Fellation: risques infectieux et conséquences tumorales

Fellation: risques infectieux et conséquences tumorales Françoise BORSA-LEBAS Réunion Inter-COREVIH Nord/Nord-Ouest 25 26 mars 2011

Classification étiologique des I.S.T Bactéries Virus Protozoaires Agents fongiques Ecto parasites

Risques de transmission Une relation orogénitale non protégée peut transmettre : gonococcie herpès syphilis HPV VHB VIH LGV VHA EBV HHV8 Amibiase La pénétration vaginale non protégée peut transmettre : gonococcie herpès syphilis HPV VHB VIH LGV Chlamydiae Candida VHC La pénétration anale non protégée peut transmettre : gonococcie herpès syphilis HPV VHB VIH LGV Chlamydiae VHC HHV8 Amibiase

Société 14/10/2010 à 07h58 La fellation, responsable d'une vague de cancers? Les changements dans les pratiques sexuelles seraient responsables de l'augmentation nette des cancers de la cavité buccale, selon des chercheurs.

Evolution de la pratique de la fellation et de l exposition au sperme avec des partenaires occasionnels 45% 42% 40% 1997 2000 35% 2004 30% 29% 29% 25% 20% 15% 14% 10% 7% 7% 5% 3% 2% 2% 0% Pas de fellation Fellation toujours protégée Exposition au sperme lors de la fellation

Manifestations malignes liées à l EBV Lymphome de Burkitt Afrique de l Est équatoriale, Nouvelle-Guinée Jeunes enfants Carcinome du naso-pharynx Associé à l EBV dans 100% des cas Adultes jeunes (H>F) Chine du Sud, Afrique du Nord, Groenland LMNH Chez le greffé risque x 30 à 40 VIH+ : Lymphome de Burkitt, lymphomes immunoblastiques, lymphomes à grandes cellules, lymphomes cérébraux primitifs

Prévalence et modes de transmission HHV8 Voie sexuelle initialement considérée comme la seule voie de transmission Prévalence beaucoup plus élevée chez les homosexuels Risque accru d'infection en cas d IST (VIH++) En fait : Virus présent en faible quantité dans le sperme et les sécrétions vaginales Retrouvé en quantités plus importantes dans la salive Également retrouvé dans les cellules sanguines mononuclées et le sérum en quantité moindre et de façon intermittente

Pathologies tumorales liées au HHV-8 Maladie de Kaposi (MK) Maladie de Castleman Multicentrique (MCM) Lymphome des séreuses (PEL) Classique VIH (sujets âgés) Greffés Africain VIH Classique (sujets âgés) VIH Principalement au cours d états d immunodépression Reste un des cancers les plus fréquents du patient VIH même à taux de CD4 normal

Papillomavirus humains (HPV)

1935 date à laquelle Rous et Beard montrent que ce virus est responsable de verrues cutanées chez le lapin, qui peuvent se transformer en cancer. 1965 association entre HPV et cancer VADS 1985 T. Lüning implication entre HPV et cancer Entre 1990 et 2004 plusieurs études montrent une prévalence forte de HPV dans les cancers amygdaliens Taux positivité HPV dans les cancers ORL varie entre 20% et 50% selon les études Sérotype 16 + fréquent

Pathologies tumorales liées au Papillomavirus (HPV) Virus nu à ADN, tropisme épithélial, IST la plus fréquente Génotypes > 100 dont certains sont oncogènes (>20) - Protéines E6/E7 transformation cellulaire Pouvoir pathogène : proliférations bénignes ou malignes cutanéo-muqueuses, co-facteurs +++ VIH - Verrues cutanées, Epidermodysplasie verruciforme - Condylomes, lésions intraépithéliales canal anal et col utérin - Cancers canal anal, cancer col utérin, cancers ORL, cutanés 2sd cause de décès par cancer femme

