DU Médecine Tropicale Santé dans le Monde 2012 Prise en charge des VIH en zone tropicale Dr Elise Klement e.klement@cm-bligny.com
1. Accès aux traitements du VIH dans les PED
Historique de l accès au traitement du VIH dans les PED 1996 1997 1998 2000 2001 2002 2003 2005 2006 2008 2010 Vancouver Constat FSTI Programmes Pilotes Ex: Sénégal Déclaration UNGASS Accès Génériques ESTHER Fonds Global OMS 3 X 5 OMS Accès universel UNGASS Juin 2011 15 X 15 UNAIDS Drug Initiative Bithérapie Prévention ONGs Traitement PEPFAR Et Autres agences Prévention et traitement Patients sous ARV 100 000 1.3M 3M 4M 6.6M
Couverture des besoins en ARV en Afrique subsaharienne, 2002 2005 2005 2002 2003 2004 Source: WHO/UNAIDS (2005). Progress on global access to HIV antiretroviral therapy: An update on 3 by 5. 7.2
Couverture des besoins en ARV en 2011 47% des 14.2M patients éligibles pour les ARV (<40% en Afrique) 2.5M de décès évités depuis 1995 grâce aux ARV
Evolution de la prise en charge des patients infectés par le VIH à MSF 1980s-1997: prévention Iaire 1997-2000: prévention IIaire (éducation, PMTCT, AES), prise en charge des IOs + MSTs, VCT, soutien psychosocial, soins palliatifs Depuis 2000: intégration des ARV dans la prise en charge globale. Contexte idéologique «ARV in sub saharan Africa : - Complicated combination regimens - Expensive and dangerous - Severe side effects - Poor adherence - Rapid development of drug resistance in the community.» Lancet 1998
2 médecins pour 100 000 habitants en Afrique contre 32 en Europe Prix des traitements ARV (en dollars/an) Couvertures régionales, en % des besoins, fin 2007 Couverture mondiale 7 Sophie Blitman Alternatives Internationales - Hors-série n 6 - Décembre 2008
Les ARV sont considérés comme des médicaments essentiels par l OMS depuis 2003, Mais il reste de nombreux obstacles à leur disponibilité : Sélection des traitements Brevets: les lois de l OMC empêchent la copie des ARV brevetés après 1995 Prix Enregistrement Circuits d approvisionnement et de distribution Production des médicaments
L observance est fortement liée aux coûts des traitements: (>90% cohortes ARV gratuits, 50-70% ARV payants)* *ISAARV, cohortes MSF, Mozambique, ONUSIDA Ouganda, Cohorte DARVIR (CID 2005). «Free by Five» : une coalition d'ong, d'économistes de la santé et d'experts lancée le 14 décembre 2004. Gratuité des traitements et des soins contre le sida pour tous les patients dans les pays en développement. Sans cela l'accès universel restera une utopie de plus.
Traitements ARV dans les pays du sud: l expérience de Médecins Sans Frontières 25 ième CROI Décembre 2005 Dr Laurent Ferradini
Travail sur la simplification des ARV pour les pays à haute prévalence De juin à septembre 2003 MSF-Campagne Accès Médicaments Essentiels Comment donner l accès aux ARV à la majorité des patients VIH? Augmenter le rythme d inclusion > Pratique basée dans la communauté > Traitements simplifiés > Utilisation des ressources pré-existantes >>> Approche des soins à 3 niveaux
1ère ligne d ARV pour les PED Critères idéaux: efficace, robuste, en 1 cp ou 2/j, stable, bien tolérée, sans interactions, ni contra-indications, ni laboratoire et abordable!!! meilleur choix possible en 2003 : [D4T/3TC/NVP] 1cp x 2/j ligne est la plus utilisée en Afrique pre-qualifié par l OMS (15 dec. 2003) recommandée par l OMS (2004) Avantages: efficacité prouvée, bonne tolérance, facilité Inconvénients: effets IIres, NVP (dosage progressif, résistance, VIH2, rifampicine), d4t (neuropathie, lipoatrophie)
