Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

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1 Partie II des Bonnes Pratiques de Fabrication Exigences fondamentales pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments (Version du BOS N 2011/8 bis) Lien : Good Manufacturing Practice Part II Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials (Version Eudralex du 3 février 2010, ENTR/F/2/AM/an D(2010) 3374) Lien : ATTENTION : DOCUMENT A TITRE INDICATIF SEUL LE TEXTE DU BULLETIN OFFICIEL FAIT FOI 143/147 boulevard Anatole France - F Saint-Denis Cedex - Tél.: +33 (0)

2 1. INTRODUCTION Ces bonnes pratiques sont issues de la partie II du guide européen des bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, elle-même issue du guide ICH Q7a élaboré par la Conférence Internationale d Harmonisation (ICH) Objectif Ces bonnes pratiques sont destinées à fournir un guide de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) pour la fabrication des substances actives sous un système approprié de management de la qualité. Elles sont également destinées à fournir une aide pour s assurer que les substances actives sont conformes aux exigences de qualité et de pureté qu elles prétendent ou sont censées avoir. Dans ces bonnes pratiques, la «fabrication» inclut toutes les opérations de réception des matières, de production, de conditionnement, de reconditionnement, d étiquetage, de réétiquetage, de contrôle de la qualité, de libération, de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrôles associés. Le terme «doit» indique les recommandations qui sont supposées être suivies, à moins de démontrer qu elles ne sont pas applicables, qu elles sont complétées par les lignes directrices particulières des BPF, ou qu elles ont été remplacées par d autres mesures apportant un niveau d assurance qualité au moins équivalent. Ces bonnes pratiques ne couvrent ni les aspects relatifs à la sécurité du personnel engagé en fabrication, ni ceux relatifs à la protection de l environnement. Le respect de ces législations relève de la responsabilité du fabricant. Ces bonnes pratiques ne sont pas destinées à définir des exigences pour un enregistrement, ni à modifier celles de la Pharmacopée et elles n affectent pas les prérogatives de l autorité compétente à établir des exigences spécifiques pour un enregistrement concernant les substances actives, dans le cadre des autorisations de fabrication et de mise sur le marché de médicaments. Tous les engagements pris dans les dossiers d enregistrement doivent être respectés Champ d application Ces bonnes pratiques s appliquent à la fabrication des substances actives entrant dans la composition des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire. Elles s appliquent à la fabrication des substances actives stériles seulement jusqu à l étape précédant la stérilisation. La stérilisation et les procédés aseptiques sur les 1. INTRODUCTION This guideline was published in November 2000 as Annex 18 to the GMP Guide reflecting the EU s agreement to ICH Q7A and has been used by manufacturers and GMP inspectorates on a voluntary basis. Article 46 (f) of Directive 2001/83/EC and Article 50 (f) of Directive 2001/82/EC; as amended by Directives 2004/27/EC and 2004/28/EC respectively, place new obligations on manufacturing authorisation holders to use only active substances that have been manufactured in accordance with Good Manufacturing Practice for starting materials. The directives go on to say that the principles of Good Manufacturing Practice for active substances are to be adopted as detailed guidelines. Member States have agreed that the text of former Annex 18 should form the basis of the detailed guidelines to create Part II of the GMP Guide Objective These guidelines are intended to provide guidance regarding Good Manufacturing Practice (GMP) for the manufacture of active substances under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that active substances meet the requirements for quality and purity that they purport or are represented to possess. In these guidelines manufacturing includes all operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labeling, relabelling, quality control, release, storage and distribution of active substances and the related controls. The term should indicates recommendations that are expected to apply unless shown to be inapplicable, modified in any relevant annexes to the GMP Guide, or replaced by an alternative demonstrated to provide at least an equivalent level of quality assurance. The GMP Guide as a whole does not cover safety aspects for the personnel engaged in manufacture, nor aspects of protection of the environment. These controls are inherent responsibilities of the manufacturer and are governed by other parts of the legislation. These guidelines are not intended to define registration requirements or modify pharmacopoeial requirements and do not affect the ability of the responsible competent authority to establish specific registration requirements regarding active substances within the context of marketing/manufacturing authorisations. All commitments in registration documents must be met Regulatory Applicability These guidelines apply to the manufacture of active substances for medicinal products for both human and veterinary use. They apply to the manufacture of sterile active substances only up to the point immediately prior to the active substance being rendered sterile. The sterilisation and aseptic processing of sterile active ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 2

