Page 1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE DE-MARNE Faculté de médecine de Créteil ANNEE : 2006 N THESE POUR DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présenté et soutenu publiquement le 28/06/2006 à Bobigny Par MR BOUSEBHA Abdelhouab Né le 01 Novembre 1977 à Rosny sous bois Titre : Epidémiologie de la tuberculose aux urgences de l hôpital Avicenne (Bobigny) Président de thèse : Monsieur le Professeur BOUCHAUD Olivier Le Conservateur de la Bibliothèque universitaire : Directeur de thèse : Madame le docteur BELKAHIA Najla Monsieur le docteur WARGON Mathias Signature du Cachet de la bibliothèque universitaire : Président de thèse :
Page 2 Je dédie cette thèse à mes parents et à ma famille. Je remercie mes deux directeurs de thèse : Mathias et Najla, pour toute l aide et la disponibilité qu ils m ont apporté. Je remercie Philipe, chef de service des Urgences de l hôpital Avicenne pour ces conseils éclairés. Je remercie l ensemble des secrétaires des services d hospitalisations pour l aide qu elles m ont apporté et notamment celles du service de Pneumologie et de Maladies infectieuses. Je remercie tout ceux que j oublie et qui m ont aidés à la réalisation de ce travail.
Page 3 I. TUBERCULOSE (rappel) 1. INTRODUCTION..p 5 2. ÉPIDEMIOLOGIE DE LA TUBERCULOSE 2.1 Épidémiologie de la tuberculose dans le monde p 6 2.2 Épidémiologie de la tuberculose en Europe et en France p 8 2.2.1 En Europe..p 8 2.2.2 En France..p 12 2.2.2.1 L incidence p 12 2.2.2.2 Caractéristiques des cas de tuberculose.p 14 a. Répartition par âge et sexe b. Répartition par nationalité et pays de naissance c. Caractéristiques cliniques et bactériologiques d. Épidémiologie de la co-infection VIH /tuberculose en France e. Mortalité 3. PHYSIOPATHOLOGIE.p 17 4. SYMPTOMES ET CLINIQUE...p 17 5. PARACLINIQUE.p 19 5.1 Intradermoréaction...p 19 5.2 L imagerie...p 21 5.2.1 Tuberculose pulmonaire 5.2.2 Tuberculose pleurale 5.2.3 Tuberculose péricardique 5.2.4 Tuberculose ganglionnaire médiastinale et autres 5.3 La Bactériologie p 22 5.4 Autres...p 22 5.4.1 La détection radiométrique en milieu liquide
Page 4 5.4.2 Sondes nucléiques 5.4.3 Méthodes d'amplification génique 6. TRAITEMENTS ET RESISTANCES 6.1 Les médicaments antituberculeux...p 23 6.2 Stratégies thérapeutiques p 25 6.3 Multirésistance (MDR)...p 25 6.4 Traitement et VIH p 26 2. ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE DE LA TUBERCULOSE DANS LE SERVICE D ACCUEIL DES URGENCES DE L HOPITAL AVICENNE 1. POPULATIONS ET METHODES...p 27 1.1 Type d enquête.p 27 1.2 Population et période d étude.p 27 1.3 Sources des données..p 27 1.4 Données recueillies.p 28 1.5 Analyse statistique...p 30 2. RESULTATS DE L ETUDE...p 30 3. DISCUSSION...p 42 4. CONCLUSION...p 46 5. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES...p 47 6. MOTS CLES...p 51 7. RESUME....p 51 8. ANNEXES... p 52
Page 5 TUBERCULOSE (Rappel) 1. INTRODUCTION Les origines de la tuberculose semblent remonter aussi loin que l histoire de l humanité s en souvienne. Dès la préhistoire et pour ne citer que l une des civilisation les plus prestigieuses, on sait qu elle n a épargné ni le petit peuple de l ancienne Egypte, ni leurs prêtres, ni même le grand pharaon Akhenaton [1]. Pendant les siècles suivant, la tuberculose sévira sans discontinuer, de la Grèce antique à la Renaissance où au milieu du 16eme siècle un médecin italien, Girolamo Fracastoro, en soulignera la contagiosité. Il faudra encore attendre le début du 19ème siècle pour que Laennec en donne une description scientifique, et qu à la suite des travaux de Pasteur, le bacille ne soit isolé par Robert Koch en 1882. La tuberculose est la maladie emblématique du 19 ème siècle où elle est responsable d une partie non négligeable des décès. D abord associée au statut social des grands romantiques comme Musset, Chopin, Paganini ou encore «la Dame aux Camélias» de Dumas fils qui meurent tous de poumons tuberculeux, elle devient bientôt liée à la médiocrité de l