Inclusions/mois Nombre cumulé Scaling-up dans le district de Chiradzulu, Malawi 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Prevalence VIH (ANC): 19.8 % (Source: Malawi National AIDS Com.) 2001 2002 2003 2004 2005 Sept. 2005: 6 180 patients Décès: 849 (14%) Perdus de vue:664 (11%) Transferts: 50 (1%) Arrêts ttt: 33 (0.5%) Sous ARV: 4 468 (72%)
Charges virales plasmatiques des patients évalués virologiquement (Cohorte de Chiradzulu, avril 2004, n= 398) Charge Virale (copies /ml) n % 95% IC % cumulé < 40 275 69 65 74 69 [40-400[ 59 15 11 18 84 [400-1,000[ 11 3 1 4 87 [1,000-5,000[ 19 5 3 7 92 [5,000-30,000[ 14 3 2 5 95 > 30,000 19 5 3 7 100 Total 397* 100 * Un échantillon manquant
Distribution des résistances aux ARV (selon les algorithmes de l ANRS, n=50) 50 NNRTI 40 30 NRTI 20 10 0 DDI* TDF* ABC* DDI TDF ABC AZT D4T 3TC EFV NVP Multi-resistance à AZT / d4t / 3TC / NVP/EFV 6/50 (12%) 3TC/NVP/EFV 42/50 (84%) * Résistance intermédiaire
Eléments clés du Scaling-up Combinaisons fixes (FDC) Inclusion et Suivi simplifiés: Critères immuno-cliniques (WHO) sans comité d éligibilité, Suivi biologique simplifié Décentralisation Ressource humaines adaptées Formation Augmentation des capacités de consultations et de counselling Maintien d un fort soutien à l observance Intégration aux structures de santé locales Forte implication de la communauté (prévention, stigmatisation, droits) Logistique (locaux, approvisionnement, stock) Recherche / évaluation Chronicité / long terme Prix des médicaments Financement pérenne (Global fund, Pepfar )
Financement de la PEC des PVVIH 16 milliards US$/an Financements nationaux 52% Aide Publique D bilatérale 31% (Pepfar, DFID Esther) (FM, BM ) multilatérale 12% Aide privée 5% (Fondation Clinton, Gate, ONG, Sidaction)
2. Physiopathologie des VIH et particularités dans les PED
Les VIH VIH1 VIH2 Afrique de l Ouest Groupe M Groupe O Groupe N A C D B K Afrique Centrale Quelques individus en Afrique centrale B: Europe et Amérique A, F,G, H, J, K: Afrique de l Ouest et du Centre C:> 90% en Afrique du Sud
Distribution géographique des sous-types du VIH1 Maroc B Égypte CRF04-cpx CRF03-AB Sénégal Mali Niger A,C,D,F,G,H,J,K CRF06-cpx Guinée Nigeria Côte d Ivoire O, N Bénin CRF02-AG Cameroun R.C.A. CRF11-cpx Gabon R.P. Congo R.D. Congo CRF05-DF Bostwana C Afrique du sud A,D,C C Burundi Tanzanie Malawi Mozambique Réunion B,A B,A CRF10-CD B Djibouti Éthiopie Somalie B,F1 CRF09-cpx B,A F Afrique subsaharienne A,B,CRF03- AB CRF07-BC B,C CRF08-BC A,C CRF01-AE,B B
MODES DE TRANSMISSION et méthodes de prévention Transmission sexuelle Transmission parentérale Transmission verticale
TRANSMISION SEXUELLE Facteurs favorisants Infections génitales associées Charge virale élevée du partenaire infectant Type de rapport sexuel: Rapport vaginal : 0,15% H->F 0,09% F->H Rapport ano-génital +++ (Rapport anal réceptif : 0,5 à 3%) Rapport bucco-génital : 0,03% Rapport sexuel pendant les règles Premier rapport sexuel, rapport traumatique (viol) Nombre de partenaires sexuels Non-utilisation des méthodes de protection (condoms) Absence de circoncision masculine
La transmission hétérosexuelle prédomine dans les régions tropicales, en particulier en Afrique subsaharienne (79%). Stratégie ABC (abstinence, fidélité, capote) La Journée Mondiale du Sida de 2004 a souligné l importance de la lutte contre la violence sexuelle à l encontre des femmes et des jeunes filles. Rapports sociaux Réalités économiques Relations avec partenaires multiples contre cadeaux Relations sexuelles «de survie» 47% des personnes infectées dans le monde sont des femmes. Afrique sub-saharienne : > ¾ des femmes VIH+ du monde. Microbicides Traitement préventif et post-exposition?