3 substances actives stériles ne sont pas couverts. Ils doivent être réalisés conformément aux principes des bonnes pratiques tels que décrits dans la directive 2003/94/CE et détaillés dans la partie I du guide européen des bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et son annexe 1. Dans le cas des ectoparasiticides pour usage vétérinaire, d autres standards que ceux de ces bonnes pratiques assurant que la matière est de qualité appropriée, peuvent être utilisés. Ces bonnes pratiques excluent le sang total et le plasma, étant donné que la directive 2002/98/CE et les exigences techniques explicitant cette directive fixent les exigences détaillées pour la collecte et le contrôle du sang. Cependant, elles incluent les substances actives qui sont produites en utilisant le sang ou le plasma comme matières premières. Enfin, ces bonnes pratiques ne s appliquent pas aux médicaments en vrac. Le chapitre 19 de ces bonnes pratiques fournit un guide qui s applique seulement à la fabrication des substances actives utilisées pour la production de médicaments pour essais cliniques, en notant cependant que son application dans ce cas, bien que recommandée, n est pas exigée. Une matière première de départ d une substance active est une matière première, un intermédiaire ou une substance active qui est utilisée pour la production d une substance active et qui est incorporée comme fragment structural significatif de cette substance active. Une matière première de départ d une substance active peut être un produit du commerce, une matière achetée chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou produite en interne. Normalement, les matières premières de départ d une substance active ont une structure et des propriétés chimiques définies. Le fabricant doit préciser à l issue d une étude documentée le point à partir duquel la production de la substance active débute. Pour les procédés de synthèse, il est défini comme le point à partir duquel les matières premières de départ de la substance active sont introduites dans le procédé. Pour les autres procédés (par exemple, pour la fermentation, l extraction, la purification, etc..), cette étude doit être conduite au cas par cas. Le tableau 1 ci-après fournit un guide pour déterminer le point à partir duquel une matière première de départ est normalement introduite dans le procédé. A partir de ce point, les BPF appropriées telles que définies dans ces bonnes pratiques doivent être appliquées aux étapes de fabrication de l intermédiaire et / ou de la substance active. Ceci inclut en principe la validation des étapes critiques du procédé définies comme ayant un impact sur la qualité de la substance active. Cependant, le fait qu un fabricant choisisse de valider une étape du procédé ne définit pas substances are not covered, but should be performed in accordance with the principles and guidelines of GMP as laid down in Directive 2003/94/EC and interpreted in the GMP Guide including its Annex 1. In the case of ectoparasiticides for veterinary use, other standards than these guidelines, that ensure that the material is of appropriate quality, may be used. These guidelines exclude, whole blood and plasma, as Directive 2002/98/EC and the technical requirements supporting that directive lay down the detailed requirements for the collection and testing of blood, however, it does include active substances that are produced using blood or plasma as raw materials. Finally, these guidelines do not apply to bulk-packaged medicinal products. They apply to all other active starting materials subject to any derogations described in the annexes to the GMP Guide, in particular Annexes 2 to 7 where supplementary guidance for certain types of active substance may be found. The annexes will consequently undergo a review but in the meantime and only until this review is complete, manufacturers may choose to continue to use Part I of the basic requirements and the relevant annexes for products covered by those annexes, or may already apply Part II. Section 19 contains guidance that only applies to the manufacture of active substances used in the production of investigational medicinal products although it should be noted that its application in this case, although recommended, is not required by Community legislation. An Active Substance Starting Material is a raw material, intermediate, or an active substance that is used in the production of an active substance and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the active substance. An Active Substance Starting Material can be an article of commerce, a material purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or produced in-house. Active Substance Starting Materials normally have defined chemical properties and structure. The manufacturer should designate and document the rationale for the point at which production of the active substance begins. For synthetic processes, this is known as the point at which "Active Substance Starting Materials" are entered into the process. For other processes (e.g. fermentation, extraction, purification, etc), this rationale should be established on a case-by-case basis. Table 1 gives guidance on the point at which the Active Substance Starting Material is normally introduced into the process. From this point on, appropriate GMP as defined in these guidelines should be applied to these intermediate and/or active substance manufacturing steps. This would include the validation of critical process steps determined to impact the quality of the active substance. However, it should be noted that the fact that a manufacturer chooses to validate a process step does not necessarily define that step as critical. The guidance in this document would normally be applied to the steps shown in grey in Table 1. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 3

4 nécessairement cette étape comme étant critique. Les bonnes pratiques doivent en principe être appliquées aux étapes grisées dans le tableau 1. Cela n implique pas nécessairement que toutes les étapes indiquées soient mises en œuvre. La rigueur d application des BPF pour la fabrication d une substance active doit s accroître en principe au cours du procédé des premières étapes aux dernières étapes, la purification et le conditionnement. Les traitements physiques des substances actives tels que la granulation, l enrobage ou l ajustement de la granulométrie (par exemple, le broyage, la micronisation) doivent être réalisés en suivant au moins les standards de ces bonnes pratiques. Ces bonnes pratiques ne s appliquent pas aux étapes précédant la première introduction des matières définies comme matières premières de départ de la substance active. Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme «substance active» est utilisé de manière répétée et doit être considéré comme interchangeable avec le terme «principe actif pharmaceutique». Le glossaire du chapitre 20 ne doit être appliqué que dans le contexte des bonnes pratiques relatives à la fabrication des substances actives. It does not imply that all steps shown should be completed. The stringency of GMP in active substance manufacturing should increase as the process proceeds from early steps to final steps, purification, and packaging. Physical processing of active substances, such as granulation, coating or physical manipulation of particle size (e.g. milling, micronising), should be conducted at least to the standards of these guidelines. These guidelines do not apply to steps prior to the first introduction of the defined "Active Substance Starting Material". In the remainder of this guideline the term Active Pharmaceutical Ingredient (API) is used repeatedly and should be considered interchangeable with the term Active Substance. The glossary in section 20 of Part II should only be applied in the context of Part II. Some of the same terms are already defined in Part I of the GMP guide and these therefore should only be applied in the context of Part I. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 4

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7 2. MANAGEMENT DE LA QUALITE 2.1. Principes 2.10 La qualité doit être de la responsabilité de toutes les personnes impliquées dans la fabrication Chaque fabricant doit établir, documenter et mettre en œuvre un système efficace de gestion de la qualité qui implique la participation active de la direction et du personnel de fabrication concerné Le système de gestion de la qualité doit couvrir la structure organisationnelle, les procédures, les procédés et les ressources, ainsi que les activités nécessaires pour garantir la conformité de la substance active aux spécifications attendues de qualité et de pureté. Toutes les activités relatives à la qualité doivent être définies et documentées Il doit exister une unité (ou des unités) qualité indépendante(s) de la production responsable(s) à la fois de l assurance de la qualité et du contrôle de la qualité. Ce peut être sous la forme d unités d assurance de la qualité et de contrôle de la qualité séparées, ou d une seule personne ou d un groupe de personnes, en fonction de la taille et de la structure de l organisation Les personnes autorisées à libérer les intermédiaires et les substances actives doivent être spécifiées Toutes les activités relatives à la qualité doivent être enregistrées au moment où elles sont réalisées Tout écart aux procédures établies doit être documenté et expliqué. Les écarts critiques doivent faire l objet d une enquête qui doit être documentée de même que ses conclusions Aucune matière ne doit être libérée ou utilisée avant son évaluation complète et satisfaisante par l unité qualité, à moins que des systèmes appropriés ne soient en place pour autoriser une telle utilisation (par exemple, libération sous quarantaine telle que décrite au point 10.20, ou utilisation de matières premières ou d intermédiaires dans l attente de leur complète évaluation) Des procédures doivent exister afin de notifier en temps utile aux responsables du management, les inspections réglementaires, les manquements graves au respect des BPF, les défauts du produit et les actions s y rattachant (par exemple, les réclamations relatives à la qualité, les rappels, les mesures réglementaires, etc.) Afin d atteindre l objectif qualité de manière fiable, il doit y avoir un système qualité exhaustif et correctement mis en oeuvre incorporant les bonnes pratiques de fabrication, de contrôle de la qualité et de gestion du risque qualité Gestion du risque qualité 2.20 La gestion du risque qualité est un processus systématique d évaluation, de maîtrise, de communication et de revue des risques qualité de la substance active. Elle 2. QUALITY MANAGEMENT 2.1. Principles 2.10 Quality should be the responsibility of all persons involved in manufacturing Each manufacturer should establish, document, and implement an effective system for managing quality that involves the active participation of management and appropriate manufacturing personnel The system for managing quality should encompass the organisational structure, procedures, processes and resources, as well as activities necessary to ensure confidence that the API will meet its intended specifications for quality and purity. All quality related activities should be defined and documented There should be a quality unit(s) that is independent of production and that fulfills both quality assurance (QA) and quality control (QC) responsibilities. This can be in the form of separate QA and QC units or a single individual or group, depending upon the size and structure of the organization The persons authorised to release intermediates and APIs should be specified All quality related activities should be recorded at the time they are performed Any deviation from established procedures should be documented and explained. Critical deviations should be investigated, and the investigation and its conclusions should be documented No materials should be released or used before the satisfactory completion of evaluation by the quality unit(s) unless there are appropriate systems in place to allow for such use (e.g. release under quarantine as described in Section or the use of raw materials or intermediates pending completion of evaluation) Procedures should exist for notifying responsible management in a timely manner of regulatory inspections, serious GMP deficiencies, product defects and related actions (e.g., quality related complaints, recalls, regulatory actions, etc.) To achieve the quality objective reliably there must be a comprehensively designed and correctly implemented quality system incorporating Good Manufacturing Practice, Quality Control and Quality Risk Management Gestion du risque qualité (English) 2.20 Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the active substance. It can be ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 7