environnement des classes populaires. La découverte des antibiotiques en 1945, marque la fin de l age des sanatoriums. Alors que la maladie est considérée comme vaincue dans les pays industrialisés, elle resurgit au début des années 1990 sous une forme plus virulente. Cent vingt quatre ans après son identification, la tuberculose reste une maladie infectieuse préoccupante à l échelle du monde, avec 9 millions de nouveaux cas tuberculeux survenant chaque année dans le monde, et pas moins de 2 millions de décès dus à cette maladie [2.3]. Ce qui nous a en partie motivé pour la réalisation de cette étude est que l épidémiologie de cette maladie en France est en progressive mutation : en effet chaque année, l incidence de la tuberculose décroît pour les sujets de nationalité française alors qu elle augmente très fortement dans les populations de nationalité étrangère, particulièrement pour les sujets d origine subsaharienne avec des taux d incidence similaire à ceux retrouver dans les pays d origine [4]. La région d Ile de France représente toujours la zone où l incidence tuberculeuse est la plus élevée [5]. Le but principal de notre étude est de faire une photographie démographique et clinique de la tuberculose aux urgences d un CHU de Seine Saint Denis, ainsi que de décrire le parcours de soins des patients.
Page 6 2. ÉPIDEMIOLOGIE DE LA TUBERCULOSE 2.1 Épidémiologie de la tuberculose dans le monde Les efforts déployés ces dernières années dans le monde en ce qui concerne la détection, la prise en charge et la prévention tuberculeuse nous permettent désormais d appréhender le poids de la morbi-mortalité de cette maladie au niveau mondial (cf. figure 1). On estime à 9 millions le nombre de nouveaux cas tuberculeux survenant chaque année dans le monde, et à près de 2 millions le nombre de décès du à cette maladie [2;3]. L OMS estime que c est dans la Région de l Asie du Sud-est que les cas ont été les plus nombreux en 2004, avec 33 % de l incidence mondiale. Toutefois, le taux estimatif d incidence par habitant est presque deux fois plus élevé en Afrique subsaharienne qu en Asie du Sud-est, avec près de 400 cas pour 100 000 habitants [6]. On estime que 1,7 million de personnes sont mortes de la tuberculose en 2004. Tant le nombre de décès que le taux de mortalité par habitant sont les plus élevés dans la Région africaine, où le VIH a fait rapidement progresser l épidémie de tuberculose et accroît le risque de mourir de cette maladie. [6] En 2004, l incidence estimée de la tuberculose par habitant était stable ou en diminution dans cinq des six Régions de l OMS (cf. tableau 1), mais progressait à raison de 0,6 % par an au niveau mondial, l exception étant la Région africaine, où l incidence était encore en augmentation, suivant en cela la propagation du VIH. Toutefois, le nombre de cas notifiés par la Région africaine augmente plus lentement chaque année, probablement parce que l épidémie de VIH dans les pays africains ralentit elle aussi. [6] On estime qu'entre 2000 et 2020 : Près d'un milliard de personnes contracteront la tuberculose, 200 millions de personnes tomberont malade de la tuberculose, la tuberculose emportera au moins 35 millions de vies [6]. Figure 1 : Taux d incidence de la tuberculose déclarée par pays, année 2000 (Source : WHO/CDS/TB/20020295) :
Page 7 Tableau 1 : Tuberculose : Estimations de l'incidence, de la prévalence et de la mortalité, 2004 Incidence a Prévalence a Décès par tuberculose Toutes formes Frottis positif b Région OMS nombre (milliers) (% du total mondial) pour 100 000 habitants nombre (milliers) pour 100 000 habitants nombre (milliers) Pour 100 000 habitants nombre (milliers) pour 100 000 habitants Afrique 2 573 (29) 356 1 098 152 3 741 518 587 81 Amériques 363 (4) 41 161 18 466 53 52 5.9 Asie du Sud- Est 2 967 (33) 182 1 327 81 4 965 304 535 33 Europe 445 (5) 50 199 23 575 65 69 7.8 Méditerranée orientale 645 (7) 122 289 55 1 090 206 142 27 Pacifique occidental Ensemble du monde 1 925 (22) 8 918 (100) 111 865 50 3 765 216 307 18 140 3 939 62 14 602 229 1 693 27 a Incidence nouveaux cas survenant pendant une période déterminée ; prévalence nombre de cas existant dans la population à un moment déterminé. b Les cas à frottis positif sont ceux qui ont été confirmés par microscopie et sont les plus contagieux. Ce sont principalement les formes pulmonaires bacillifères qui sont responsable de la large
