des hypoglycémiants oraux alors qu ils étaient traités en même temps par SOMAVERT. En conséquence, une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques pourra être nécessaire (voir chapitres 4.4. et 4.5.). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité au pegvisomant ou à l un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi Les tumeurs pituitaires sécrétant de l hormone de croissance peuvent parfois se développer, entrainant des complications graves (par exemple, altérations du champ visuel). Le traitement par SOMAVERT ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l objet d une surveillance attentive afin d éviter toute augmentation de la taille de celle-ci lors du traitement. SOMAVERT est un antagoniste puissant de l hormone de croissance. L administration de SOMAVERT peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d hormone de croissance. Les concentrations d IGF-1 sérique doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient en adaptant la posologie de SOMAVERT. Les concentrations sériques d alanine aminotransférase (ALAT) et d aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d hépatite. En cas d augmentation des concentrations d ALAT et d ASAT ou en cas d antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine, il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires. L administration de SOMAVERT devra être arrêtée si les signes de maladie du foie persistent. L étude conduite avec SOMAVERT chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir chapitres 4.2. et 4.5.). Les bénéfices thérapeutiques d une réduction de la concentration d IGF-1, conduisant à une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent potentiellement accroître la fertilité des patientes. Les patientes doivent être conseillées pour qu elles utilisent des moyens de contraception adéquates si nécessaire. SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir aussi chapitre 4.6.). L utilisation de SOMAVERT en association avec d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie n a pas été étudiée de façon approfondie. 3

4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interaction Les interactions entre SOMAVERT et les autres médicaments n ont pas été évaluées dans des études conventionnelles. Il est possible que les patients recevant de l insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces médicaments en raison de l effet du pegvisomant sur la sensibilité à l insuline (voir chapitres 4.2. et 4.4.). Une analogie structurelle importante de SOMAVERT avec l hormone de croissance est à l origine de réactions croisées avec les dosages d hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de SOMAVERT étant généralement 100 à 1000 fois supérieures à celles de l hormone de croissance naturelle observées en cas d acromégalie, les mesures de concentrations sériques d hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l adaptation d un traitement par SOMAVERT ne devra donc pas s appuyer sur les concentrations sériques d hormone de croissance déterminées avec ces dosages. 4.6 Grossesse et allaitement Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l animal ne sont pas suffisantes au regard des effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition et le développement postnatal (voir chapitre 5.3). Le risque potentiel chez l humain est inconnu. En conséquence, SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir également chapitre 4.4.). Allaitement On ne sait pas si le pegvisomant est excrété dans le lait maternel. En conséquence, SOMAVERT ne devra pas être utilisé chez la femme qui allaite ou l allaitement devra être arrêté. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur l effet sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été réalisée. 4.8 Effets indésirables La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Seuls sont rapportés les événements pour lesquels un lien de cause à effet avec le traitement par SOMAVERT est suspecté. Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 160), la plupart des effets indésirables était d une intensité légère à modérée, d une durée limitée et n a pas nécessité l arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés et considérés comme liés au traitement par SOMAVERT chez plus de 5% des patients acromégales, ont été les suivants : réactions au point d injection 11 %, sudation 7 %, céphalées 6% et asthénie 6%. Les réactions au point d injection se manifestent principalement par un érythèmes et des douleurs localisées, spontanément résolutifs avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par SOMAVERT. Le développement d anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9 % des patients traités par SOMAVERT. La signification clinique de ces anticorps est inconnue. 4

Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes: Très fréquent : 10 % Fréquent : 1 % et < 10 % Peu fréquent : 0,1% et < 1 % Troubles gastro-intestinaux : Fréquent : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, météorisme abdominal, dyspepsie, flatulence, tests fonctionnels hépatiques élevés Peu fréquent : bouche sèche, hémorroïdes, sialorrhée, troubles dentaires Manifestations générales : Fréquent : syndrome grippal, fatigue, ecchymose ou hémorragie au niveau du site d injection, réaction au niveau du site d injection, hypertrophie au niveau du site d injection Peu fréquent : œdème des membres inférieurs, fièvre, faiblesse, asthénie, sensations de malaise, retard de cicatrisation, oedèmes périphériques Troubles musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et osseux : Fréquent : arthralgie, myalgie, tuméfactions périphériques Peu fréquent : arthrite Troubles du système nerveux : Fréquent : céphalées, vertiges, somnolence, tremblements Peu fréquent : hypoesthésie, dysgueusie, migraine, narcolepsie Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : Fréquent : sudation, prurit, rash Peu fréquent : œdème facial, peau sèche, contusion, tendance à l ecchymose, sudation nocturne Troubles psychiatriques : Fréquent : perturbations des rêves, troubles du sommeil Peu fréquent : colère, apathie, confusion, augmentation de la libido, crise de panique, perte de la mémoire immédiate Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hypoglycémie Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux : Peu fréquent : dyspnée Troubles oculaires : Peu fréquent : fatigue oculaire, douleur oculaire Troubles rénaux et urinaires Peu fréquent : hématurie, protéinurie, polyurie, insuffisance rénale Troubles vasculaires : Fréquent : hypertension 5

Troubles auriculaires et du labyrinthe : Peu fréquent : syndrome de Ménière Troubles hématologique et lymphatique : Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, tendance à l hémorragie 4.9 Surdosage L expérience d un surdosage avec SOMAVERT est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème du pied localisé, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables à SOMAVERT. En cas de surdosage, l administration de SOMAVERT doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle-ci. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de la somatropine, code ATC : H01A X (proposé). Le pegvisomant est un analogue de l hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l hormone de croissance. Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l hormone de croissance où il bloque la liaison de l hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l hormone de croissance et n interagit pas avec les récepteurs d autres cytokines, dont la prolactine. L inhibition de l action de l hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l hormone de croissance telles que l IGF-I libre, la sous-unité acide-labile de l IGF-I (ALS) et l IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3). Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d IGF-I (p<0,0001), d IGF-I libre (p<0,05), d IGFBP-3 (p<0,05) et d ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d IGF-I s est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7 %, 38,5 %, 75 % et 82 % des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement. Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l amélioration du score total des signes et symptômes. Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 55 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d IGF-I est passée de 917 ng/ml à 299 ng/ml, 92% des patients ayant atteint une concentration d IGF-I (ajustée en fonction de l âge) normale. 6

5.2. Propriétés pharmacocinétiques Après administration sous-cutanée, l absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l administration. L absorption moyenne d une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse. Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée. Le métabolisme du pegvisomant n a pas été étudié. Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l état d équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant ( DS) sont approximativement de 8800 6300, 13 200 8000 et 15 600 10 300 ng/ml, respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes. Aucune donnée pharmacocinétique portant sur des populations spécifiques (enfants, insuffisants rénaux et hépatiques) n est disponible. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données précliniques issues des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n ont pas été étudiées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la fonction de reproduction n a été conduite. Aucune donnée sur le potentiel carcinogénique n est disponible. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté Solvant : Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé à d autres médicaments excepté ceux mentionnés au chapitre 6.6. 7

6.3 Durée de conservation 9 mois Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas + 25 o C. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution : A utiliser immédiatement. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Poudre dans un flacon de 6 ml (verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc (butyl) et 8 ml de solvant en flacon verre (type I) muni d un bouchon en caoutchouc (butyl). Taille de la boîte : 30 flacons de poudre et 30 flacons de solvant. 6.6 Instructions pour l utilisation et la manipulation, et l élimination Reconstituer avec 1ml d eau pour préparations injectables. Ajouter du solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active. Après reconstitution si la solution est trouble ou contient des particules en suspension, le produit doit être détruit. Pour une administration unique seulement. Toute solution non utilisée doit être éliminée selon les recommandations locales. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pharmacia Enterprises S.A 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D. Luxembourg 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 8

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 15 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 15 mg de pegvisomant. Le pegvisomant est produit par la technologie de l ADN recombinant à partir du système d expression d E. Coli. Pour les excipients, voir 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à légèrement blanche. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l acromégalie chez des patients qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n a pas été toléré. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement doit être initié sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement de l acromégalie. L association de SOMAVERT avec les analogues de la somatostatine n ayant pas été étudiée, la poursuite du traitement avec ces derniers devra être évaluée. Une dose de charge de 80 mg devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml d eau pour préparations injectables devront être administrés une fois par jour par voie sous-cutanée. L ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d IGF-1. Les concentrations sériques d IGF-1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale. La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour. Patients âgés Aucune adaptation de dose n est nécessaire. 9