8 peut être appliquée de façon prospective ou rétrospective Le système de gestion du risque qualité doit garantir que : - L évaluation du risque qualité est basée sur la connaissance scientifique, l expérience du procédé et, au final, est liée à la protection du patient par la communication avec l utilisateur de la substance active ; - Le degré d effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualité est proportionné au niveau de risque considéré. Des exemples de processus et d application de la gestion du risque qualité sont présentés, entre autres, dans la ligne directrice Responsabilités de l unité qualité 2.30 L unité qualité doit être impliquée dans tous les sujets en rapport avec la qualité L unité qualité doit revoir et approuver tous les documents appropriés en rapport avec la qualité Les principales responsabilités de l unité qualité indépendante ne doivent pas être déléguées. Ces responsabilités doivent être définies par écrit et doivent inclure, notamment : 1) La libération ou le refus de toutes les substances actives. La libération ou le refus de tous les intermédiaires pour une utilisation hors du contrôle du fabricant ; 2) La mise en place d un système de libération ou de refus des matières premières, des intermédiaires, des articles de conditionnement et d étiquetage ; 3) La revue des dossiers de production de lot et des enregistrements du laboratoire de contrôle pour les étapes critiques du procédé, avant la libération des lots pour distribution ; 4) La vérification que les écarts critiques font l objet d une enquête et sont solutionnés ; 5) L approbation de toutes les spécifications et des instructions de production dans le dossier maître ; 6) L approbation de toutes les procédures qui ont un impact sur la qualité des intermédiaires ou des substances actives ; 7) La vérification que les audits internes (auto-inspections) sont bien réalisés ; 8) L approbation des contrats de fabrication en soustraitance des intermédiaires et des substances actives ; 9) L approbation des modifications qui ont un impact potentiel sur la qualité des intermédiaires ou des substances actives ; 10) La revue et l approbation des protocoles et des rapports de validation ; applied both proactively and retrospectively The quality risk management system should ensure that: - the evaluation of the risk to quality is based on scientific knowledge, experience with the process and ultimately links to the protection of the patient through communication with the user of the active substance - the level of effort, formality and documentation of the quality risk management process is commensurate with the level of risk Examples of the processes and applications of quality risk management can be found, inter alia, in Annex Responsibilities of the Quality Unit(s) 2.30 The quality unit(s) should be involved in all qualityelated matters The quality unit(s) should review and approve all appropriate quality-related documents The main responsibilities of the independent quality unit(s) should not be delegated. These responsibilities should be described in writing and should include but not necessarily be limited to: 1) Releasing or rejecting all APIs. Releasing or rejecting intermediates for use outside the control of the manufacturing company; 2) Establishing a system to release or reject raw materials, intermediates, packaging and labelling materials; 3) Reviewing completed batch production and laboratory control records of critical process steps before release of the API for distribution; 4) Making sure that critical deviations are investigated and resolved; 5) Approving all specifications and master production instructions; 6) Approving all procedures impacting the quality of intermediates or APIs; 7) Making sure that internal audits (self-inspections) are performed; 8) Approving intermediate and API contract manufacturers; 9) Approving changes that potentially impact intermediate or API quality; 10) Reviewing and approving validation protocols and reports; ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 8

9 11) La vérification que les réclamations en rapport avec la qualité font l objet d une enquête et sont solutionnées ; 12) La vérification que des systèmes efficaces sont utilisés pour la maintenance et l étalonnage des équipements critiques ; 13) La vérification que les matières sont contrôlées de manière appropriée et que les résultats sont enregistrés ; 14) La vérification que des données de stabilité permettent de justifier les dates de recontrôle ou de péremption et les conditions particulières de stockage des substances actives et / ou des intermédiaires si nécessaire 15) La réalisation de revues de qualité par produit (telles que définies au point 2.6) Responsabilités des activités de production Les responsabilités pour les activités de production doivent être définies par écrit et doivent inclure, notamment : 1) La préparation, la revue, l approbation et la distribution des instructions pour la production des intermédiaires ou des substances actives conformément à des procédures écrites ; 2) La production des substances actives et le cas échéant, des intermédiaires conformément à des instructions préalablement approuvées ; 3) La revue de tous les dossiers de production de lot et la vérification qu ils sont complets et signés ; 4) La vérification que tous les écarts sont enregistrés et évalués, que les écarts critiques font l objet d une enquête dont les conclusions sont enregistrées ; 5) La vérification que les locaux sont propres et le cas échéant, désinfectés ; 6) La vérification que les étalonnages nécessaires sont réalisés et les enregistrements correspondants conservés ; 7) La vérification que les locaux et les équipements sont entretenus et les enregistrements correspondants conservés ; 8) La vérification que les protocoles et les rapports de validation sont revus et approuvés ; 9) L évaluation des propositions de modification relatives aux produits, aux procédés et aux équipements ; 10) La vérification que les locaux et les équipements nouveaux, et le cas échéant modifiés, sont qualifiés Audits internes (auto-inspections) 2.50 Afin de vérifier la conformité des substances actives aux principes de BPF, des audits internes réguliers doivent être réalisés conformément à un planning approuvé. 