Page 8 diffusion de l infection au sein des communautés. Elles sont déclarées spécifiquement et représentent 40 % des notifications au niveau mondial [7]. Il est très important de noter que depuis de nombreuses années, plus de 90 % de la morbidité et de la mortalité liées à la tuberculose sont localisées dans les pays en voie de développement (cf. tableau 1). Le problème est d autant plus grave que ce sont les sujets représentant une frange importante de la population active de ses régions (15 à 44 ans) qui sont les plus touchés, ce qui aggrave les problème socio-économiques posés par cette maladie. Dans les régions où la co-infection VIH et tuberculose est importante on note des répercussions catastrophiques sur l incidence tuberculeuse de même que sur la lutte antituberculeuse [8]. En effet l infection à VIH, et en particulier son stade avancé, est l un des plus important facteur de risque d évolution vers la maladie clinique tuberculeuse [9]. Par rapport à un sujet indemne, celui qui est infecté par le VIH à dix fois plus de risque de développer la tuberculose [10]. La co-infection tuberculose - VIH renforce la comorbidité, car elle a tendance à jouer un rôle de catalyseur dans la propagation de la maladie dans ces régions. En Afrique environ un tiers de la population est porteuse du bacille tuberculeux sans nécessairement tomber malade. Fin de l année 2000, environ 17 millions de personnes en Afrique et 4,5 millions en Asie du Sud-Est étaient infectées à la fois par le bacille tuberculeux et le VIH [11]. On peut s attendre à ce qu une forte proportion de ces personnes fasse une tuberculose évolutive si elle ne reçoit pas de traitement [7], car le VIH, en affaiblissant les défenses immunitaires, accroît considérablement la probabilité de tomber malade pour les personnes porteuses du bacille. Chez les sujets infectés par le Mycobacterium tuberculosis qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral actif, on estime que le risque de tuberculose évolutive pour les patients ne présentant pas de facteur de risque connu est de 170,0 cas pour 100 000 dans les cas de SIDA et de 113,0 cas pour 100 000 dans le cas d infection à VIH sans SIDA [9]. Il est à souligner que les cas de co-infection VIH/TB (tuberculose) font augmenter le risque de transmission de Mycobacterium tuberculosis au sein de la collectivité, ce qui constitue un deuxième mécanisme, indirect, par laquelle infection à VIH accroît la morbidité liée à la tuberculose [12]. Devant ce constat accablant, l organisation mondiale de la santé (OMS) estime que des ressources et des formations supplémentaires permettraient au programme de lutte antituberculeuse de guérir de la tuberculose des millions de personnes infectées par le VIH et d orienter chaque année jusqu à 500 000 patients tuberculeux infectés par le VIH vers des programmes de traitement par thérapie antirétrovirale [13]. 2.2 Épidémiologie de la tuberculose en Europe et en France. 2.2.1 En Europe En Europe, le taux d incidence tuberculeux semble se repartir de façon graduelle, avec un gradient Ouest -Est composé de trois zones (cf. figure 2) : les pays de l ouest (Allemagne, Autriche, France, Belgique, Italie ) avec 2,9 cas pour 100 000 habitants (en 1999) étant moins touchés que ceux du centre (Pologne, Slovaquie, Hongrie, Serbie Monténégro, Albanie ) avec 40,4/100 000 qui le sont moins que ceux de l Est (Russie, Biélorussie, Roumanie, Bulgarie, Ukraine ) avec 90,0/100 000 [14]. En France, 6674 cas ont été déclarés en 1999, donnant un taux d incidence de 11,0 cas pour 100 000 habitants.