Enfants La tolérance et l'efficacité de SOMAVERT chez l'enfant n'ont pas été établies. Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique La tolérance et l efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n ont pas été établies. Patients diabétiques Une augmentation de la sensibilité à l insuline est possible lors de l initiation du traitement par SOMAVERT. Le risque d hypoglycémie a été observé chez certains patients diabétiques traités par de l insuline ou des hypoglycémiants oraux alors qu ils étaient traités en même temps par SOMAVERT. En conséquence, une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques pourra être nécessaire (voir chapitres 4.4. et 4.5.). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité au pegvisomant ou à l un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi Les tumeurs pituitaires sécrétant de l hormone de croissance peuvent parfois se développer, entrainant des complications graves (par exemple, altérations du champ visuel). Le traitement par SOMAVERT ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l objet d une surveillance attentive afin d éviter toute augmentation de la taille de celle-ci lors du traitement. SOMAVERT est un antagoniste puissant de l hormone de croissance. L administration de SOMAVERT peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d hormone de croissance. Les concentrations d IGF-1 sérique doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient en adaptant la posologie de SOMAVERT. Les concentrations sériques d alanine aminotransférase (ALAT) et d aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d hépatite. En cas d augmentation des concentrations d ALAT et d ASAT ou en cas d antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine, il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires. L administration de SOMAVERT devra être arrêtée si les signes de maladie du foie persistent. L étude conduite avec SOMAVERT chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir chapitres 4.2. et 4.5.). Les bénéfices thérapeutiques d une réduction de la concentration d IGF-1, conduisant à une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent potentiellement accroître la fertilité des patientes. Les patientes doivent être conseillées pour qu elles utilisent des moyens de contraception adéquates si nécessaire. SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir aussi chapitre 4.6.). L utilisation de SOMAVERT en association avec d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie n a pas été étudiée de façon approfondie. 10

4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interaction Les interactions entre SOMAVERT et les autres médicaments n ont pas été évaluées dans des études conventionnelles. Il est possible que les patients recevant de l insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces médicaments en raison de l effet du pegvisomant sur la sensibilité à l insuline (voir chapitres 4.2. et 4.4.). Une analogie structurelle importante de SOMAVERT avec l hormone de croissance est à l origine de réactions croisées avec les dosages d hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de SOMAVERT étant généralement 100 à 1000 fois supérieures à celles de l hormone de croissance naturelle observées en cas d acromégalie, les mesures de concentrations sériques d hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l adaptation d un traitement par SOMAVERT ne devra donc pas s appuyer sur les concentrations sériques d hormone de croissance déterminées avec ces dosages. 4.6 Grossesse et allaitement Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l animal ne sont pas suffisantes au regard des effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition et le développement postnatal (voir chapitre 5.3). Le risque potentiel chez l humain est inconnu. En conséquence, SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir également chapitre 4.4.). Allaitement On ne sait pas si le pegvisomant est excrété dans le lait maternel. En conséquence, SOMAVERT ne devra pas être utilisé chez la femme qui allaite ou l allaitement devra être arrêté. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur l effet sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été réalisée. 4.8 Effets indésirables La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Seuls sont rapportés les événements pour lesquels un lien de cause à effet avec le traitement par SOMAVERT est suspecté. Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 160), la plupart des effets indésirables était d une intensité légère à modérée, d une durée limitée et n a pas nécessité l arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés et considérés comme liés au traitement par SOMAVERT chez plus de 5% des patients acromégales, ont été les suivants : réactions au point d injection 11 %, sudation 7 %, céphalées 6% et asthénie 6%. Les réactions au point d injection se manifestent principalement par un érythèmes et des douleurs localisées, spontanément résolutifs avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par SOMAVERT. Le développement d anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9 % des patients traités par SOMAVERT. La signification clinique de ces anticorps est inconnue. 11

Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes : Très fréquent : 10 % Fréquent : 1 % et < 10 % Peu fréquent : 0,1% et < 1 % Troubles gastro-intestinaux : Fréquent : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, météorisme abdominal, dyspepsie, flatulence, tests fonctionnels hépatiques élevés Peu fréquent : bouche sèche, hémorroïdes, sialorrhée, troubles dentaires Manifestations générales : Fréquent : syndrome grippal, fatigue, ecchymose ou hémorragie au niveau du site d injection, réaction au niveau du site d injection, hypertrophie au niveau du site d injection Peu fréquent : œdème des membres inférieurs, fièvre, faiblesse, asthénie, sensations de malaise, retard de cicatrisation, oedèmes périphériques Troubles musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et osseux : Fréquent : arthralgie, myalgie, tuméfactions périphériques Peu fréquent : arthrite Troubles du système nerveux : Fréquent : céphalées, vertiges, somnolence, tremblements Peu fréquent : hypoesthésie, dysgueusie, migraine, narcolepsie Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : Fréquent : sudation, prurit, rash Peu fréquent : œdème facial, peau sèche, contusion, tendance à l ecchymose, sudation nocturne Troubles psychiatriques : Fréquent : perturbations des rêves, troubles du sommeil Peu fréquent : colère, apathie, confusion, augmentation de la libido, crise de panique, perte de la mémoire immédiate Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hypoglycémie Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux : Peu fréquent : dyspnée Troubles oculaires : Peu fréquent : fatigue oculaire, douleur oculaire Troubles rénaux et urinaires Peu fréquent : hématurie, protéinurie, polyurie, insuffisance rénale Troubles vasculaires : Fréquent : hypertension 12

Troubles auriculaires et du labyrinthe : Peu fréquent : syndrome de Ménière Troubles hématologique et lymphatique : Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, tendance à l hémorragie 4.9 Surdosage L expérience d un surdosage avec SOMAVERT est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème du pied localisé, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables à SOMAVERT. En cas de surdosage, l administration de SOMAVERT doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle-ci. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de la somatropine, code ATC : H01A X (proposé). Le pegvisomant est un analogue de l hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l hormone de croissance. Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l hormone de croissance où il bloque la liaison de l hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l hormone de croissance et n interagit pas avec les récepteurs d autres cytokines, dont la prolactine. L inhibition de l action de l hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l hormone de croissance telles que l IGF-I libre, la sous-unité acide-labile de l IGF-I (ALS) et l IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3). Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d IGF-I (p<0,0001), d IGF-I libre (p<0,05), d IGFBP-3 (p<0,05) et d ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d IGF-I s est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7 %, 38,5 %, 75 % et 82 % des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement. Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l amélioration du score total des signes et symptômes. Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 55 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d IGF-I est passée de 917 ng/ml à 299 ng/ml, 92% des patients ayant atteint une concentration d IGF-I (ajustée en fonction de l âge) normale. 13

5.2. Propriétés pharmacocinétiques Après administration sous-cutanée, l absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l administration. L absorption moyenne d une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse. Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée. Le métabolisme du pegvisomant n a pas été étudié. Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l état d équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant ( DS) sont approximativement de 8800 6300, 13 200 8000 et 15 600 10 300 ng/ml, respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes. Aucune donnée pharmacocinétique portant sur des populations spécifiques (enfants, insuffisants rénaux et hépatiques) n est disponible. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données précliniques issues des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n ont pas été étudiées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la fonction de reproduction n a été conduite. Aucune donnée sur le potentiel carcinogénique n est disponible. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté Solvant : Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé à d autres médicaments excepté ceux mentionnés au chapitre 6.6. 6.3 Durée de conservation 14

9 mois Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas + 25 o C. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution : A utiliser immédiatement. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Poudre dans un flacon de 6 ml (verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc (butyl) et 8 ml de solvant en flacon verre (type I) muni d un bouchon en caoutchouc (butyl). Taille de la boîte : 30 flacons de poudre et 30 flacons de solvant. 6.6 Instructions pour l utilisation et la manipulation, et l élimination Reconstituer avec 1ml d eau pour préparations injectables. Ajouter du solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active. Après reconstitution si la solution est trouble ou contient des particules en suspension, le produit doit être détruit. Pour une administration unique seulement. Toute solution non utilisée doit être éliminée selon les recommandations locales. 15

7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D. Luxembourg 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 16

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 20 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 20 mg de pegvisomant. Le pegvisomant est produit par la technologie de l ADN recombinant à partir du système d expression d E. Coli. Pour les excipients, voir 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à légèrement blanche. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l acromégalie chez des patients qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n a pas été toléré. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement doit être initié sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement de l acromégalie. L association de SOMAVERT avec les analogues de la somatostatine n ayant pas été étudiée, la poursuite du traitement avec ces derniers devra être évaluée. Une dose de charge de 80 mg devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml d eau pour préparations injectables devront être administrés une fois par jour par voie sous-cutanée. L ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d IGF-1. Les concentrations sériques d IGF-1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale. La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour. Patients âgés Aucune adaptation de dose n est nécessaire. 17

Enfants La tolérance et l'efficacité de SOMAVERT chez l'enfant n'ont pas été établies. Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique La tolérance et l efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n ont pas été établies. Patients diabétiques Une augmentation de la sensibilité à l insuline est possible lors de l initiation du traitement par SOMAVERT. Le risque d hypoglycémie a été observé chez certains patients diabétiques traités par de l insuline ou des hypoglycémiants oraux alors qu ils étaient traités en même temps par SOMAVERT. En conséquence, une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques pourra être nécessaire (voir chapitres 4.4. et 4.5.). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité au pegvisomant ou à l un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi Les tumeurs pituitaires sécrétant de l hormone de croissance peuvent parfois se développer, entrainant des complications graves (par exemple, altérations du champ visuel). Le traitement par SOMAVERT ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l objet d une surveillance attentive afin d éviter toute augmentation de la taille de celle-ci lors du traitement. SOMAVERT est un antagoniste puissant de l hormone de croissance. L administration de SOMAVERT peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d hormone de croissance. Les concentrations d IGF-1 sérique doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient en adaptant la posologie de SOMAVERT. Les concentrations sériques d alanine aminotransférase (ALAT) et d aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d hépatite. En cas d augmentation des concentrations d ALAT et d ASAT ou en cas d antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine, il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires. L administration de SOMAVERT devra être arrêtée si les signes de maladie du foie persistent. L étude conduite avec SOMAVERT chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir chapitres 4.2. et 4.5.). Les bénéfices thérapeutiques d une réduction de la concentration d IGF-1, conduisant à une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent potentiellement accroître la fertilité des patientes. Les patientes doivent être conseillées pour qu elles utilisent des moyens de contraception adéquates si nécessaire. SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir aussi chapitre 4.6.). L utilisation de SOMAVERT en association avec d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie n a pas été étudiée de façon approfondie. 18