11) Making sure that quality related complaints are investigated and resolved; 12) Making sure that effective systems are used for maintaining and calibrating critical equipment; 13) Making sure that materials are appropriately tested and the results are reported; 14) Making sure that there is stability data to support retest or expiry dates and storage conditions on APIs and/or intermediates where appropriate; 15) Performing product quality reviews (as defined in Section 2.5) Responsibility for Production Activities The responsibility for production activities should be described in writing, and should include but not necessarily be limited to: 1) Preparing, reviewing, approving and distributing the instructions for the production of intermediates or APIs according to written procedures; 2) Producing APIs and, when appropriate, intermediates according to pre-approved instructions; 3) Reviewing all production batch records and ensuring that these are completed and signed; 4) Making sure that all production deviations are reported and evaluated and that critical deviations are investigated and the conclusions are recorded; 5) Making sure that production facilities are clean and when appropriate disinfected; 6) Making sure that the necessary calibrations are performed and records kept; 7) Making sure that the premises and equipment are maintained and records kept; 8) Making sure that validation protocols and reports are reviewed and approved; 9) Evaluating proposed changes in product, process or equipment; and 10) Making sure that new and, when appropriate, modified facilities and equipment are qualified Internal Audits (Self Inspection) 2.50 In order to verify compliance with the principles of GMP for APIs, regular internal audits should be performed in accordance with an approved schedule ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 9

10 2.51 Les résultats des audits et les actions correctives doivent être documentés et portés à l attention des responsables du management de la société. Les actions correctives approuvées doivent être menées à terme de façon opportune et efficace Revue de qualité produit 2.60 Des revues de qualité des substances actives doivent être conduites régulièrement avec l objectif de vérifier la régularité du procédé. De telles revues doivent normalement être conduites et documentées une fois par an et inclure au minimum : - une revue des contrôles en cours de procédé critiques et une revue des résultats des contrôles critiques sur les substances actives ; - une revue de tous les lots non conformes aux spécifications établies ; - une revue de tous les écarts et non-conformités critiques avec les enquêtes s y rapportant ; - une revue de toutes les modifications mises en œuvre pour les procédés et les méthodes analytiques ; - une revue des résultats des études de stabilité ; - une revue de tous les retours, de toutes les réclamations et de tous les rappels relatifs à des problèmes de qualité ; - une revue de l efficacité des actions correctives Les résultats de cette revue doivent être évalués et la nécessité de mettre en œuvre des actions correctives ou des revalidations doit être estimée. Les raisons de la mise en œuvre de telles actions correctives doivent être documentées. Les actions correctives approuvées doivent être menées à terme de manière opportune et efficace. 3. PERSONNEL 3.1. Qualification du personnel 3.10 La fabrication des intermédiaires et des substances actives doit être réalisée et supervisée par du personnel qualifié en nombre suffisant, ayant une formation initiale, une formation complémentaire et / ou une expérience appropriées Les responsabilités de toutes les personnes engagées dans la fabrication des intermédiaires et des substances actives doivent être spécifiées par écrit Des formations doivent être régulièrement dispensées par des personnes qualifiées et doivent au minimum couvrir les opérations spécifiques que réalisent les employés et les BPF. Les enregistrements de ces formations doivent être conservés. Les formations doivent être périodiquement évaluées Hygiène du personnel 3.20 Le personnel doit avoir de bonnes pratiques en matière d hygiène et de santé Audit findings and corrective actions should be documented and brought to the attention of responsible management of the firm. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective manner Product Quality Review 2.60 Regular quality reviews of APIs should be conducted with the objective of verifying the consistency of the process. Such reviews should normally be conducted and documented annually and should include at least: - A review of critical in-process control and critical API test results; - A review of all batches that failed to meet established specification(s); - A review of all critical deviations or non-conformances and related investigations; - A review of any changes carried out to the processes or analytical methods; - A review of results of the stability monitoring program; - A review of all quality-related returns, complaints and recalls; - A review of adequacy of corrective actions The results of this review should be evaluated and an assessment made of whether corrective action or any revalidation should be undertaken. Reasons for such corrective action should be documented. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective manner. 3. PERSONNEL 3.1. Personnel Qualifications 3.10 There should be an adequate number of personnel qualified by appropriate education, training and/or experience to perform and supervise the manufacture of intermediates and APIs The responsibilities of all personnel engaged in the manufacture of intermediates and APIs should be specified in writing Training should be regularly conducted by qualified individuals and should cover, at a minimum, the particular operations that the employee performs and GMP as it relates to the employee's functions. Records of training should be maintained. Training should be periodically assessed Personnel Hygiene 3.20 Personnel should practice good sanitation and health habits. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 10