Page 9 Figure 2 : Taux d incidence de la tuberculose par pays en Europe. Année 2002 (source : EuroTB)
Page 10 Il est intéressant de noter que les tendances dans ces zones ne suivent pas la même cinétique (et ceci en utilisant un mode de recueil commun). En effet si le taux d incidence en Europe de l ouest et de l Europe centrale baisse lentement, il augmente progressivement en Europe de l Est, en liaison possible mais non prouvée avec une pauvreté accrue (cf. figure 3). L influence du VIH sur l épidémiologie de la tuberculose en Europe et notamment en Europe de l Est est pour l instant négligeable mais sa rapide expansion fait craindre une augmentation accélérée du nombre de cas tuberculeux. Figure 3 : Evolution de la tuberculose en Europe* de 1995 à 2000 (taux d incidence pour 100 000 habitants : source : EuroTB). *A l exclusion des pays dont les données étaient manquantes ou incomplètes pendant 1 an (Italie et Andorre pour l Ouest, Géorgie et Tadjikistan pour l Est) En Europe de l ouest, l influence des phénomènes migratoires doit être prit en compte pour comprendre l'épidémiologie de la tuberculose. L'information sur le pays de naissance du patient tuberculeux est notifiée. Le nombre de tuberculeux nés à l'étranger restant stable et celui des nationaux allant en diminuant (figure 4), la proportion de cas de tuberculose chez des personnes nées à l étrangers est de plus en plus élevée. En Suisse ou en Hollande, ces patients sont majoritaires (ils représentent 30 % en France [15]). La distribution des cas en fonction de l'âge reflète ces deux populations différentes (figure 5) : beaucoup de sujets jeunes chez les étrangers, principalement des personnes âgées que les nationaux. Ces différences sont liées au risque d'être infecté par le Mycobacterium tuberculosis : la transmission de l'infection en Europe de l'ouest est très faible et se sont donc les personnes âgées, infectées il y a longtemps, qui font la tuberculose maladie ; à l'inverse, la transmission de l'infection étant toujours forte dans la plupart des pays d'où viennent les immigrés, la tuberculose maladie se déclare chez les adultes jeunes selon la même répartition démographique des pays d origine [15].
Page 11 Figure 4 : Cas de tuberculose par origine géographique de naissance, Europe de l Ouest*, 1995-2000 (source : EuroTB). *Allemagne, Autriche, Belgique, Danemark, Finlande, France, Norvège, Pays-Bas, Suisse, Suède. Figure 5 : Taux de déclaration de la tuberculose par origine géographique et par groupe d age, Europe de l Ouest, 1999 (Source : EuroTB).