4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interaction Les interactions entre SOMAVERT et les autres médicaments n ont pas été évaluées dans des études conventionnelles. Il est possible que les patients recevant de l insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces médicaments en raison de l effet du pegvisomant sur la sensibilité à l insuline (voir chapitres 4.2. et 4.4.). Une analogie structurelle importante de SOMAVERT avec l hormone de croissance est à l origine de réactions croisées avec les dosages d hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de SOMAVERT étant généralement 100 à 1000 fois supérieures à celles de l hormone de croissance naturelle observées en cas d acromégalie, les mesures de concentrations sériques d hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l adaptation d un traitement par SOMAVERT ne devra donc pas s appuyer sur les concentrations sériques d hormone de croissance déterminées avec ces dosages. 4.6 Grossesse et allaitement Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l animal ne sont pas suffisantes au regard des effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition et le développement postnatal (voir chapitre 5.3). Le risque potentiel chez l humain est inconnu. En conséquence, SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir également chapitre 4.4.). Allaitement On ne sait pas si le pegvisomant est excrété dans le lait maternel. En conséquence, SOMAVERT ne devra pas être utilisé chez la femme qui allaite ou l allaitement devra être arrêté. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur l effet sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été réalisée. 4.8 Effets indésirables La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Seuls sont rapportés les événements pour lesquels un lien de cause à effet avec le traitement par SOMAVERT est suspecté. Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 160), la plupart des effets indésirables était d une intensité légère à modérée, d une durée limitée et n a pas nécessité l arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés et considérés comme liés au traitement par SOMAVERT chez plus de 5% des patients acromégales, ont été les suivants : réactions au point d injection 11 %, sudation 7 %, céphalées 6% et asthénie 6%. Les réactions au point d injection se manifestent principalement par un érythèmes et des douleurs localisées, spontanément résolutifs avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par SOMAVERT. Le développement d anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9 % des patients traités par SOMAVERT. La signification clinique de ces anticorps est inconnue. 19

Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes : Très fréquent : 10 % Fréquent : 1 % et < 10 % Peu fréquent : 0,1% et < 1 % Troubles gastro-intestinaux : Fréquent : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, météorisme abdominal, dyspepsie, flatulence, tests fonctionnels hépatiques élevés Peu fréquent : bouche sèche, hémorroïdes, sialorrhée, troubles dentaires Manifestations générales : Fréquent : syndrome grippal, fatigue, ecchymose ou hémorragie au niveau du site d injection, réaction au niveau du site d injection, hypertrophie au niveau du site d injection Peu fréquent : œdème des membres inférieurs, fièvre, faiblesse, asthénie, sensations de malaise, retard de cicatrisation, oedèmes périphériques Troubles musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et osseux : Fréquent : arthralgie, myalgie, tuméfactions périphériques Peu fréquent : arthrite Troubles du système nerveux : Fréquent : céphalées, vertiges, somnolence, tremblements Peu fréquent : hypoesthésie, dysgueusie, migraine, narcolepsie Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : Fréquent : sudation, prurit, rash Peu fréquent : œdème facial, peau sèche, contusion, tendance à l ecchymose, sudation nocturne Troubles psychiatriques : Fréquent : perturbations des rêves, troubles du sommeil Peu fréquent : colère, apathie, confusion, augmentation de la libido, crise de panique, perte de la mémoire immédiate Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hypoglycémie Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux : Peu fréquent : dyspnée Troubles oculaires : Peu fréquent : fatigue oculaire, douleur oculaire Troubles rénaux et urinaires Peu fréquent : hématurie, protéinurie, polyurie, insuffisance rénale Troubles vasculaires : Fréquent : hypertension 20

Troubles auriculaires et du labyrinthe : Peu fréquent : syndrome de Ménière Troubles hématologique et lymphatique : Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, tendance à l hémorragie 4.9 Surdosage L expérience d un surdosage avec SOMAVERT est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème du pied localisé, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables à SOMAVERT. En cas de surdosage, l administration de SOMAVERT doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle-ci. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de la somatropine, code ATC : H01A X (proposé). Le pegvisomant est un analogue de l hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l hormone de croissance. Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l hormone de croissance où il bloque la liaison de l hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l hormone de croissance et n interagit pas avec les récepteurs d autres cytokines, dont la prolactine. L inhibition de l action de l hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l hormone de croissance telles que l IGF-I libre, la sous-unité acide-labile de l IGF-I (ALS) et l IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3). Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d IGF-I (p<0,0001), d IGF-I libre (p<0,05), d IGFBP-3 (p<0,05) et d ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d IGF-I s est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7 %, 38,5 %, 75 % et 82 % des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement. Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l amélioration du score total des signes et symptômes. Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 55 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d IGF-I est passée de 917 ng/ml à 299 ng/ml, 92% des patients ayant atteint une concentration d IGF-I (ajustée en fonction de l âge) normale. 21

5.2. Propriétés pharmacocinétiques Après administration sous-cutanée, l absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l administration. L absorption moyenne d une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse. Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée. Le métabolisme du pegvisomant n a pas été étudié. Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l état d équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant ( DS) sont approximativement de 8800 6300, 13 200 8000 et 15 600 10 300 ng/ml, respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes. Aucune donnée pharmacocinétique portant sur des populations spécifiques (enfants, insuffisants rénaux et hépatiques) n est disponible. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données précliniques issues des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n ont pas été étudiées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la fonction de reproduction n a été conduite. Aucune donnée sur le potentiel carcinogénique n est disponible. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté Solvant : Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé à d autres médicaments excepté ceux mentionnés au chapitre 6.6. 6.3 Durée de conservation 22

9 mois Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas + 25 o C. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution : A utiliser immédiatement. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Poudre dans un flacon de 6 ml (verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc (butyl) et 8 ml de solvant en flacon verre (type I) muni d un bouchon en caoutchouc (butyl). Taille de la boîte : 30 flacons de poudre et 30 flacons de solvant. 6.6 Instructions pour l utilisation et la manipulation, et l élimination Reconstituer avec 1ml d eau pour préparations injectables. Ajouter du solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active. Après reconstitution si la solution est trouble ou contient des particules en suspension, le produit doit être détruit. Pour une administration unique seulement. Toute solution non utilisée doit être éliminée selon les recommandations locales. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pharmacia Enterprises S.A 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D. Luxembourg 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 23

ANNEXE II A. FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS B. CONDITIONS RELATIVES À L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 24

A. FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant du principe actif d'origine biologique Covance biotechnology Services Inc. 6051 George Watts Hill Drive P.O. Box 13865, Research Triangle Park North Carolina 27709-3865 États-Unis Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Pharmacia N.V./S.A Rijksweg 12 B-2870 Puurs Belgique B. CONDITIONS RELATIVES À L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: résumé des caractéristiques du produit, 4.2). AUTRES CONDITIONS Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision. 25

ANNEXE III ÉTIQUETAGE ET NOTICE 26

A. ÉTIQUETAGE 27

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTÉRIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 10 mg Poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Pegvisomant : 10 mg 3. LISTE DES EXCIPIENTS Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable 30 flacons de poudre pour solution injectable 30 flacons d eau pour préparations injectables 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE A utiliser immédiatement après reconstitution. Seulement pour usage unique. 28

8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas + 25 C. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D., Luxembourg 12. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/0/00/000/000 13. NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D UTILISATION 29

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SOMAVERT 10 mg Poudre pour solution injectable 2. MODE D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DE LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ Pegvisomant : 10 mg 30

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTÉRIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 15 mg Poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Pegvisomant : 15 mg 3. LISTE DES EXCIPIENTS Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable 30 flacons de poudre pour solution injectable 30 flacons d eau pour préparations injectables 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE A utiliser immédiatement après reconstitution. Seulement pour usage unique. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas + 25 C. Ne pas congeler. 31

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D., Luxembourg 12. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/0/00/000/000 13. NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D UTILISATION 32

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SOMAVERT 15 mg Poudre pour solution injectable 2. MODE D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire la notice avant utilisation. 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DE LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ Pegvisomant : 15 mg 33

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTÉRIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 20 mg Poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Pegvisomant : 20 mg 3. LISTE DES EXCIPIENTS Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable 30 flacons de poudre pour solution injectable 30 flacons d eau pour préparations injectables 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE A utiliser immédiatement après reconstitution. Seulement pour usage unique. 34

8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas + 25 C. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D., Luxembourg 12. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/0/00/000/000 13. NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D UTILISATION 35

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SOMAVERT 20 mg Poudre pour solution injectable 2. MODE D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire la notice avant utilisation. 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DE LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ Pegvisomant : 20 mg 36