11 3.21 Le personnel doit porter des vêtements propres adaptés à l activité de fabrication dans laquelle il est impliqué et changer ces vêtements autant que de besoin. Des équipements de protection supplémentaires pour la tête, le visage, les mains et les bras, doivent être portés si nécessaire, afin de protéger les substances actives et les intermédiaires de toute contamination Le personnel doit éviter tout contact direct avec les intermédiaires et les substances actives Fumer, manger, boire, mâcher ainsi que stocker de la nourriture doit être limité à certaines zones spécifiées et séparées des locaux de fabrication Le personnel souffrant d une maladie infectieuse ou présentant une ou des lésions ouvertes sur la surface exposée du corps ne doit pas être engagé dans des activités de fabrication pouvant compromettre la qualité des substances actives. Toute personne présentant manifestement à un moment donné (soit à l issue d un examen médical ou d un constat de sa hiérarchie) une maladie, une ou des lésions ouvertes doit être exclue des activités de fabrication dans lesquelles son état de santé pourrait nuire à la qualité des substances actives, jusqu à ce que son état de santé redevienne normal ou que le personnel médical qualifié détermine que sa réintégration est sans danger pour la sécurité ou la qualité de la substance active Consultants 3.30 Les consultants des organismes de conseil pour la fabrication et le contrôle des intermédiaires et des substances actives doivent avoir acquis, par leur formation initiale, par leur formation complémentaire et par leur expérience, une qualification suffisante pour formuler des avis sur les sujets pour lesquels ils ont été retenus Le nom, l adresse, les qualifications et la nature des prestations réalisées par ces consultants doivent être enregistrés. 4. BATIMENTS ET INSTALLATIONS 4.1. Conception et construction 4.10 Les bâtiments et les installations utilisés pour la fabrication des substances actives et des intermédiaires doivent être localisés, conçus et construits de manière à faciliter leur nettoyage, leur maintenance et les opérations associées aux types et aux stades de fabrication. Les installations doivent aussi être conçues pour réduire au minimum les risques de contamination. Lorsque des spécifications microbiologiques ont été établies pour un intermédiaire ou une substance active, les installations doivent aussi être conçues pour limiter l exposition à des contaminants microbiologiques indésirables, si nécessaire Les bâtiments et les installations doivent avoir une surface adaptée pour permettre une implantation rationnelle des équipements et des matières, afin d éviter les confusions et toute contamination Lorsque l équipement lui-même (par exemple les 3.21 Personnel should wear clean clothing suitable for the manufacturing activity with which they are involved and this clothing should be changed when appropriate. Additional protective apparel, such as head, face, hand, and arm coverings, should be worn when necessary, to protect intermediates and APIs from contamination Personnel should avoid direct contact with intermediates or APIs Smoking, eating, drinking, chewing and the storage of food should be restricted to certain designated areas separate from the manufacturing areas Personnel suffering from an infectious disease or having open lesions on the exposed surface of the body should not engage in activities that could result in compromising the quality of APIs. Any person shown at any time (either by medical examination or supervisory observation) to have an apparent illness or open lesions should be excluded from activities where the health condition could adversely affect the quality of the APIs until the condition is corrected or qualified medical personnel determine that the person's inclusion would not jeopardize the safety or quality of the APIs Consultants 3.30 Consultants advising on the manufacture and control of intermediates or APIs should have sufficient education, training, and experience, or any combination thereof, to advise on the subject for which they are retained Records should be maintained stating the name, address, qualifications, and type of service provided by these consultants. 4. BUILDINGS AND FACILITIES 4.1. Design and Construction 4.10 Buildings and facilities used in the manufacture of intermediates and APIs should be located, designed, and constructed to facilitate cleaning, maintenance, and operations as appropriate to the type and stage of manufacture. Facilities should also be designed to minimize potential contamination. Where microbiological specifications have been established for the intermediate or API, facilities should also be designed to limit exposure to objectionable microbiological contaminants as appropriate Buildings and facilities should have adequate space for the orderly placement of equipment and materials to prevent mix-ups and contamination Where the equipment itself (e.g., closed or ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 11

12 systèmes clos ou confinés) apporte de par sa conception une protection suffisante pour le produit, celui-ci peut être implanté à l extérieur Le flux des matières et le flux du personnel dans les locaux et les installations doivent être conçus de manière à éviter les confusions ou la contamination Il doit exister des zones identifiées ou un autre système maîtrisé pour réaliser les activités suivantes : - la réception, l identification, l échantillonnage et la quarantaine des matières entrantes en attendant leur libération ou leur refus ; - la quarantaine avant la libération ou le refus des intermédiaires et des substances actives ; - l échantillonnage des intermédiaires et des substances actives ; - le stockage des matières refusées en attente de décision (par exemple, retour, retraitement ou destruction) - le stockage des matières libérées ; - les opérations de production ; - les opérations de conditionnement et d étiquetage ; - les opérations de contrôle en laboratoire Des installations sanitaires propres et adaptées doivent être mises à disposition du personnel. Ces installations sanitaires doivent être équipées avec de l eau froide et chaude si nécessaire, du savon ou des détergents, des sèche-mains à air ou des essuie-mains à usage unique. Les installations sanitaires doivent être séparées des zones de fabrication tout en restant facilement accessibles. Des vestiaires et des douches doivent être mis à disposition, le cas échéant Les laboratoires et les opérations associées doivent être normalement séparés des zones de