Page 12 2.2.2 En France Les chiffres de la tuberculeuse en France s appuient sur la déclaration obligatoire de la tuberculose maladie. Parmi les acteurs de santé publique recueillant ces données on trouve : la direction départementale des affaires sanitaires et sociales (DDASS), le service départemental de lutte antituberculeuse du conseil général et l institut de veille sanitaire. L ensemble des statistiques étant traité par l institut national de la statistique et des études économiques (INSEE). 2.2.2.1 L incidence en 2002, 6322 cas de tuberculose ont été déclarés en France (France métropolitaine : 6162 cas, départements d outre-mer : 160 cas). Le taux d incidence des cas déclarés de tuberculose en France métropolitaine était de 10,5 cas pour 100 000 habitants (figure 6). Figure 6 : Taux d incidence de la tuberculose, France métropolitaine, 1972-2002 En France métropolitaine, l île de France avait un taux d incidence quatre fois supérieure à la moyenne nationale hors île de France (27,1 sur 100 000 habitants versus 6,7 sur 100 000 habitants) et restait stable depuis 1997. Toutes les autres régions, sauf la Provence Alpes Côte d Azur (10,3 sur 100 000 habitants) avaient des taux d incidence inférieurs à 10 sur 100 000 habitants. Les données d incidence par région ainsi que l évolution annuelle moyenne en 1997 sont regroupées dans le tableau ci-dessous (tableau 2).
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Page 14 2.2.2.2 Caractéristiques des cas de tuberculose a. Répartition par âge et sexe Au travers des données recueillies en 2002, le taux d incidence augmente avec l âge pour atteindre 19,7 cas pour 100 000 personnes de 75 ans et plus en France métropolitaine. L âge médian est de 42 ans et 62 % des cas sont de sexe masculin. En Ile de France, les sujets sont plus jeunes (âge médian : 36 ans) et 67 % des cas sont de sexe masculin. L incidence atteint 43,3 cas pour 100 000 personnes âgés de 25 à 39 ans versus 6,8 pour l ensemble de la France métropolitaine hors île de France [16]. b. Répartition par nationalité et pays de naissance En France métropolitaine durant l année 2002, le taux d incidence est de 5,6 cas pour Les personnes de nationalité étrangère de 25 à 39 ans sont les plus touchées avec un taux d incidence de 113,3 cas pour 100 000, en très forte progression par rapport aux années précédentes. Le taux d incidence chez les jeunes de 15 à 24 ans et de 25 à 39 ans de nationalité étrangère sont 23 fois supérieur à celui observé les enfants de nationalité française du même âge. Entre 1997 et 2002, la variation du taux annuel moyen est de moins 6 % chez les personnes de nationalité française et de plus 8 % chez celles de nationalité étrangère 100 000 personnes de nationalité française et de 64,9 cas pour 100 000 personnes de nationalité étrangère (tableau 3) Tableau 3 : Taux d incidence de la tuberculose selon l age* et la nationalité*. France métropolitaine, 1997-2002
Page 15 Les personnes de nationalité étrangère de 25 à 39 ans sont les plus touchées avec un taux d incidence de 113,3 cas pour 100 000, en très forte progression par rapport aux années précédentes. Le taux d incidence chez les jeunes de 15 à 24 ans et de 25 à 39 ans de nationalité étrangère sont 23 fois supérieur à celui observé les enfants de nationalité française du même âge. Entre 1997 et 2002, la variation du taux annuel moyen est de moins 6 % chez les personnes de nationalité française et de plus 8 % chez celles de nationalité étrangère [16]. En 2002, les taux d incidence les plus élevés chez les personnes de nationalité étrangère sont observés en île de France (108,2 cas pour 100 000 habitants) avec un taux de 198,9 cas pour 100 000 habitants à Paris, 105,5 cas pour 100 000 habitants en Seine-Saint-Denis. Dans les autres départements, hors île de France, de la France métropolitaine, ce taux varie entre 23 et 82 cas pour 100 000 habitants selon le département. En île de France, l incidence chez les personnes de nationalité étrangère de 25 à 39 ans est 178,6 cas pour 100 000 soit plus de trois fois celle observée au niveau national hors île de France dans cette population (56,6 cas pour 100 000 habitants) [16]. Le pays de naissance semble être un meilleur indicateur de la provenance d un pays d endémie tuberculeuse que la nationalité. Près de la moitié des cas pour lesquels le pays de naissance est connu sont nés en France (50,9 %), 14,7 % en Afrique du Nord, 18,2 % en Afrique subsaharienne 5,8 % en Asie, 4,6 % dans un autre pays européen et 5,9 % sur le continent américain. L incidence chez les personnes nées en France est de 4,9 pour 100 000 habitants. Cette incidence atteint 33,1 pour 100 000 personnes nées en Afrique du Nord et 169,2 pour 100 000 personnes nées en Afrique subsaharienne. La répartition par âge indique que ce sont les adultes nées en Afrique subsaharienne qui sont les plus touchés et notamment ceux de 15 à 39 ans [16]. (figure 7). Figure 7 : Taux d incidence de la tuberculose par classe d age selon le pays de naissance, France métropolitaine, 2002.