Vatican Benoît XVI sur l utilisation des préservatifs (décembre 2010) : dans certains cas, quand l intention est de réduire le risque de contamination, cela peut quand même être un premier pas pour ouvrir la voie à une sexualité plus humaine, vécue autrement. «Le pape ne met plus le préservatif à l'index» (Le Monde)
La boîte à outils de réduction des risques sexuels Outil PreP (ARV préventif) Gel microbicide+arv Réduction du risque 44 % (15-63) 39 % (6-60) Références iprex NEJM (23/11/2010) CAPRISA 004 (Science 2010) Circoncision 60 % 3 études (Afrique) Préservatif Charge virale HAART >> TasP 80 % ( 35,4 ; 94,2) 92 %- 96 % S. Weller, K. Davis. Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD003255 S. Attia et al. AIDS 2009 Adapté du rapport Lert-Pialoux.
TRANSMISSION PARENTERALE Partage de matériel injectable (seringue, aiguille, préparation à injecter) Transmission chez usagers de drogues injectables (UDI), maîtrisée dans les pays du Nord, augmente en Amérique latine, en Asie (Chine, Inde, Iran), en Europe de l est. Programme d échange du matériel d injection, programmes de substitution Transfusion sanguine Le manque de précautions élémentaires d hygiène et transfusionnelles dans les PED. Programmes de sécurité transfusionnelle Risque professionnel (AES) Exposition percutanée Contact muqueux VIH 0,32 % 0,04 % VHC 1-10 % Non documenté VHB 2-10 % si Ag Hbs - Non quantifié mais risque important 10-40 % si Ag Hbs Précautions universelles, gestions des déchets de soins, PEC des AES
TRANSMISSION VERTICALE Transmission in utero : 1/3 Transmission intra-partum : 2/3 Allaitement : + 10 à 30% Facteurs favorisants - Charge virale, Immunité, oinfections Taux spontanés de Transmission Materno-foetale : En France : 1985 (sans traitement) : 20 à 35 % 2010 (avec traitement) : <1% Afrique Sub saharienne (sans traitement) : 35 à 50 % 2010 (avec traitement) : <5%
PHYSIOPATHOLOGIE Cycle de réplication viral Histoire naturelle de la maladie
Pénétration du VIRUS dans la cellule CD4 Attachement Fusion Entrée du Virus L infection VIH abouti à la déplétion en CD4 (totale en 10ans) et leur dysfonctionnement
Étapes essentielles du cycle de réplication du VIH adhésion fusion VIH Récepteur CD4 membrane cellulaire particule virale mature Action de la protéase bourgeonnement Co-récepteurs pénétration cytoplasme assemblage Transcription inverse traduction avec 2 LTR complexe de pré-int intégration ADN viral linéaire non intégr gré ADN viraux circulaires avec 1 LTR ARNm non épissé protéines de régulation ADN proviral intégr gré transcription ARNm multi-épiss pissé noyau
Dynamique de la Multiplication du VIH et Principes de la Thérapie CD4 infectés actifs CD4 infectés latents CD4 Virions Ganglions lymphatiques Macrophages
Histoire Naturelle CD4 CD4 Infections Opportunistes Majeures (stades 3 et 4)) 500 Charge virale 200 Séroconversion 1 à 12 semaines Asymptomatique 7 à 12 ans SIDA 1 à 3 ans
PRONOSTIC - La progression est la même quelque soit le sexe, l ethnie ou le groupe à risque, à qualité de soins égaux. - L âge est une variable importante (> 35 ans, le SIDA se développe en 6 ans). - Les patients ayant une primo-infection symptomatique ont une évolution plus rapide vers le SIDA. - Les CD4 et la Charge virale sont des éléments clé du pronostic.