production. Certains laboratoires, en particulier ceux utilisés pour les contrôles en cours de procédé, peuvent être situés dans les aires de production, dans la mesure où les opérations de production n ont pas d impact sur la précision des mesures réalisées au laboratoire, et dans la mesure où les opérations de contrôle en laboratoire n ont pas d impact sur le procédé de production de l intermédiaire ou de la substance active Utilités 4.20 Toutes les utilités qui peuvent avoir un impact sur la qualité des produits (par exemple, la vapeur, les gaz, l air comprimé, le chauffage, la ventilation et la climatisation) doivent être qualifiées et surveillées de manière appropriée, et des actions doivent être prises lorsque les limites spécifiées sont dépassées. Les plans de ces systèmes d utilités doivent être disponibles Une ventilation appropriée, une filtration de l air et un système d extraction doivent être mis en place, si nécessaire. Ces systèmes doivent être conçus et contained systems) provides adequate protection of the material, such equipment can be located outdoors The flow of materials and personnel through the building or facilities should be designed to prevent mix-ups or contamination There should be defined areas or other control systems for the following activities: - Receipt, identification, sampling, and quarantine of incoming materials, pending release or rejection; - Quarantine before release or rejection of intermediates and APIs; - Sampling of intermediates and APIs; - Holding rejected materials before further disposition (e.g., return, reprocessing or destruction); - Storage of released materials; - Production operations; - Packaging and labelling operations; and - Laboratory operations Adequate, clean washing and toilet facilities should be provided for personnel. These washing facilities should be equipped with hot and cold water as appropriate, soap or detergent, air driers or single service towels. The washing and toilet facilities should be separate from, but easily accessible to, manufacturing areas. Adequate facilities for showering and/or changing clothes should be provided, when appropriate Laboratory areas/operations should normally be separated from production areas. Some laboratory areas, in particular those used for in-process controls, can be located in production areas, provided the operations of the production process do not adversely affect the accuracy of the laboratory measurements, and the laboratory and its operations do not adversely affect the production process or intermediate or API Utilities 4.20 All utilities that could impact on product quality (e.g. steam, gases, compressed air, and heating, ventilation and air conditioning) should be qualified and appropriately monitored and action should be taken when limits are exceeded. Drawings for these utility systems should be available Adequate ventilation, air filtration and exhaust systems should be provided, where appropriate. These systems should be designed and constructed to minimise ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 12

13 construits de manière à minimiser les risques de contamination et de contamination croisée, et doivent inclure des équipements de contrôle de la pression de l air, de la contamination microbiologique (si nécessaire), de la contamination particulaire, de l humidité et de la température selon le stade de fabrication. Une attention particulière doit être accordée aux zones où les substances actives sont exposées à l environnement Lorsque de l air recyclé alimente les zones de production, des mesures appropriées doivent être prises pour maîtriser les risques de contamination et de contamination croisée La tuyauterie fixe doit être identifiée de manière appropriée. Cela peut être réalisé en identifiant chaque ligne de tuyauterie, par de la documentation, par un système de contrôle informatisé, ou par tout autre moyen équivalent. La tuyauterie doit être implantée de manière à éviter tout risque de contamination des intermédiaires ou des substances actives Les canalisations d effluents doivent être de taille adaptée et munies d un siphon ou d un dispositif antiretour, le cas échéant Eau 4.30 Il doit être démontré que l eau utilisée pour la fabrication des substances actives est adaptée à son utilisation prévue En l absence d autres justifications, l eau utilisée dans le procédé de fabrication doit au minimum être conforme aux recommandations de l OMS pour la qualité de l eau potable Lorsque l eau potable ne suffit pas à assurer la qualité des substances actives et si des spécifications plus strictes pour la qualité physico-chimique et / ou microbiologique sont demandées, des spécifications appropriées de l eau utilisée doivent être établies, pour la qualité physico-chimique, pour le dénombrement des germes totaux, pour le dénombrement des germes indésirables et / ou pour la concentration en endotoxines Lorsque l eau utilisée dans le procédé de fabrication est traitée par le fabricant pour obtenir une qualité spécifiée, le procédé de traitement doit être validé et surveillé avec des seuils d action appropriés Lorsque le fabricant d une substance active non stérile prétend ou revendique qu elle peut être utilisée dans un procédé ultérieur pour la fabrication d un médicament (produit de santé) stérile, l eau utilisée pour les étapes finales d isolement et de purification doit être contrôlée et suivie, pour le dénombrement des germes totaux, des germes indésirables, et pour sa concentration en endotoxines Confinement 4.40 Des locaux de production dédiés, qui peuvent inclure des installations, des systèmes de traitement d air et / ou des équipements de production, doivent être utilisés pour la production de substances hautement risks of contamination and cross-contamination and should include equipment for control of air pressure, microorganisms (if appropriate), dust, humidity, and temperature, as appropriate to the stage of manufacture. Particular attention should be given to areas where APIs are exposed to the environment If air is recirculated to production areas, appropriate measures should be taken to control risks of contamination and cross-contamination Permanently installed pipework should be appropriately identified. This