Types 1 et 2 : retrouvés dans les verrues plantaires et la plupart des condylomes. Types 5 et 8 :associés aux cancers cutanés chez les patients présentant une rare maladie héréditaire de peau: l'epidermodysplasie verruciforme. Types 16, 18, 31, 33, 35, 45, et 56 sont à haut risques très impliqués dans le développement des cancers anogénitaux et cancers VADS. 16 et 18 les plus fréquents 16 prédominant dans toutes les régions du monde, 50% des infections à HPV HPV18: Asie du Sud-Est +++

Carcinogenèse Intégration du génome de l HPV dans l ADN cellulaire (HPV : 16 et 18) 1) Stimulation de la production de protéines de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et prb 2) Dérégulation du cycle cellulaire 3) Transformation cellulaire L'immunité humorale dans le HPV n'est pas bien connue L ncidence de l'hpv-16 chez des patients avec Ac spécifiques porteurs de cancers «tête et cou» est significativement augmentée (Mork et al., 2001) Les Ac E6 et E7 sont plus clairement associés à une maladie maligne (Herrero et al, 2003;. Lehtinen et Paavonen, 2001)

INFECTION A HPV : risques tumoraux Incidence L incidence des cancers chez les patients VIH est supérieure à celle observées dans la population générale! Anal (x 40 à 100) HPV Hodgkin (x 10 à 30) EBV Vulve et vagin HPV (x 20) HPV Foie (x 7) HCV, HBV Poumon et ORL (x 2 à 3) Tabac, HPV? Mélanome (x 2) soleil ( 2 Etc. (x Sans oublier les cancers classants LMNH EBV Kaposi HHV8 Cancer du Col HPV

Epidémiologie inter-régionale DateAtcd N Patient Code Cim LibAtctd Commentaire DDN FDR S Age de survenue ATCD VV Dt VIH Durée inf.vih au diag de K CV au diag de K CD4 au diag de K Nadir CD4 Alcool Tabac 03-juil-08 131 D040 Carcinome in situ de la lèvre Marge anale 1958 HS H 50 1 1990 18 41 687 147 0 1 21-nov-00 136 C109 Tumeur maligne de l'oropharynx, sans précision 1942 HTS H 58 0 1988 12 3474 120 51 0 1 03-juil-01 203 C051 Tumeur maligne du voile du palais, recidive juin et juil 2006 C108 et D370 1923 BI H 78 0 1989 12 0 312 63 0 ex 26-mars-98 607 C109 Tumeur maligne de l'oropharynx, sans précision 1943 HTS H 55 0 1992 6 0 37 26 0 1 15-oct-07 709 C029 Tumeur maligne de la langue, sans précision pas d'envahisseme nt au TDM 1958 HTS F 49 0 1993 14 340000 181 91 1 1 19-juil-04 1160 C059 Tumeur maligne du plancher de la bouche, sans précision C049 dec 2005 Tumeur maligne du palais, sans précision c059 juil 1953 HTS H 51 1 1997 7 1310 160 17 0 1 15-avr-08 995510280 C099 Tumeur maligne de l'amygdale, sans précision 1960 IVD H 48 0 1993 15 0 156 61 ex 1 17/11/09 345 C lésions papillomateuses pré-cancereuses joues, langue, levres Marge anale 1966 HS H 43 1 1989 20 265 218 1 1 1 08-avr-05 P1 C carcinome epidermoidekeratinisant chorion muq linguale 1956 HTS H 49 0 1991 14 12589 664 164 1 1 22-juin-08 NPC1 C01 Tumeur maligne de la base de la langue Cure de la 5 ème recidive 1950depuis HS 2003 Hdu carcinome droit 57avec envahissement 0 1986 de la base de la langue 22gauche / Pahryngectomie 0 latérale gauche 478 + curage 40 cervical 0 0 01-févr-03 NPC2 C021 Tumeur maligne de la point et du bord latéral de la langue opéré 3 fois 1950 HS H 52 0 1986 16 13900 306 53 0 0 28-sept-07 NPC3 C021 Tumeur maligne de la point et du bord latéral de la langue intervention chirurgicale 1950 en sept HSet oct 2007, H puis juin 2008 57 0 1986 21 0 450 40 0 0 01-mars-04 NPC4 C060 01Tumeur maligne de la face interne de la joue 1951 HS H 52 0 1991 12 0 399 46 0 ex 25-juil-07 NPC6 C069 Tumeur maligne de la bouche, sans précision carcinome basaloïde 1959 de bas HTS grade. F 47 0 2004 3 59 385 4 0 0