Page 16 c. Caractéristiques cliniques et bactériologiques [16] La tuberculose pulmonaire est la forme prédominante retrouvée dans 73 % des cas. En 2000, 112 méningites tuberculeuses (1,6 % des cas), ont été déclarées. La présence de BAAR à l examen microscopique dans les localisations pulmonaires, marqueur de contagiosité de la maladie, était positive pour 61 % des cas renseignés. Parmi l ensemble des cas, le résultat de la culture était positif dans 74 % des cas renseignés. Seulement 9 % des malades avaient déjà été traités pour la tuberculose, ce qui confirme que, globalement le traitement antituberculeux est bien organisé en France [17]. d. Épidémiologie de la co-infection VIH /tuberculose en France En 2002, le statut sérologique vis-à-vis du VIH est connu pour 40 % des cas déclarés de tuberculose (41,7 % en France métropolitaine, 45,3 % en île de France, 53,8 % dans les DOM). La proportion de sujets infectés par le VIH parmi l ensemble des cas de tuberculose est de 5,9 % (5,8 % en métropole, 8,3 % en île de France, 10 % dans les DOM) [16] (figure 8). Elle était de 4,7 % en 1997. Les sujets nés à l étranger sont plus souvent séropositifs pour le VIH que les sujets nés en France (9,9 % en versus 3,3 %, p < 0,01) [16]. Parmi les 42 % de cas de la population tuberculeuse pour lesquels l information sur le statut sérologie est disponible, la proportion de sujets infectés par le VIH est de 14,1 % en 2002 (12,6 % en 1997) [16]. Figure 8 : Proportion de cas de tuberculose déclarés infectés par le VIH, France entière, 1995-2000
Page 17 d. Mortalité En 1998, 725 décès par tuberculose comme principale cause de décès ont été renseigné en France [16], soient 12,6 décès par million d habitants. 3. PHYSIOPATHOLOGIE La compréhension de la physiopathologie et la réponse immunitaire contre le Mycobacterium tuberculosis à un niveau moléculaire repose préalablement sur l intégration du mécanisme infectant de la maladie (aérosol). La principale caractéristique bactériologique de Mycobacterium tuberculosis, comme tout membre du genre Mycobacterium est l acido-alcoolo-resistance de la coloration des bacilles et l inefficacité relative de la coloration par Gram [18]. Cette propriété diagnostique majeur est liée à la composition particulière de la paroi, très riche en lipides qui constitue plus de 60 % du poids de l enveloppe. La forte teneur en lipides explique l hydrophobie des mycobactéries, ainsi que leur résistance à de nombreux désinfectants et aux agents chimiques comme la soude ou l acide sulfurique dilué, ainsi qu à de nombreux antibiotiques. La paroi des mycobactéries est donc d une complexité particulière et s organise en quatre couches [19]. La couche la plus interne, proche de la membrane, est constituée du peptidoglycane qui correspond chez les mycobactéries à un enchaînement d unités alternées de N-acétyl-glucosamine et d acide N-glycolyl-muramique, sur lesquels son greffés des tétrapeptides qui établissent des ponts peptidiques entre les chaînes glucidiques. Cette structure réticulée confère à la paroi mycobactérienne sa rigidité [19]. Les 2 ème et 3 ème couches de l enveloppe pariétale sont constituées respectivement d arabino-galactane, estérifié à l acide muramique, et d acides mycoliques, eux-mêmes estérifiés à l arabino-galactane. Les acides mycoliques, lipides de haut poids moléculaire, sont les molécules responsables de l acido-alcoolo-résistance mise à profit pour la coloration des bacilles. Ces derniers, orientés perpendiculairement à la bicouche asymétrique de peptidoglycane et d arabino-galactane, représentent une couche lipidique fortement hydrophobe. La 4 ème couche, la plus externe, est au contraire pauvre en lipide et contient surtout de hydrates de carbone hydrophiles (figure 9). Les lipides de la couche externe (phénolglycolipides, sulfolipides) sont des molécules complexes, spécifiques, antigéniques pour la réponse en anticorps [19].