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON : EAU POUR PREPRATIONS INJECTABLES 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Eau pour préparations injectables 2. MODE D ADMINISTRATION Pour reconstitution de SOMAVERT Poudre pour injection par voie sous-cutanée 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DE LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 8 ml 37

B. NOTICE 38

NOTICE SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable (Pegvisomant) Veuillez lire attentivement l intégralité de cette notice avant d utiliser ce médicament. - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire - Si vous avez d autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu un d autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Dans cette notice: 1. Qu est-ce que SOMAVERT et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d utiliser SOMAVERT 3. Comment utiliser SOMAVERT 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver SOMAVERT 6. Informations supplémentaires SOMAVERT 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant La substance active est le pegvisomant. Chaque flacon de SOMAVERT contient 10 mg de pegvisomant. Après reconstitution avec 1 ml de solvant, 1 ml de solution contient 10 mg de pegvisomant. Les autres composants sont la glycine, le mannitol (E421), le phosphate disodique anhydre et le phosphate monosodique monohydraté. Le solvant est l eau pour préparations injectables. Le titulaire de l autorisation de mise sur le marché pour SOMAVERT est : Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D., Luxembourg SOMAVERT est fabriqué par : Pharmacia N.V/S.A Rijksweg 12 2870 Puurs Belgique 1. QU EST-CE QUE SOMAVERT ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE SOMAVERT est une poudre blanche qui, mélangée à l eau pour préparations injectables, forme une solution injectable limpide. SOMAVERT se présente en flacons de verre. Chaque flacon de poudre contient 10 mg de pegvisomant. Chaque flacon de solvant contient 8 ml d eau pour préparations injectables. 30 flacons de verre contenant SOMAVERT poudre sont fournis dans un emballage en carton, accompagnés de 30 flacons en verre d eau pour préparations injectables. 39

SOMAVERT est un produit de biotechnologie. La substance active de SOMAVERT, le pegvisomant, est connue pour être un antagoniste des récepteurs de l hormone de croissance. Il diminue l action de l hormone de croissance (GH) et le taux d IGF-1 (Insulin-like Growth factor-1) circulant dans le sang. SOMAVERT est utilisé dans le traitement de l acromégalie, trouble hormonal dû à une augmentation de la sécrétion de GH et d IGF-1, qui se caractérise par un excès de croissance des os, un gonflement des tissus mous, des troubles cardiaques et autres troubles associés. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER SOMAVERT N utilisez jamais SOMAVERT : - Si vous êtes hypersensible (allergique) au pegvisomant ou à l un des autres composants contenus dans SOMAVERT Votre médecin peut vouloir vous prescrire des tests supplémentaires ou prendre d autres mesures de précaution avant de commencer le traitement, ou encore décider qu un autre traitement s appliquera mieux à votre cas. Faites attention : - Si vous êtes diabétique, votre médecin pourra adapter la quantité d insuline ou d un autre médicament en cours. - Si vous constatez des troubles de la vision ou des maux de tête en utilisant SOMAVERT, veuillez en informer votre médecin immédiatement. - Informez votre médecin si vous souffrez, ou avez déjà souffert, de maladies hépatiques. Veuillez indiquer à votre médecin si vous avez déjà pris d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie. Grossesse : Les effets de SOMAVERT chez la femme enceinte ne sont pas connus et par conséquent l utilisation de SOMAVERT pendant la grossesse n est pas recommandée. Il vous est conseillé d éviter de devenir enceinte pendant votre traitement par SOMAVERT. Veuillez consulter votre médecin si vous êtes enceinte. Allaitement : On ne sait pas si SOMAVERT est excrété dans le lait maternel. Vous ne devrez pas allaiter pendant votre traitement par SOMAVERT. CONDUITE DE VÉHICULES ET UTILISATION DE MACHINES : Aucun effet sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été observé avec SOMAVERT. Utilisation d autres médicaments : Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Dans le cadre de votre traitement, d autres médicaments ont pu vous avoir été prescrits. Il est important de tous les prendre au même titre que SOMAVERT sauf avis contraire de votre médecin ou de votre pharmacien. 40

3. COMMENT UTILISER SOMAVERT Injecter toujours SOMAVERT exactement comme indiqué par votre médecin. En cas d incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Une dose initiale de 80 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau) par votre médecin. Par la suite, la dose habituelle quotidienne de 10 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau). Mode et voie d administration : SOMAVERT est injecté sous la peau. L injection peut être réalisée par vous-même ou par une autre personne, par exemple votre médecin ou votre infirmier(e). Les instructions détaillées sur le mode d injection figurant à la fin de cette notice doivent être suivies. Vous devez continuer les injections aussi longtemps que prescrit par votre médecin. SOMAVERT doit être dissous avant utilisation. La solution ne doit pas être mélangée à un autre médicament, dans la même seringue ou le même flacon. Si vous avez l impression que l effet de SOMAVERT est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Si vous avez injecte plus de SOMAVERT que vous n auriez du : Si vous avez injecté accidentellement plus de SOMAVERT que prescrit par votre médecin, et même si cela ne représente probablement aucun risque, vous devez consultez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Si vous oubliez de prendre SOMAVERT : Si vous oubliez une injection, vous devez vous administrer la dose suivante dès que vous vous rendez compte de votre oubli et continuer à utiliser SOMAVERT comme il vous l a été prescrit. N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments, SOMAVERT est susceptible d'avoir des effets indésirables. Les effets indésirables fréquents, survenant chez 1 à 10 % des patients, sont : Douleur au point d injection Maux de tête Faiblesse Sueur Les effets indésirables peu fréquents, survenant chez 0,1 à 1 % des patients, sont : Fièvre / symptômes grippaux Gonflement du visage Formation de taches bleues/pourpres sur la peau ou dans la bouche Diabète Prise de poids Vertiges Somnolence inhabituelle / assoupissement Perte de mémoire Tremblements incontrôlés Insomnie Irritation des yeux Elévation de la pression artérielle Indigestion, ballonements ou douleurs à l estomac (gastrite) Bouche sèche 41

Augmentation de l appétit Nausées / vomissements Constipation Réactions cutanées (peau sèche, démangeaisons) Si certains effets indésirables vous inquiètent, ou si vous avez des effets désagréables, contactez votre médecin ou votre pharmacien. SOMAVERT peut également entraîner des modifications des taux de certains composés dans le sang ainsi qu augmenter ou diminuer le nombre des globules blancs ou rouges. Votre médecin ou votre infirmier(e) surveillera les concentrations d enzymes hépatiques toutes les 4 à 6 semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT. L administration de SOMAVERT devra être interrompue si les signes de maladie hépatique persistent. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER SOMAVERT Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas conserver SOMAVERT à une température dépassant + 25 C. Ne pas congeler. Conserver les conditionnements primaires dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution de SOMAVERT, la solution doit être utilisée immédiatement. Jeter avec précaution toute solution de SOMAVERT non injectée. Ne pas utiliser SOMAVERT après la date de péremption figurant sur le flacon et sur l emballage. Tout produit non utilisé doit être retourné à votre pharmacien. 42

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Pour toute information complémentaire concernant ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le marché. België/Belgique/Belgien Pharmacia NV/SA Twin Squares Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Tel/Tél: + 32 2 749 50 11 Danmark Pharmacia AS Overgaden neden Vandet 7 DK-1414 København K Tlf: + 45 32 96 52 00 Deutschland Pharmacia GmbH D- 91051 Erlangen Tel: + 49 91 31 62 0 Ελλάδα Pharmacia Hellas A.E Καλαβρύτων 2, GR-145 64 Ν. Κηφισιά, Aθήνα Tηλ.: + 30 10 81 99 000 España Pharmacia Spain SA Carretera de Rubi, 90-100 E-08190- Sant Cugat del Vallés (Barcelona) Tel : + 34 93 582 1616 France Pharmacia S.A.S. 1, rue Antoine Lavoisier F-78280 Guyancourt Tel:+ 33 1 30 64 34 00 Ireland Pharmacia Ireland Ltd PO Box 1752 Boeing Road Airways Industrial Estate Dublin 17 Tel: + 3531 8428 733 Luxembourg/Luxemburg Pharmacia NV/SA Twin Squares Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 2 749 50 11 Nederland Pharmacia BV Postbus 17 NL- 3440 AA Woerden Tel: + 31 348 49 49 49 Norge Pharmacia Norge AS Lilleakerveien 2B N-0283 Oslo Tel: + 47 24 09 38 00 Österreich Pharmacia Austria GmbH Oberlaaer-Strasse 251 A-1101 Wien Tel : + 43 1 68 0500 Portugal Pharmacia Corporation Laboratórios, Lda Avenida do Forte, nº3 P-2795-505 Carnaxide Tel: + 351 21 42 49 200 Suomi/Finland Pharmacia Oy Rajatorpantie /Råtorpsvägen 41 C FI-01640 Vantaa / Vanda Puh./Tel: +358 9 852 071 Sverige Pharmacia Sverige AB S-112 87 Stockholm Tel : + 46 8 695 80 00 43

Ísland Pharmaco hf. Hörgatúni 2 210 Garðabæ Tel : + 354 535 7000 United Kingdom Pharmacia Ltd Davy Avenue Knowlhill Milton Keynes MK5 8PH Tel :+ 44 1908 661101 Italia Pharmacia Italia SpA Via Robert Koch 1-2 I-20152 Milano Tel : + 39 02 4838 9012 Dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le : <----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 44

INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION ET L INJECTION DE SOMAVERT Introduction Les instructions suivantes expliquent comment préparer et injecter SOMAVERT. Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Vous allez être formé par votre médecin ou votre infirmier(e) sur la technique d auto-injection. N essayez pas de faire vous-même vos injections tant que vous n êtes pas sûr d avoir compris comment préparer et injecter la solution. La poudre doit être dissoute avec le solvant avant utilisation. Cette solution ne doit pas être mélangée à d autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon. Préparation Se laver les mains soigneusement. Prendre un flacon de poudre (SOMAVERT) et un flacon de solvant (eau pour préparations injectables), une seringue de 3 ml avec une aiguille 21G1 détachable, une seringue à insuline standard de 1 ml, des tampons imbibés d antiseptique ou d alcool et un collecteur d aiguilles usagées. Vérifier les dates d expiration sur les étiquetages du flacon et de la seringue. Ils ne doivent pas être utilisés après le mois et l année indiqués. Préparation de la solution de SOMAVERT pour l injection Retirer les capuchons de protection en plastique des deux flacons. Veiller à ne pas toucher les bouchons en caoutchouc. A ce stade, les bouchons sont propres. Si les bouchons sont touchés ou contaminés d'une façon ou d'une autre, vous devez les nettoyer avec un tampon imbibé d'antiseptique ou d'alcool avant d'y introduire une aiguille. Retirer soigneusement le capuchon de l'aiguille de la grande seringue (3 ml) et le mettre de côté. C est la seringue de solvant. Fig 1 1. Tirer le piston de la seringue de solvant jusqu'au repère de 1 ml. D'une main, tenir fermement le flacon de solvant et de l'autre, introduire l'aiguille de la seringue de solvant droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu'à ce que de l'air soit injecté dans le flacon. (Fig.1) 45

ADDITION DU SOLVANT Fig 2 2. Tenir fermement le flacon de solvant et la seringue, l'aiguille étant toujours profondément introduite dans le flacon. Retourner doucement le flacon et la seringue. Amener à hauteur des yeux. (Fig.2) Fig 3 3. Faire glisser doucement une main le long du flacon de solvant, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec vos autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue jusqu'à dépasser légèrement le repère de 1 ml. Vérifier qu'il n'y ait pas de bulles d'air dans la solution de la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solvant dans la seringue, puis retirer l'aiguille du flacon. (Fig.3) 46

Fig 4 4. Insérer l'aiguille de la seringue de solvant droit dans le bouchon du flacon de poudre (SOMAVERT) et le perforer. Incliner la seringue sur le côté et injecter lentement le solvant le long de la paroi interne du flacon de SOMAVERT. Lorsque la seringue de solvant est vide, la retirer du flacon. Jeter le flacon de solvant, la seringue et l'aiguille selon les instructions de votre médecin. Pour minimiser les risques de blessure accidentelle, ne remettez le capuchon de l'aiguille que si votre médecin vous l'indique expressément dans ce cas, le faire de la manière qu'il vous aura indiquée. (Fig.4) Fig 5 5. Tenir le flacon de SOMAVERT droit entre les mains et le rouler délicatement pour dissoudre la poudre. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution doit être limpide une fois la poudre dissoute. Si la solution est trouble ou opaque, ne pas l'injecter. Prévenez votre pharmacien et commandez un autre flacon. Ne pas jeter le flacon, car le pharmacien pourra vouloir le récupérer. Injecter SOMAVERT immédiatement. (Fig.5) 47

PREPARATION DE L INJECTION Fig 6 6. Désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon de SOMAVERT avec un tampon imbibé d'antiseptique ou d'alcool. Retirer le capuchon de la seringue (1 ml). Amener le piston de la seringue au niveau du repère de 1 ml. D'une main, saisir fermement le flacon. De l'autre, introduire l'aiguille droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu'à ce que de l'air soit injecté dans le flacon. Tenir fermement le flacon et la seringue, l'aiguille étant profondément introduite dans le flacon. Retourner prudemment le flacon et la seringue. Amener au niveau des yeux. (Fig.6) Fig 7 7. Comme précédemment, faire glisser doucement une main le long du flacon, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec les autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue pour vider entièrement le flacon (1 ml). Pour garder l'extrémité de l'aiguille dans la solution, il peut être nécessaire de la tirer du bouchon au fur et à mesure que l'on prélève la totalité du liquide. Vérifier visuellement qu'il n'y a pas de bulles d'air dans la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solution dans la seringue, puis retirer l'aiguille du flacon. Remettre le capuchon de l'aiguille de la manière indiquée par votre médecin pour éviter toute blessure, tout en préparant le site d'injection. (Fig.7) 48

ADMINISTRATION DE L'INJECTION Choisir un site d injection dans le haut du bras, de la cuisse, dans l'abdomen ou les fesses. Changer tous les jours de site d'injection. Il peut être utile de tenir un journal mentionnant le site d'injection quotidien. Ne pas injecter SOMAVERT dans une zone présentant une éruption, une coupure, un hématome ou un œdème. Nettoyez le site avec une solution antiseptique ou de l'alcool, laissez sécher la peau avant d'injecter le produit. Retirer le capuchon de l'aiguille si celui-ci avait été remis. Fig 8 8. D'une main, pincer délicatement la peau au point d'injection. Tenir la seringue de l'autre main, enfoncer complètement l'aiguille d'un seul geste, délicat mais ferme, dans la peau (à un angle de 90 ). (Fig.8) Fig 9 9. Veiller à ce que l'aiguille reste dans la peau tout en poussant lentement le piston de la seringue jusqu'à ce que celle-ci soit vide. Relâcher la peau et retirer l'aiguille. (Fig.9) 49

Fig 10 10. Ne pas masser la zone d'injection. Un petit saignement peut parfois s'observer. Si nécessaire, appliquer un tampon de coton propre et sec sur la zone et appuyer délicatement pendant 1 ou 2 minutes, ou jusqu'à ce que le saignement cesse. (Fig.10) Elimination du matériel La seringue et l aiguille ne doivent JAMAIS être réutilisées. Eliminer l aiguille et la seringue en suivant les instructions de votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien. Votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien, familier avec SOMAVERT, pourra répondre à toutes vos questions. 50

NOTICE SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable (Pegvisomant) Veuillez lire attentivement l intégralité de cette notice avant d utiliser ce médicament. - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire - Si vous avez d autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu un d autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Dans cette notice: 1. Qu est-ce que SOMAVERT et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d utiliser SOMAVERT 3. Comment utiliser SOMAVERT 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver SOMAVERT 6. Informations supplémentaires SOMAVERT 15 mg, poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant La substance active est le pegvisomant. Chaque flacon de SOMAVERT contient 15 mg de pegvisomant. Après reconstitution avec 1 ml de solvant, 1 ml de solution contient 15 mg de pegvisomant. Les autres composants sont la glycine, le mannitol (E421), le phosphate disodique anhydre et le phosphate monosodique monohydraté. Le solvant est l eau pour préparations injectables. Le titulaire de l autorisation de mise sur le marché pour SOMAVERT est : Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D., Luxembourg SOMAVERT est fabriqué par : Pharmacia N.V/S.A Rijksweg 12 2870 Puurs Belgique 1. QU EST-CE QUE SOMAVERT ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE SOMAVERT est une poudre blanche qui, mélangée à l eau pour préparations injectables, forme une solution injectable limpide. SOMAVERT se présente en flacons de verre. Chaque flacon de poudre contient 15 mg de pegvisomant. Chaque flacon de solvant contient 8 ml d eau pour préparations injectables. 30 flacons de verre contenant SOMAVERT poudre sont fournis dans un emballage en carton, accompagnés de 30 flacons en verre d eau pour préparations injectables. 51

SOMAVERT est un produit de biotechnologie. La substance active de SOMAVERT, le pegvisomant, est connue pour être un antagoniste des récepteurs de l hormone de croissance. Il diminue l action de l hormone de croissance (GH) et le taux d IGF-1 (Insulin-like Growth factor-1) circulant dans le sang. SOMAVERT est utilisé dans le traitement de l acromégalie, trouble hormonal dû à une augmentation de la sécrétion de GH et d IGF-1, qui se caractérise par un excès de croissance des os, un gonflement des tissus mous, des troubles cardiaques et autres troubles associés. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER SOMAVERT N utilisez jamais SOMAVERT : - Si vous êtes hypersensible (allergique) au pegvisomant ou à l un des autres composants contenus dans SOMAVERT Votre médecin peut vouloir vous prescrire des tests supplémentaires ou prendre d autres mesures de précaution avant de commencer le traitement, ou encore décider qu un autre traitement s appliquera mieux à votre cas. Faites attention : - Si vous êtes diabétique, votre médecin pourra adapter la quantité d insuline ou d un autre médicament en cours. - Si vous constatez des troubles de la vision ou des maux de tête en utilisant SOMAVERT, veuillez en informer votre médecin immédiatement. - Informez votre médecin si vous souffrez, ou avez déjà souffert, de maladies hépatiques. Veuillez indiquer à votre médecin si vous avez déjà pris d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie. Grossesse : Les effets de SOMAVERT chez la femme enceinte ne sont pas connus et par conséquent l utilisation de SOMAVERT pendant la grossesse n est pas recommandée. Il vous est conseillé d éviter de devenir enceinte pendant votre traitement par SOMAVERT. Veuillez consulter votre médecin si vous êtes enceinte. Allaitement : On ne sait pas si SOMAVERT est excrété dans le lait maternel. Vous ne devrez pas allaiter pendant votre traitement par SOMAVERT. CONDUITE DE VÉHICULES ET UTILISATION DE MACHINES : Aucun effet sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été observé avec SOMAVERT. Utilisation d autres médicaments : Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Dans le cadre de votre traitement, d autres médicaments ont pu vous avoir été prescrits. Il est important de tous les prendre au même titre que SOMAVERT sauf avis contraire de votre médecin ou de votre pharmacien. 52