Epidémiologie inter-régionale 14 patients : 11 tumeurs : langue, voile, palais, joues, 2 tumeurs de l'oropharynx, 1 de l'amygdale ) Ces patients étaient majoritairement des hommes (12/14), Mode de contamination : homo bisexuel (7), hétérosexuel (6), 1 par usage de drogues IV hétérosexuel Ces cancers sont survenus chez des patients jeunes, âge médian à 50 ans, séropositivité connue depuis 12 ans Charge virale VIH élevée (8/14) Le nombre moyen de CD4 au diagnostic : 325/ml. ( 6 patients < 200/ml) Nadir moyen de CD4 de ces patients : 57 (nadir médian à 49 CD4/ml) 4 décès. 4 patients déclaraient une consommation d'alcool supérieure à 4 verres par jour La majorité des patients étaient fumeurs ou anciens fumeurs (10/14) Seulement 2 patients présentaient des antécédents signalés de condylomes (codage?) Pas de recherche d'hpv intra-tumoral ou dans les condylomes ni dans le sang.

Facteurs de risque I have had five oral sex partners. I have had oral warts removed. Vie sexuelle débutée avant 18 ans 2x Plus de 6 partenaires (relations génitales) 3x 1-5 partenaires sexe oro-génital 4x plus de 6 9x Deep kissing Marijuana? Tabac? D Souza, Et al New England Journal Medicine 2007

Comportement sexuel et probabilités de cancer oropharynx ou d infection par le HPV Comportement sexuel Probabilité de cancer de l oropharynx Probabilité d infection par le HPV Nombre de partenaires sexuels + + Nombre de partenaires pratiques oro-génitales + + Nombre de partenaires pratiques oro-orales - + Antécédents d IST + + Absence de protection + + Jeune âge au premier rapport sexuel + + Jeune âge au premier rrapport oro-génital -- - Kreimer JID 2004; D souza NEJM 2007; Gillison JNCI 2008; D souza JID 2009

Papilloma virus et Cancer ORL Carcinomes des voies aéro digestives 5ème Cancer chez l homme en France 6 ème Cancer au monde Cancer épidermoïdes dans 95 % des cas de pronostic sévère Intoxication alcoolo-tabagique Augmentation de la prévalence des cancers alors que l Intoxication alcoolo-tabagique est en régression Etiologie Cancer chez des sujets n ayant pas d antécédents alcolo-tabagique mais ayant un nombre important de partenaires sexuels Recherche d un virus oncogène associé à une MST: HPV

HPV DANS LES CANCERS DE LA TETE ET DU COU Prévalence générale du HPV dans les cancers des VADS dans les cancers de l oropharynx 25.9 % 35.6% HPV 16 est impliqué dans la grande majorité des cas HPV + En cas de cancer de l oropharynx, la prévalence de HPV 16 était de 86,7 % des tumeurs HPV + (Kreimer AR, et al. 2005) Méta-analyse comprenant plus de 5000 tumeurs à partir de 60 études réalisées dans les différents pays du monde

Etudes des cancers des VADS en fonction de la prévalence HPV et des sites anatomiques Site de tumeur Nb. d études Nb. de Cas Prévalence d infection HPV (95%CI) Cavité buccale 35 2642 23.5 (21.9-25.1) Oropharynx 27 969 35.6 (32.6-38.7) Larynx & Hypopharynx 35 1435 24.0 (21.8-26.3) VADS 59 5046 25.9 (24.7-27.2) Kreimer et al, 2005