Particularités du VIH/SIDA en zone tropicale Transmission principalement hétérosexuelle Impact démographique de l épidémie Grande variabilité virale: sous-types non-b Le SIDA a diminué dès 1996 dans les pays industrialisés grâce aux ARV actifs. Mais, existe toujours dans les PED, par des affections opportunistes (infections et/ou tumeurs), dans un contexte d atteinte de l état général (fièvre et amaigrissement). La survie dans les PED n est pas obligatoirement corrélée au taux des CD4, la mortalité plus précoce (tuberculose). Les IO sont pour la plupart communes à tous les pays, certaines étant spécifiques à certaines régions tropicales. Le manque de moyens diagnostiques (PCR, scanner, ) expliquent la rareté apparente de certaines d entre elles.
Qu est-ce qui améliore le pronostic? Le traitement prophylactique Cotrimoxazol: 5 000 CFA/an OMS: tous patients < 500 CD4 tous patients symptomatiques toutes femmes enceintes (1st trimestre) Les soins par un médecin expérimenté Les ARV! N Eng J Med, 1995
Clinique et biologie
Classification CDC 1993 A: primo-infection / asymptomatique / adénopathie généralisée B: maladies mineures : perte de poids, diarrhées, candidose orale, polyneuropathie, leucoplasie orale, zona, dysplasie du col, thrombocytopénie... C: maladies majeures : pneumocystose, toxoplasmose, candidose oesophagienne, rétinite à CMV, lymphome, sarcome de Kaposi, cancer du col, infection à mycobactérie atypique, démence ou CD4<200 (14%) aux États-Unis SIDA 1 ou 2 ou 3
Classification de l'infection par le VIH pour les adultes et les adolescents > 13 ans (CDC - 1993) Nombre de lymphocytes CD4/mm³ (% : pourcentage de CD4 par rapport aux lymphocytes totaux) Stade A Asymptomatique, primo-infection ou lymphadénopathie persistante généralisée Stade B Symptomatique, sans critères A ou C Stade C SIDA > 500 (> 29 %) A1 B1 C1 200-499 (14-28 %) A2 B2 C2 < 200 (< 14 %) A3 B3 C3 42 Définition du SIDA (OMS/CDC 1987 + 3 pathologies : tuberculose pulmonaire, pneumonie bactérienne récurrente, cancer invasif du col utérin). Utilisée en France Définition du SIDA (CDC 1993). Utilisée aux USA Révision 1993 du système de classification de l'infection VIH pour les adultes et les adolescents. MMWR 1992 ; 41 (N RR-17) 1-20. EH n 11/1993, p. 47-50.
TESTS DE DEPISTAGE Diagnostic indirect Sérologie ELISA = détection des Ac Test de 3iéme génération Tests rapides Western blot (test de confirmation) Positif quand au moins deux protéines d enveloppe sont positives Diagnostic direct AgP24 Isolement en culture Amplification génique (PCR) La stratégie classique de diagnostic basée sur 2 tests ELISA séquentiels avec confirmation par Western blot (en cas de discordance), est difficile à appliquer dans les PED (personnel qualifié, électricité, maintenance).
Diagnostic du VIH De nombreux tests rapides et simples sont commercialisés. Amélioration de sensibilité, de spécificité et de conservation. Ils conviennent parfaitement aux PED peu équipés en laboratoires et donnent des résultats en qlq minutes. Trois résultats sont possibles : négatif qui est le seul rendu, douteux ou positif : les prélèvements sont alors adressés pour contrôle au laboratoire de référence. Plusieurs algorithmes ont été proposés. Ex: Determine HIV1/2 et Immunocomb II HIV1& 2 Bispot (discordants 1%) Le diagnostic peut aussi être fait à partir du sang séché sur sérobuvard (SSS) pour les populations difficiles à atteindre. Les difficultés: la primoinfection, le diagnostic du nouveau-né.
TESTS DE SUIVI Numération CD4: cible principale du VIH, T-helper Normale: 500-1200/mm3 progression de la destruction du système immunitaire valeur prognostique technique manuelle ou automatique Charge Virale: concentration en virus libre dans le plasma Objectif: indétectabilité (< 20-1000) progression de l infection VIH valeur prédictive Technique PCR rarement disponible Génotype?