3. COMMENT UTILISER SOMAVERT Injecter toujours SOMAVERT exactement comme indiqué par votre médecin. En cas d incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Une dose initiale de 80 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau) par votre médecin. Par la suite, la dose habituelle quotidienne de 10 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau). MODE ET VOIE D ADMINISTRATION : SOMAVERT est injecté sous la peau. L injection peut être réalisée par vous-même ou par une autre personne, par exemple votre médecin ou votre infirmier(e). Les instructions détaillées sur le mode d injection figurant à la fin de cette notice doivent être suivies. Vous devez continuer les injections aussi longtemps que prescrit par votre médecin. SOMAVERT doit être dissous avant utilisation. La solution ne doit pas être mélangée à un autre médicament, dans la même seringue ou le même flacon. Si vous avez l impression que l effet de SOMAVERT est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien. SI VOUS AVEZ INJECTÉ PLUS DE SOMAVERT QUE VOUS N AURIEZ DÛ : Si vous avez injecté accidentellement plus de SOMAVERT que prescrit par votre médecin, et même si cela ne représente probablement aucun risque, vous devez consultez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. SI VOUS OUBLIEZ DE PRENDRE SOMAVERT : Si vous oubliez une injection, vous devez vous administrer la dose suivante dès que vous vous rendez compte de votre oubli et continuer à utiliser SOMAVERT comme il vous l a été prescrit. N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments, SOMAVERT est susceptible d avoir des effets indésirables. Les effets indésirables fréquents, survenant chez 1 à 10 % des patients, sont : Douleur au point d injection Maux de tête Faiblesse Sueur Les effets indesirables peu frequents, survenant chez 0,1 a 1 % des patients, sont : Fièvre / symptômes grippaux Gonflement du visage Formation de taches bleues/pourpres sur la peau ou dans la bouche Diabète Prise de poids Vertiges Somnolence inhabituelle / assoupissement Perte de mémoire Tremblements incontrôlés Insomnie Irritation des yeux Elévation de la pression artérielle Indigestion, ballonements ou douleurs à l estomac (gastrite) Bouche sèche Augmentation de l appétit Nausées / vomissements Constipation 53

Réactions cutanées (peau sèche, démangeaisons) Si certains effets indésirables vous inquiètent, ou si vous avez des effets désagréables, contactez votre médecin ou votre pharmacien. SOMAVERT peut également entraîner des modifications des taux de certains composés dans le sang ainsi qu augmenter ou diminuer le nombre des globules blancs ou rouges. Votre médecin ou votre infirmier(e) surveillera les concentrations d enzymes hépatiques toutes les 4 à 6 semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT. L administration de SOMAVERT devra être interrompue si les signes de maladie hépatique persistent. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER SOMAVERT Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas conserver SOMAVERT à une température dépassant + 25 C. Ne pas congeler. Conserver les conditionnements primaires dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution de SOMAVERT, la solution doit être utilisée immédiatement. Jeter avec précaution toute solution de SOMAVERT non injectée. Ne pas utiliser SOMAVERT après la date de péremption figurant sur le flacon et sur l emballage. Tout produit non utilisé doit être retourné à votre pharmacien. 54

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Pour toute information complémentaire concernant ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le marché. België/Belgique/Belgien Pharmacia NV/SA Twin Squares Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Tel/Tél: + 32 2 749 50 11 Danmark Pharmacia AS Overgaden neden Vandet 7 DK-1414 København K Tlf: + 45 32 96 52 00 Deutschland Pharmacia GmbH D- 91051 Erlangen Tel : + 49 91 31 62 0 Ελλάδα Pharmacia Hellas A.E Καλαβρύτων 2, GR-145 64 Ν. Κηφισιά, Aθήνα Tηλ.: + 30 10 81 99 000 España Pharmacia Spain SA Carretera de Rubi, 90-100 E-08190- Sant Cugat del Vallés (Barcelona) Tel : + 34 93 582 1616 Belgique Pharmacia S.A.S. 1, rue Antoine Lavoisier F-78280 Guyancourt Tel :+ 33 1 30 64 34 00 Ireland Pharmacia Ireland Ltd PO Box 1752 Boeing Road Airways Industrial Estate Dublin 17 Tel: + 3531 8428 733 Belgique/Luxemburg Pharmacia NV/SA Twin Squares Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 2 749 50 11 Nederland Pharmacia BV Postbus 17 NL- 3440 AA Woerden Tel : + 31 348 49 49 49 Norge Pharmacia Norge AS Lilleakerveien 2B N-0283 Oslo Tel: + 47 24 09 38 00 Österreich Pharmacia Austria GmbH Oberlaaer-Strasse 251 A-1101 Wien Tel : + 43 1 68 0500 Belgique Pharmacia Corporation Laboratórios, Lda Avenida do Forte, nº3 P-2795-505 Carnaxide Tel: + 351 21 42 49 200 Suomi/Finland Pharmacia Oy Rajatorpantie /Råtorpsvägen 41 C FI-01640 Vantaa / Vanda Puh./Tel: +358 9 852 071 Sverige Pharmacia Sverige AB S-112 87 Stockholm Tel : + 46 8 695 80 00 55

Ísland Pharmaco hf. Hörgatúni 2 210 Garðabæ Tel : + 354 535 7000 Italia Pharmacia Italia SpA Via Robert Koch 1-2 I-20152 Milano Tel : + 39 02 4838 9012 United Kingdom Pharmacia Ltd Davy Avenue Knowlhill Milton Keynes MK5 8PH Tel :+ 44 1908 661101 Dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le : --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 56

INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION ET L INJECTION DE SOMAVERT Introduction Les instructions suivantes expliquent comment préparer et injecter SOMAVERT. Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Vous allez être formé par votre médecin ou votre infirmier(e) sur la technique d auto-injection. N essayez pas de faire vous-même vos injections tant que vous n êtes pas sûr d avoir compris comment préparer et injecter la solution. La poudre doit être dissoute avec le solvant avant utilisation. Cette solution ne doit pas être mélangée à d autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon. Préparation Se laver les mains soigneusement. Prendre un flacon de poudre (SOMAVERT) et un flacon de solvant (eau pour préparations injectables), une seringue de 3 ml avec une aiguille 21G1 détachable, une seringue à insuline standard de 1 ml, des tampons imbibés d antiseptique ou d alcool et un collecteur d aiguilles usagées. Vérifier les dates d expiration sur les étiquetages du flacon et de la seringue. Ils ne doivent pas être utilisés après le mois et l année indiqués. Préparation de la solution de SOMAVERT pour l injection Retirer les capuchons de protection en plastique des deux flacons. Veiller à ne pas toucher les bouchons en caoutchouc. A ce stade, les bouchons sont propres. Si les bouchons sont touchés ou contaminés d une façon ou d une autre, vous devez les nettoyer avec un tampon imbibé d antiseptique ou d alcool avant d y introduire une aiguille. Retirer soigneusement le capuchon de l aiguille de la grande seringue (3 ml) et le mettre de côté. C est la seringue de solvant. Fig 1 1. Tirer le piston de la seringue de solvant jusqu au repère de 1 ml. D une main, tenir fermement le flacon de solvant et de l autre, introduire l aiguille de la seringue de solvant droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu à ce que de l air soit injecté dans le flacon. (Fig.1) 57

ADDITION DU SOLVANT Fig 2 2. Tenir fermement le flacon de solvant et la seringue, l aiguille étant toujours profondément introduite dans le flacon. Retourner doucement le flacon et la seringue. Amener à hauteur des yeux. (Fig.2) Fig 3 3. Faire glisser doucement une main le long du flacon de solvant, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l index et, avec vos autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l autre main, tirer lentement le piston de la seringue jusqu à dépasser légèrement le repère de 1 ml. Vérifier qu il n y ait pas de bulles d air dans la solution de la seringue. S il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d air dans le flacon. Revérifier qu il reste 1 ml de solvant dans la seringue, puis retirer l aiguille du flacon. (Fig.3) 58

Fig 4 4. Insérer l aiguille de la seringue de solvant droit dans le bouchon du flacon de poudre (SOMAVERT) et le perforer. Incliner la seringue sur le côté et injecter lentement le solvant le long de la paroi interne du flacon de SOMAVERT. Lorsque la seringue de solvant est vide, la retirer du flacon. Jeter le flacon de solvant, la seringue et l aiguille selon les instructions de votre médecin. Pour minimiser les risques de blessure accidentelle, ne remettez le capuchon de l aiguille que si votre médecin vous l indique expressément dans ce cas, le faire de la manière qu il vous aura indiquée. (Fig.4) Fig 5 5. Tenir le flacon de SOMAVERT droit entre les mains et le rouler délicatement pour dissoudre la poudre. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution doit être limpide une fois la poudre dissoute. Si la solution est trouble ou opaque, ne pas l injecter. Prévenez votre pharmacien et commandez un autre flacon. Ne pas jeter le flacon, car le pharmacien pourra vouloir le récupérer. Injecter SOMAVERT immédiatement. (Fig.5) 59