PATIENTS : SITE DES TUMEURS Cavité buccale N = 16 langue mobile plancher de la bouche bouche non spécifiée 8 3 5 HPV ADN + 4 % 25 Oropharynx N = 130 base de la langue amygdales palatines oropharynx non spécifié palais mou 15 95 16 2 HPV ADN + 83 % 63,8 P 0,005

Le cancer de l amygdale est le plus fréquent des cancers oro-pharyngés > 75% sont des carcinomes épidermoïdes Le tabagisme et l'abus d alcool sont considérés comme les facteurs étiologiques principaux dans la plupart des cas (80%) Environ 20% des patients n'ont pas ces facteurs de risque HPV DNA est présent dans 45-100% des tumeurs de l amygdale (Mellin & Dalianis, 2005) HPV-16 est le type predominant Biopsies des cancers de l amygdale: 85-100% contiennent HPV-16 0-7% contiennent HPV-33

EPIDEMIOLOGIE FACTEURS DE RISQUE Le tabac et l alcool restent les principaux facteurs de risque du cancer de la tête et du cou Les patients porteurs des tumeurs HPV + sont caractérisés par une consommation modérée d alcool et de tabac, voire son absence (Hafkamp HC et al. 2008, Syrjanen S 2004, Lindel K et al. 2001)

Deux types de cancers distincts Site anatomique Histologie Age Sexe Statut socio-économique Facteurs de risque Cofacteurs Evolution Incidence HPV-positif Amygdale, base de la langue Basaloïde Jeune 3:1 homme Haut Comportement sexuel Marijuana Amélioration Augmentation HPV-négatif Tous sites Kératinisé Agé 3:1 homme Bas Alcool / tabac Régime, hygiène Aggravation Diminution 25%,des cancers ORL sont associés au HPV, Amygdale (50%, 85% HPV 16), Cavité orale, Larynx

Exposition au HPV16 et HNSCC* Etude Date Type de cancer Adj. OR 95% CI Smith EM 00-04 Tous sites 1.7 1.1-2.6 Furniss CS 99-03 Tous sites 4.0 2.8-5.7 Schwartz S 90-95 Oral 2.3 1.6-3.3 Herrero R 96-99 Oropharynx 3.5 2.1-5.9 D souza G 00-05 Oropharynx 32.3 14.6-71.3 Pintos J 97-01 Amygdale 99.3 3.2-3090 * Head and Neck squamous cell carcinoma

Transmission sexuelle du HPV dans les cancers buccaux et oropharyngés Objectif: Déterminer si les cancers buccaux / oropharyngés HPV + et HPV- ont des facteurs de risque différents. Résultats: HR-HPV trouvés dans 20% (87% de HPV-16) Facteurs de risques d HPV hautement carcinogène (HR) Age jeune(<55 ans) Sex e Oro-Genital (OR = 4.3) Sex e Oro-Anal (OR = 19.5) Conclusion: HR-HPV a une incidence plus élevée lorsque les pratiques sexuelles sont associées à la transmission du virus. Smith et al., 2004

Transmission sexuelle du HPV dans les cancers buccaux et oropharyngés (1) Méthodes: Etude cas-contrôle de 100 pts avec un nouveau diagnostic de COP 200 patients contrôle Comparaison par test de régression multivariée Résultats: Nombre élevé de partenaires sexuels par voie vaginale (> 26) associée au COP OR= 3,1 Nombre élevé de partenaires sexuels par voie orale (> 6) associé à COP OR= 3,4 COP significativement associée à l'infection par le VPH-16 OR= 14,6 D Souza et al., 2007

Transmission sexuelle du HPV dans les cancers buccaux et oropharyngés (2) Résultats : HPV-16 DNA détecté dans 72% des tumeurs 64% des pts étaient séropositifs pour E6, E7 ou les 2 Séropositivité au HPV-16 est hautement associée au COP chez les pts tabagiques et alcooliques (OR = 19.4) ou non (OR = 33.6) Le tabagisme et la consommation d alcool augmentent le risque de COP principalement chez les pts sans HPV-16. Conclusion: L infection à HPV est fortement associée au COP chez des patients avec ou sans alcoolo-tabagisme D Souza et al., 2007