Utilisation des lymphocytes totaux à la place des CD4 Augmentation médiane des lymphocytes totaux Pour suivre les patients sous ARV Augmentation médiane des CD4 Pour décider quand commencer Plus sensible pour les CD4 très bas Valeur prédictive positive de CD4<200: 94% pour des lymphocytes totaux< 900 Badri M, AIDS 2003 Jacobson and al, AIDS 2003
3. Réponse à l épidémie de VIH: Traitement ou prévention?
Utilisat/cours/VIHDCMTher Traitement ARV: Pourquoi? Réduire production 1-10milliards virus Réduire le risque de transmission Restaurer l immunité Prévenir la détérioration du système immunitaire Retarder/empêcher la progression de la maladie VIH, IO, décès
Parce qu il existe des traitements efficaces, en France
Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa 74 Proportion en vie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,95 0,92 0,90 0,94 0,55 0,90 0,87 0,18 0,08 HR (CLIN/BIO) = 1,35 (1,10-1,65) ; p = 0,004 0 1 2 3 4 5 Années depuis l'inclusion 164 événements BIO : 2,2/100 ans-pt CLIN : 2,9/100 ans-pt 218 événements Cohorte historique (Entebbe) pré-arv 1996-2000 Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103
Et la prévention!
Les modèles mathématiques montrent que lorsque la prévention efficace et la montée à l échelle des traitements sont menés conjointement, les bénéfices en terme de nouvelles infections ainsi qu en terme de survie sont les plus importants (Salomon et al., 2005).
Recommandations de l ONUSIDA en 2006 Afin d apporter une réponse efficace à l épidémie de VIH, les efforts de traitement et de prévention doivent être apportés simultanément. les traitements ARV efficaces créent un environnement plus propice à la prévention; la prévention intensifiée est nécessaire pour que le traitement soit abordable et durable; et des progrès durables dans la réponse contre le SIDA ne seront atteints que par l intensification de la prévention et du traitement simultanément.
Directions Stratégiques de l OMS pour 2006-2010 Favoriser la connaissance individuelle de son statut VIH à travers le dépistage-conseil Accélérer la montée à l'échelle des traitements et soins du VIH/Sida Maximiser la contribution du secteur de santé dans la prévention du VIH Investir dans l information des stratégies pour guider une réponse plus efficace à l épidémie de VIH Agir en urgence pour renforcer et étendre les systèmes de santé dans les PED
2011: >6 MILLIONS DE SÉROPOSITIFS BÉNÉFICIENT D'UN TRAITEMENT ARV Augmentation X 10 sur cinq ans du nombre de patients, selon un rapport de l Organisation mondiale de la santé (OMS) (www.who.int/fr) le Fonds des Nations Unies pour l'enfance (UNICEF) (www.unicef.org/french/index.php) et le Programme des Nations Unies sur le VIH/sida (ONUSIDA) (www.unaids.org/en/default.asp). Listes des ARV prequalifiés et prix (http://utw.msfaccess.org/) Vers un accès universel au traitement et à la prévention du Sida?
Objectifs 2015 OMS/ONUSIDA Eliminer les nouvelles infections VIH chez les enfants Réduire la mort par tuberculose chez les PVVIH de 50% Mettre 15 millions de personnes sous ARV Political Declaration on HIV/AIDS, Intensifying our efforts to eliminate HIV/AIDS, UNGASS June 2011 Les investissements stratégiques doivent atteindre l accès universel à la prévention, au traitement et aux soins et le pic du soutient financier US $22 billion (in 2015). Afin d éviter : - 12.2 millions d infections supplémentaires entre 2011 et 2020, - 7.4 millions de morts du SIDA - et une estimation de 29.4 millions d années de vie gagnées. The Political Declaration on HIV/AIDS: http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/documents/document/201 1/06/20110610_UN_A-RES-65-277_en.pdf
Plaidoyer en faveur de la recherche opérationnelle D. Zewdie, directrice du programme VIH/SIDA de la Banque Mondiale, fait un plaidoyer en faveur de la recherche opérationnelle: «learning by doing». Les 3 principaux bailleurs internationaux (Fonds Global, PEPFAR et Banque Mondiale), doivent s assurer que les programmes développés à travers leurs financements sont appliqués de manière optimale. Cette recherche opérationnelle dans les PED présente le triple avantage d évaluer les programmes en cours en anticipant les échecs, d impliquer plus directement les acteurs locaux, et de fournir des éléments objectifs qui permettront de maintenir leurs financements pérennes.