Page 18 Figure 9 : Architecture de l enveloppe mycobactérienne en 4 couches. Le génome de la souche de Mycobacterium tuberculosis H37RV a été entièrement séquencé [20]. Il comprend plus de 4,4 méga bases correspondant à environ 4000 gènes codant des protéines et 50 gènes codant les acides ribonucléiques soit une capacité codante de près de 91%. Il est important de souligner que Mycobacterium tuberculosis est caractérisé par la présence d un seul opéron d acide ribonucléique (ARN) ribosomal, là ou Escherichia Coli en présente 8, ce qui contribuerait à expliquer la lenteur de croissance du bacille avec un temps de génération de 18 heures versus 20min pour Escherichia Coli [21]. La stabilité génomique de cette mycobactérie est de plus remarquable comme l indique l étude de centaines d isolas cliniques provenant de diverses régions géographiques, qui montre que le niveau de variations alléliques est beaucoup plus faible que celui de nombreuses bactéries, ainsi le niveau de variation allélique est 600 fois plus faible chez M.Tuberculosis que chez Neisseria Meningitidis [22].
Page 19 4. SYMPTOMES ET CLINIQUE Les signes fonctionnels sont dominés par la toux, souvent productive, de plus en plus fréquente au cours des semaines, et ne cédant pas aux traitements usuels. Les hémoptysies ne surviennent que dans 10 % de tuberculose pulmonaire, mais orientent rapidement. La dyspnée traduit une forme évoluée de la maladie, une atteinte miliaire ou une atteinte pleurale. Les douleurs thoraciques sont peu fréquentes en dehors des pleurésies. La persistance des signes plus de trois semaines oriente vers le diagnostic est conduit à réaliser une radiographie du thorax. Les signes non respiratoires sont très variés et dépend de la localisation de la maladie [23]. L'examen physique apprécie l'état général (poids, température, asthénie, dénutrition). L'examen pulmonaire est le plus souvent normal, il existe rarement des signes de mauvaise tolérance en rapport avec une forme évoluée, étendue. Quant aux formes extra pulmonaires, les signes sont très nombreux et dépendent de la localisation de la maladie : signes urinaires d une tuberculose rénale ; atteinte épididymaire d une tuberculose génitale masculine, stérilité d une tuberculose génitale féminine ; adénopathie clinique fluctuante et parfois même douloureuse, d une tuberculose ganglionnaire ; douleur lombaire ou articulaire d une tuberculose osseuse, dyspnée et douleur thoracique d une péricardite tuberculeuse ; troubles de la conscience et hyponatrémie d une tuberculose méningée ; ictère d une tuberculose hépatique miliaire ou par compression des voies biliaires [23]. Même chez les sujets infectés par le VIH, la tuberculose pulmonaire reste la forme la plus courante de tuberculose. La présentation dépend du degré d immunodéficience. Parmi les formes extra pulmonaires les plus courantes, on note : l épanchement pleural, la lymphadénite (tuberculose ganglionnaire), la péricardite, la tuberculose miliaire, la méningite, la tuberculose disséminée (avec la présence de mycobactéries dans le sang) [16]. Ainsi l examen clinique ne peut que conforter le diagnostic de tuberculose pulmonaire, et aider à éliminer un autre diagnostic. L examen clinique respiratoire contraste par sa pauvreté avec la richesse des signes fonctionnels et radiographiques. 