Transmission sexuelle de HPV Les pratiques sexuelles orales et le deep kissing sont associés à l infection à HPV chez des étudiants sains (D Souza G et al. 2009) Un nombre excessif de cancers des amygdales a été constaté chez les maris des femmes traitées pour des lésions du col utérin associés au HPV (Hemminiki M et al. 2000) Le carcinome amygdalien HPV + ayant les mêmes caractéristiques moléculaires a été constaté simultanément dans un couple (Haddad R et al. 2008)

CHANGEMENT DE TENDANCES DANS L INCIDENCE DES CARCINOMES ÉPIDERMOÏDES DE LA TÊTE ET DU COU (CETC) La baisse de la consommation du tabac en Amérique du Nord est suivie par la baisse de l incidence de CETC Tous les sites ne sont pas concernés par cette réduction L incidence du cancer de l oropharynx augmente constamment depuis les 30 dernières années (Sturgis EM, Cinciripini PM 2007, Chaturvedi AK et al. 2008, Shiboski CH et al. 2005) Une croissance très significative et parallèle entre l incidence du cancer des amygdales et la proportion de tumeurs HPV-positifs a été démontrée en Scandinavie, liée à la transmission oro-génitale. HPV peut jouer un rôle important dans l incidence croissante du cancer des amygdales (Hammarstedt L et al. 2006)

Possibilités diagnostiques Détection des HPV dans le tissu tumoral par PCR hybridation in situ Détection des HPV dans les cellules du bain de bouche Immunohistochimie p16 (p53) Expression de E6/7 mrna Sérologie

Sérologie La réponse sérologique à l infection à HPV est un facteur de risque pour le développement du cancer du col utérin mais aussi des cancers des VADS (Lehtinen M et al. Bmj 1996 Dahlstrom KR, et al. Clin Cancer Res 2003 Smith EM et al. Int J Cancer 2007) Les études sérologiques sur les malades souffrant de CETC ont démontré une importante concordance entre la présence de HPV dans le tissu tumoral et les réponses sérologiques aux antigènes spécifiques pour HPV (Tachezy R et al. J Med Virol 2009, Schwartz SM, et al. J Natl Cancer Inst 1998 Smith EM et al. Int J Cancer 2007)

Sérologie Les anticorps contre les oncoprotéines E6 et E7 des HPV HR sont rarement présents chez les individus sains mais très souvent détectés chez ceux atteints de cancers étiologiquement liés à HPV (Smith EM et al. Int J Cancer 2007) La prévalence des anticorps contre le E6/E7 diminue ou reste stable après le traitement, mais semble augmenter dans les cas récurrents (Ravaggi A, et al. Arch Virol 2006, Baay MF et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999)

SURVIE A Les patients HPVpositifs ont les deux taux de survie, soit survie spécifique (A) et survie globale (B), meilleurs que les patients HPV- négatifs. (P=0.0112, P=0.0015 respectivement ) B

FACTEURS PRONOSTIQUES DE SURVIE La présence de HPV dans la tumeur est le plus important facteur pronostique de survie, même corrigé par des cofacteurs additionnels par l analyse logique de régression multivariable moins d altérations génétiques ou des altérations différentes ce qui peut conduire à une meilleure réponse au traitement (Klussmann JP et al. 2009) radiosensibilité plus élevée, due probablement à une réponse apoptoïque conservée à la radiation. (Lindel K et al. 2001) les tumeurs HPV + ont des taux de réponse plus élevés à la chimiothérapie et à la chimio- radiothérapie concomittante. (Fakhry C et al. 2008)