PREPARATION DE L INJECTION Fig 6 6. Désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon de SOMAVERT avec un tampon imbibé d antiseptique ou d alcool. Retirer le capuchon de la seringue (1 ml). Amener le piston de la seringue au niveau du repère de 1 ml. D une main, saisir fermement le flacon. De l autre, introduire l aiguille droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu à ce que de l air soit injecté dans le flacon. Tenir fermement le flacon et la seringue, l aiguille étant profondément introduite dans le flacon. Retourner prudemment le flacon et la seringue. Amener au niveau des yeux. (Fig.6) Fig 7 7. Comme précédemment, faire glisser doucement une main le long du flacon, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l index et, avec les autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l autre main, tirer lentement le piston de la seringue pour vider entièrement le flacon (1 ml). Pour garder l extrémité de l aiguille dans la solution, il peut être nécessaire de la tirer du bouchon au fur et à mesure que l on prélève la totalité du liquide. Vérifier visuellement qu il n y a pas de bulles d air dans la seringue. S il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d air dans le flacon. Revérifier qu il reste 1 ml de solution dans la seringue, puis retirer l aiguille du flacon. Remettre le capuchon de l aiguille de la manière indiquée par votre médecin pour éviter toute blessure, tout en préparant le site d injection. (Fig.7) 60

ADMINISTRATION DE L INJECTION Choisir un site d injection dans le haut du bras, de la cuisse, dans l abdomen ou les fesses. Changer tous les jours de site d injection. Il peut être utile de tenir un journal mentionnant le site d injection quotidien. Ne pas injecter SOMAVERT dans une zone présentant une éruption, une coupure, un hématome ou un œdème. Nettoyez le site avec une solution antiseptique ou de l alcool, laissez sécher la peau avant d injecter le produit. Retirer le capuchon de l aiguille si celui-ci avait été remis. Fig 8 8. D une main, pincer délicatement la peau au point d injection. Tenir la seringue de l autre main, enfoncer complètement l aiguille d un seul geste, délicat mais ferme, dans la peau (à un angle de 90 ). (Fig.8) Fig 9 9. Veiller à ce que l aiguille reste dans la peau tout en poussant lentement le piston de la seringue jusqu à ce que celle-ci soit vide. Relâcher la peau et retirer l aiguille. (Fig.9) 61

Fig 10 10. Ne pas masser la zone d injection. Un petit saignement peut parfois s observer. Si nécessaire, appliquer un tampon de coton propre et sec sur la zone et appuyer délicatement pendant 1 ou 2 minutes, ou jusqu à ce que le saignement cesse. (Fig.10) Elimination du matériel La seringue et l aiguille ne doivent JAMAIS être réutilisées. Eliminer l aiguille et la seringue en suivant les instructions de votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien. Votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien, familier avec SOMAVERT, pourra répondre à toutes vos questions. 62

NOTICE SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable (Pegvisomant) Veuillez lire attentivement l intégralité de cette notice avant d utiliser ce médicament. - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire - Si vous avez d autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu un d autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Dans cette notice : 1. Qu est-ce que SOMAVERT et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d utiliser SOMAVERT 3. Comment utiliser SOMAVERT 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver SOMAVERT 6. Informations supplémentaires SOMAVERT 20 mg, poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant La substance active est le pegvisomant. Chaque flacon de SOMAVERT contient 20 mg de pegvisomant. Après reconstitution avec 1 ml de solvant, 1 ml de solution contient 20 mg de pegvisomant. Les autres composants sont la glycine, le mannitol (E421), le phosphate disodique anhydre et le phosphate monosodique monohydraté. Le solvant est l eau pour préparations injectables. Le titulaire de l autorisation de mise sur le marché pour SOMAVERT est : Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Belgique G.D., Belgique SOMAVERT est fabriqué par : Pharmacia N.V/S.A Rijksweg 12 2870 Puurs Belgique 1. QU EST-CE QUE SOMAVERT ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE SOMAVERT est une poudre blanche qui, mélangée à l eau pour préparations injectables, forme une solution injectable limpide. SOMAVERT se présente en flacons de verre. Chaque flacon de poudre contient 20 mg de pegvisomant. Chaque flacon de solvant contient 8 ml d eau pour préparations injectables. 30 flacons de verre contenant SOMAVERT poudre sont fournis dans un emballage en carton, accompagnés de 30 flacons en verre d eau pour préparations injectables. 63

SOMAVERT est un produit de biotechnologie. La substance active de SOMAVERT, le pegvisomant, est connue pour être un antagoniste des récepteurs de l hormone de croissance. Il diminue l action de l hormone de croissance (GH) et le taux d IGF-1 (Insulin-like Growth factor-1) circulant dans le sang. SOMAVERT est utilisé dans le traitement de l acromégalie, trouble hormonal dû à une augmentation de la sécrétion de GH et d IGF-1, qui se caractérise par un excès de croissance des os, un gonflement des tissus mous, des troubles cardiaques et autres troubles associés. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER SOMAVERT N utilisez jamais SOMAVERT : - Si vous êtes hypersensible (allergique) au pegvisomant ou à l un des autres composants contenus dans SOMAVERT Votre médecin peut vouloir vous prescrire des tests supplémentaires ou prendre d autres mesures de précaution avant de commencer le traitement, ou encore décider qu un autre traitement s appliquera mieux à votre cas. Faites attention : - Si vous êtes diabétique, votre médecin pourra adapter la quantité d insuline ou d un autre médicament en cours. - Si vous constatez des troubles de la vision ou des maux de tête en utilisant SOMAVERT, veuillez en informer votre médecin immédiatement. - Informez votre médecin si vous souffrez, ou avez déjà souffert, de maladies hépatiques. Veuillez indiquer à votre médecin si vous avez déjà pris d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie. Grossesse : Les effets de SOMAVERT chez la femme enceinte ne sont pas connus et par conséquent l utilisation de SOMAVERT pendant la grossesse n est pas recommandée. Il vous est conseillé d éviter de devenir enceinte pendant votre traitement par SOMAVERT. Veuillez consulter votre médecin si vous êtes enceinte. Allaitement : On ne sait pas si SOMAVERT est excrété dans le lait maternel. Vous ne devrez pas allaiter pendant votre traitement par SOMAVERT. Conduite de vehicules et utilisation de machines : Aucun effet sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été observé avec SOMAVERT. Utilisation d autres médicaments : Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Dans le cadre de votre traitement, d autres médicaments ont pu vous avoir été prescrits. Il est important de tous les prendre au même titre que SOMAVERT sauf avis contraire de votre médecin ou de votre pharmacien. 64

3. COMMENT UTILISER SOMAVERT Injecter toujours SOMAVERT exactement comme indiqué par votre médecin. En cas d incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Une dose initiale de 80 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau) par votre médecin. Par la suite, la dose habituelle quotidienne de 10 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau). Mode et voie d administration : SOMAVERT est injecté sous la peau. L injection peut être réalisée par vous-même ou par une autre personne, par exemple votre médecin ou votre infirmier(e). Les instructions détaillées sur le mode d injection figurant à la fin de cette notice doivent être suivies. Vous devez continuer les injections aussi longtemps que prescrit par votre médecin. SOMAVERT doit être dissous avant utilisation. La solution ne doit pas être mélangée à un autre médicament, dans la même seringue ou le même flacon. Si vous avez l impression que l effet de SOMAVERT est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Si vous avez injecte plus de somavert que vous n auriez du : Si vous avez injecté accidentellement plus de SOMAVERT que prescrit par votre médecin, et même si cela ne représente probablement aucun risque, vous devez consultez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Si vous oubliez de prendre somavert : Si vous oubliez une injection, vous devez vous administrer la dose suivante dès que vous vous rendez compte de votre oubli et continuer à utiliser SOMAVERT comme il vous l a été prescrit. N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments, SOMAVERT est susceptible d'avoir des effets indésirables. Les effets indésirables fréquents, survenant chez 1 à 10 % des patients, sont : Douleur au point d injection Maux de tête Faiblesse Sueur Les effets indesirables peu frequents, survenant chez 0,1 a 1 % des patients, sont : Fièvre / symptômes grippaux Gonflement du visage Formation de taches bleues/pourpres sur la peau ou dans la bouche Diabète Prise de poids Vertiges Somnolence inhabituelle / assoupissement Perte de mémoire Tremblements incontrôlés Insomnie Irritation des yeux Elévation de la pression artérielle Indigestion, ballonements ou douleurs à l estomac (gastrite) Bouche sèche 65