5. PARACLINIQUE 5.1 Intradermoréaction L intradermo-réaction à la tuberculine, ou réaction de Mantoux, est un test quantitatif recommandé. La tuberculine disponible actuellement en France est le Tubertest, obtenu par cultures spéciales de M. tuberculosis. On injecte au tiers moyen de l avant bras 0,1 ml de tuberculine à l aide d une seringue de 1 ml graduée au centième de ml et munie d une aiguille, de 6 mm de diamètre, spéciale pour injections intradermiques. La lecture s effectue de la 48 ème à la 72 ème heure. Elle comporte la mesure en mm de l induration palpable provoquée par la tuberculine ainsi que la description de la réaction locale. La rougeur seule n'a aucune valeur [24]. La valeur diagnostic de ce test est faible : en effet évocatrice si fortement positive (induration> 15 mm) surtout si elle est phlyctenulaire [24]. Elle est parfois faiblement positive. La négativité est possible (sujets âgés, dénutris, immunodéprimés) n éliminant en rien le diagnostic. L IDR peut être négative dans les formes graves de tuberculose [24] (tableau 4).
Page 20 Tableau 4 : Aide à l interprétation de l IDR uniquement pour décision thérapeutique (Synthèse et recommandations du groupe de travail du Conseil Supérieur d Hygiène Publique de France 2002-2003)
Page 21 5.2 L imagerie 5.2.1 Tuberculose pulmonaire : Les images les plus typiques associent des opacités nodulaires plus ou moins confluentes, des infiltrations péri-broncho-vasculaires et des cavitations dans le segment postérieur du lobe supérieur ou le segment apical du lobe inférieur [23]. Une rétraction des lobes supérieurs témoigne de l ancienneté de l infection. D autres aspects radiologiques de tuberculose pulmonaire peuvent être observés : les images miliaires sont caractérisées par des images interstitielles micronodulaires souvent peu denses, de 1 à 3 mm de diamètre disséminées de manière homogène dans l'ensemble des deux champs pulmonaires [23]. Chez les personnes âgées, le réveil de lésions tuberculeuses contenant toujours des bacilles vivants peuvent prédominer dans la région lobaire inférieure [23]. Dans les formes pulmonaires atypiques, c est la non rétrocession de signes qui avaient initialement fait évoquer une infection banale qui attirera l attention. La tomodensitométrie thoracique est réservée aux quelques formes complexes de tuberculose pulmonaire dont l image ne peut être correctement interprétée sur les clichés standard [23]. 5.2.2 Tuberculose pleurale : La radiographie du thorax et le plus souvent suffisante pour confirmer l épanchement unilatéral de la grande cavité et guider la ponction. On a recours à la tomodensitométrie thoracique que dans les formes complexes. 5.2.3 Tuberculose péricardique La radiographie du thorax montre parfois seulement une image de gros coeur. L échographie transthoracique permet d objectiver l épanchement et de mesurer son abondance [23]. 5.2.4 Tuberculose ganglionnaire médiastinale et osseuse. La radiographie du thorax montre les adénopathies parfois volumineuses, en particulier chez les jeunes, toujours asymétriques, le plus souvent unilatérale latéro-trachéales ou interbronchiques. Dans les cas difficiles, la tomodensitométrie thoracique permet de voir les adénopathies au centre nécrosé clair et de préciser leurs relations avec les bronches. Une endoscopie est justifiée pour effectuer des biopsies bronchiques si le diagnostic n est pas fait, et pour évaluer le risque de fistule bronchique [23]. Dans les atteintes osseuses («mal de pott»), un aspect de disque pincé et d anomalies ostéolytiques des corps vertébraux adjacents peuvent se voir (géodes). Ce tableau peut parfois être accompagné d une opacité para vertébrale traduisant un abcès des parties molles.