Sensibilité à la chimio ou à la radio thérapie HPV + OSCC Meilleur pronostic Réduction de 60%-80% de la léthalité OSCC: 3 Classes Class I : HPV p16 Non exprimée Class II : HPV + p16 Non exprimée Class III : HPV + p16 Exprimée Seuls les patients de la Class III : HPV + p16 exprimée ont une diminution de l expression de p53 et prb La survie à 5 ans des patients de la Class III est de 79% et de 20 et 18 % dans les deux autres classes Guérison complète des patients de la Class III est de 75% des cas et de 15 et 13 % dans les deux autres classes Récidive locale des patients de la Class III est de 14% et de 45 et 74 % dans les deux autres classes Kreimer JID 2004

Les théories expliquant un meilleur pronostic du cancer HPV-positifs Une meilleure curabilité des tumeurs HPV + peut être basée sur la stimulation de la réponse immunitaire dirigée contre antigènes viraux présents à la surface des cellules tumorales. Les résultats expérimentaux montrent que les mécanismes immunitaires sont nécessaires à une meilleure réponse à la chimio et à la radiothérapie des tumeurs HPV +. (Lee JH et al 2009 abstr. AHNS) D où le pronostic potentiellement aggravé au cours de l infection à VIH si CD4 bas

Prévalence de la co-infection VIH/HPV Les données concernent exclusivement le cancer du col et le cancer anal Chez la femme Chez l homme Prévalence Cancer du col VIH - : 22% VIH + : CD4 > 200/mm3 : 45% CD4 < 200/mm3 : 60,7% CIN in situ Infection anale Prévalence présence HPV anal 1 à 24 % 24 à 41 % (risque aggravé si CV > 20 000 cop/ml) > 50 % 42 % 76 % RR = 7.8 [95% CI = 0.2 43.6] 23 % 91 à 93 % RR = 60.1 [95% CI = 49.2 72.7] ORL Amygdale (RR = 2.6; 95% CI = 1.8 3.8)

Evolution sous HAART Sur l infection HPV : Peu ou pas d effet des traitements ARV Persistance HPV chez les personnes traitées Charges virales non modifiées Génotypes stables Davantage de données au niveau du col Palefsky et al, J of AIDS, 200128:422-28 Heard et al. AIDS,1998,12:1459-64 Lillo F, et al. JID, 2001,184:547-51 Conley et al. Lancet,2002,359:108-13 Piketty C, et al. Sexually transmitted disease,2004vol 31,N 2:96-99

Prévalence et incidence sous HAART Cohorte de 357 patients MSM, Suivi de 24 mois, A l inclusion: 267 patients sous HAART, 40 patients sous ARV, 50 patients non traité, 81% AIN: AIN1 (29%), AIN2 (39%), AIN3 (13%) PCR HPV + : 95% AIN associé à la présence d HPV, HAART Pas d association significative avec le taux de CD4 Suivi : Survenue d un AIN3 chez 51% des patients sous HAART et 37% des patients non traités (IRIS??)

Papilloma virus et Cancer ORL Particularités - Atteignent des patients plus jeunes -Seraient moins différentiées -Localisations préférentielles oropharyngées -Plus radio-sensibles et plus chimio-sensibles -Meilleur pronostic -Survie sans récidive et survie globale méliorée (-60% de la mortalité à 5 ans) Détection des HPV et une meilleure connaissance de leur rôle serait donc susceptible d avoir des implications dans le futur pour le diagnostic, le pronostic et le traitement des tumeurs

Vaccination La proportion des cancers de la tête et du cou HPV + en hausse souligne l intérêt croissant de la possibilité de vaccination de routine contre HPV Cette vaccination pourrait avoir avec la maîtrise de la consommation de tabac un rôle décisif dans la prévention de CETC Efficacité chez l homme (FDA déc 2010) Réduction des lésions condylomateuses persistantes prouvées HPV 6/11/16/18* Préférence pour le Gardasil Mais : coût Palefsky et al, San Francisco, Abstract O-27.01

Une nouvelle MST: le cancer du pharynx?

23 Février 2011