Augmentation de l appétit Nausées / vomissements Constipation Réactions cutanées (peau sèche, démangeaisons) Si certains effets indésirables vous inquiètent, ou si vous avez des effets désagréables, contactez votre médecin ou votre pharmacien. SOMAVERT peut également entraîner des modifications des taux de certains composés dans le sang ainsi qu augmenter ou diminuer le nombre des globules blancs ou rouges. Votre médecin ou votre infirmier(e) surveillera les concentrations d enzymes hépatiques toutes les 4 à 6 semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT. L administration de SOMAVERT devra être interrompue si les signes de maladie hépatique persistent. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER SOMAVERT Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas conserver SOMAVERT à une température dépassant + 25 C. Ne pas congeler. Conserver les conditionnements primaires dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution de SOMAVERT, la solution doit être utilisée immédiatement. Jeter avec précaution toute solution de SOMAVERT non injectée. Ne pas utiliser SOMAVERT après la date de péremption figurant sur le flacon et sur l emballage. Tout produit non utilisé doit être retourné à votre pharmacien. 66

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Pour toute information complémentaire concernant ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le marché. België/Belgique/Belgien Pharmacia NV/SA Twin Squares Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Tel/Tél: + 32 2 749 50 11 Danmark Pharmacia AS Overgaden neden Vandet 7 DK-1414 København K Tlf: + 45 32 96 52 00 Deutschland Pharmacia GmbH D- 91051 Erlangen Tel: + 49 91 31 62 0 Ελλάδα Pharmacia Hellas A.E Καλαβρύτων 2, GR-145 64 Ν. Κηφισιά, Aθήνα Tηλ.: + 30 10 81 99 000 Luxembourg/Luxemburg Pharmacia NV/SA Twin Squares Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 2 749 50 11 Nederland Pharmacia BV Postbus 17 NL- 3440 AA Woerden Tel: + 31 348 49 49 49 Norge Pharmacia Norge AS Lilleakerveien 2B N-0283 Oslo Tel: + 47 24 09 38 00 Österreich Pharmacia Austria GmbH Oberlaaer-Strasse 251 A-1101 Wien Tel : + 43 1 68 0500 España Pharmacia Spain SA Carretera de Rubi, 90-100 E-08190- Sant Cugat del Vallés (Barcelona) Tel : + 34 93 582 1616 France Pharmacia S.A.S. 1, rue Antoine Lavoisier F-78280 Guyancourt Tel:+ 33 1 30 64 34 00 Ireland Pharmacia Ireland Ltd PO Box 1752 Boeing Road Airways Industrial Estate Dublin 17 Tel: + 3531 8428 733 Portugal Pharmacia Corporation Laboratórios, Lda Avenida do Forte, nº3 P-2795-505 Carnaxide Tel: + 351 21 42 49 200 Suomi/Finland Pharmacia Oy Rajatorpantie /Råtorpsvägen 41 C FI-01640 Vantaa / Vanda Puh./Tel: +358 9 852 071 Sverige Pharmacia Sverige AB S-112 87 Stockholm Tel : + 46 8 695 80 00 67

Ísland Pharmaco hf. Hörgatúni 2 210 Garðabæ Tel : + 354 535 7000 Italia Pharmacia Italia SpA Via Robert Koch 1-2 I-20152 Milano Tel : + 39 02 4838 9012 United Kingdom Pharmacia Ltd Davy Avenue Knowlhill Milton Keynes MK5 8PH Tel :+ 44 1908 661101 Dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le : <----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 68

INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION ET L INJECTION DE SOMAVERT Introduction Les instructions suivantes expliquent comment préparer et injecter SOMAVERT. Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Vous allez être formé par votre médecin ou votre infirmier(e) sur la technique d auto-injection. N essayez pas de faire vous-même vos injections tant que vous n êtes pas sûr d avoir compris comment préparer et injecter la solution. La poudre doit être dissoute avec le solvant avant utilisation. Cette solution ne doit pas être mélangée à d autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon. Préparation Se laver les mains soigneusement. Prendre un flacon de poudre (SOMAVERT) et un flacon de solvant (eau pour préparations injectables), une seringue de 3 ml avec une aiguille 21G1 détachable, une seringue à insuline standard de 1 ml, des tampons imbibés d antiseptique ou d alcool et un collecteur d aiguilles usagées. Vérifier les dates d expiration sur les étiquetages du flacon et de la seringue. Ils ne doivent pas être utilisés après le mois et l année indiqués. Préparation de la solution de SOMAVERT pour l injection Retirer les capuchons de protection en plastique des deux flacons. Veiller à ne pas toucher les bouchons en caoutchouc. A ce stade, les bouchons sont propres. Si les bouchons sont touchés ou contaminés d'une façon ou d'une autre, vous devez les nettoyer avec un tampon imbibé d'antiseptique ou d'alcool avant d'y introduire une aiguille. Retirer soigneusement le capuchon de l'aiguille de la grande seringue (3 ml) et le mettre de côté. C est la seringue de solvant. Fig 1 1. Tirer le piston de la seringue de solvant jusqu'au repère de 1 ml. D'une main, tenir fermement le flacon de solvant et de l'autre, introduire l'aiguille de la seringue de solvant droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu'à ce que de l'air soit injecté dans le flacon. (Fig.1) 69

ADDITION DU SOLVANT Fig 2 2. Tenir fermement le flacon de solvant et la seringue, l'aiguille étant toujours profondément introduite dans le flacon. Retourner doucement le flacon et la seringue. Amener à hauteur des yeux. (Fig.2) Fig 3 3. Faire glisser doucement une main le long du flacon de solvant, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec vos autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue jusqu'à dépasser légèrement le repère de 1 ml. Vérifier qu'il n'y ait pas de bulles d'air dans la solution de la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solvant dans la seringue, puis retirer l'aiguille du flacon. (Fig.3) 70

Fig 4 4. Insérer l'aiguille de la seringue de solvant droit dans le bouchon du flacon de poudre (SOMAVERT) et le perforer. Incliner la seringue sur le côté et injecter lentement le solvant le long de la paroi interne du flacon de SOMAVERT. Lorsque la seringue de solvant est vide, la retirer du flacon. Jeter le flacon de solvant, la seringue et l'aiguille selon les instructions de votre médecin. Pour minimiser les risques de blessure accidentelle, ne remettez le capuchon de l'aiguille que si votre médecin vous l'indique expressément dans ce cas, le faire de la manière qu'il vous aura indiquée. (Fig.4) Fig 5 5. Tenir le flacon de SOMAVERT droit entre les mains et le rouler délicatement pour dissoudre la poudre. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution doit être limpide une fois la poudre dissoute. Si la solution est trouble ou opaque, ne pas l'injecter. Prévenez votre pharmacien et commandez un autre flacon. Ne pas jeter le flacon, car le pharmacien pourra vouloir le récupérer. Injecter SOMAVERT immédiatement. (Fig.5) 71

PREPARATION DE L INJECTION Fig 6 6. Désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon de SOMAVERT avec un tampon imbibé d'antiseptique ou d'alcool. Retirer le capuchon de la seringue (1 ml). Amener le piston de la seringue au niveau du repère de 1 ml. D'une main, saisir fermement le flacon. De l'autre, introduire l'aiguille droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu'à ce que de l'air soit injecté dans le flacon. Tenir fermement le flacon et la seringue, l'aiguille étant profondément introduite dans le flacon. Retourner prudemment le flacon et la seringue. Amener au niveau des yeux. (Fig.6) Fig 7 7. Comme précédemment, faire glisser doucement une main le long du flacon, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec les autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue pour vider entièrement le flacon (1 ml). Pour garder l'extrémité de l'aiguille dans la solution, il peut être nécessaire de la tirer du bouchon au fur et à mesure que l'on prélève la totalité du liquide. Vérifier visuellement qu'il n'y a pas de bulles d'air dans la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solution dans la seringue, puis retirer l'aiguille du flacon. Remettre le capuchon de l'aiguille de la manière indiquée par votre médecin pour éviter toute blessure, tout en préparant le site d'injection. (Fig.7) 72

ADMINISTRATION DE L'INJECTION Choisir un site d injection dans le haut du bras, de la cuisse, dans l'abdomen ou les fesses. Changer tous les jours de site d'injection. Il peut être utile de tenir un journal mentionnant le site d'injection quotidien. Ne pas injecter SOMAVERT dans une zone présentant une éruption, une coupure, un hématome ou un œdème. Nettoyez le site avec une solution antiseptique ou de l'alcool, laissez sécher la peau avant d'injecter le produit. Retirer le capuchon de l'aiguille si celui-ci avait été remis. Fig 8 8. D'une main, pincer délicatement la peau au point d'injection. Tenir la seringue de l'autre main, enfoncer complètement l'aiguille d'un seul geste, délicat mais ferme, dans la peau (à un angle de 90 ). (Fig.8) Fig 9 9. Veiller à ce que l'aiguille reste dans la peau tout en poussant lentement le piston de la seringue jusqu'à ce que celle-ci soit vide. Relâcher la peau et retirer l'aiguille. (Fig.9) 73

Fig 10 10. Ne pas masser la zone d'injection. Un petit saignement peut parfois s'observer. Si nécessaire, appliquer un tampon de coton propre et sec sur la zone et appuyer délicatement pendant 1 ou 2 minutes, ou jusqu'à ce que le saignement cesse. (Fig.10) Elimination du matériel La seringue et l aiguille ne doivent JAMAIS être réutilisées. Eliminer l aiguille et la seringue en suivant les instructions de votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien. Votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien, familier avec SOMAVERT, pourra répondre à toutes vos questions. 74