can be accomplished by identifying individual lines, documentation, computer control systems, or alternative means. Pipework should be located to avoid risks of contamination of the intermediate or API Drains should be of adequate size and should be provided with an air break or a suitable device to prevent back-siphonage, when appropriate Water 4.30 Water used in the manufacture of APIs should be demonstrated to be suitable for its intended use Unless otherwise justified, process water should, at a minimum, meet World Health Organization (WHO) guidelines for drinking (potable) water quality If drinking (potable) water is insufficient to assure API quality, and tighter chemical and/or microbiological water quality specifications are called for, appropriate specifications for physical/chemical attributes, total microbial counts, objectionable organisms and/or endotoxins should be established Where water used in the process is treated by the manufacturer to achieve a defined quality, the treatment process should be validated and monitored with appropriate action limits Where the manufacturer of a non-sterile API either intends or claims that it is suitable for use in further processing to produce a sterile drug (medicinal) product, water used in the final isolation and purification steps should be monitored and controlled for total microbial counts, objectionable organisms, and endotoxins Containment 4.40 Dedicated production areas, which can include facilities, air handling equipment and/or process equipment, should be employed in the production of highly sensitizing materials, such as penicillins or cephalosporins. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 13

14 sensibilisantes telles que les pénicillines ou les céphalosporines Des locaux de production dédiés doivent être également utilisés lorsque des substances de nature infectieuse, à haute activité pharmacologique ou toxique sont mises en œuvre (par exemple, certains stéroïdes ou agents anticancéreux cytotoxiques) à moins que des procédures validées d inactivation et / ou de nettoyage ne soient établies et suivies Des mesures appropriées doivent être établies et mises en œuvre pour éviter la contamination croisée par le personnel, les matières, etc... lors de leurs déplacements d un local dédié à un autre Aucune activité de production (y compris les opérations de pesée, de broyage, de conditionnement) de matières non pharmaceutiques hautement toxiques telles que les herbicides et les pesticides ne doit être réalisée dans les locaux, et / ou avec les équipements utilisés pour la production des substances actives. Le stockage et la manutention de ces matières non pharmaceutiques hautement toxiques doivent être séparés de ceux des substances actives éclairage 4.50 Toutes les zones de fabrication doivent être équipées d un éclairage approprié afin de faciliter le nettoyage, l entretien et le bon déroulement des opérations Eaux usées et rejets 4.60 Les eaux usées, les rejets et autres déchets (par exemple, les sous-produits de fabrication, solides, liquides, ou gazeux), à l intérieur et en provenance des bâtiments, ou dans leur environnement immédiat, doivent être évacués de manière appropriée en toute hygiène et sécurité. Les réservoirs et / ou les tuyauteries utilisés pour les rejets doivent être clairement identifiés Dedicated production areas should also be considered when material of an infectious nature or high pharmacological activity or toxicity is involved (e.g., certain steroids or cytotoxic anti-cancer agents) unless validated inactivation and/or cleaning procedures are established and maintained Appropriate measures should be established and implemented to prevent cross-contamination from personnel, materials, etc. moving from one dedicated area to another Any production activities (including weighing, milling, or packaging) of highly toxic non-pharmaceutical materials such as herbicides and pesticides should not be conducted using the buildings and/or equipment being used for the production of APIs. Handling and storage of these highly toxic non-pharmaceutical materials should be separate from APIs Lighting 4.50 Adequate lighting should be provided in all areas to facilitate cleaning, maintenance, and proper operations Sewage and Refuse 4.60 Sewage, refuse, and other waste (e.g., solids, liquids, or gaseous by-products from manufacturing) in and from buildings and the immediate surrounding area should be disposed of in a safe, timely, and sanitary manner. Containers and/or pipes for waste material should be clearly identified Hygiène et entretien 4.70 Les bâtiments utilisés pour la fabrication des intermédiaires et des substances actives doivent être convenablement entretenus, réparés et maintenus propres Des procédures écrites doivent être établies, attribuant la responsabilité de l hygiène et décrivant les plannings de nettoyage, les méthodes, les équipements et les produits utilisés pour le nettoyage des bâtiments et des installations Si nécessaire, des procédures écrites doivent également être établies pour l utilisation des rodenticides, des insecticides, des fongicides, des produits de fumigation, des produits nettoyants et décontaminants adaptés à la prévention de la contamination des équipements, des matières premières, des articles de conditionnement et d étiquetage, des intermédiaires et des substances actives Sanitation and Maintenance 4.70 Buildings used in the manufacture of intermediates and APIs should be properly maintained and repaired and kept in a clean condition Written procedures should be established assigning responsibility for sanitation and describing the cleaning schedules, methods, equipment, and materials to be used in cleaning buildings and facilities When necessary, written procedures should also be established for the use of suitable rodenticides, insecticides, fungicides, fumigating agents, and cleaning and sanitizing agents to prevent the contamination of equipment, raw materials, packaging/labelling materials, intermediates, and APIs. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 14

15 5. EQUIPEMENTS DE FABRICATION 5.1. Conception et construction 5.10 Les équipements utilisés pour la fabrication des intermédiaires et des substances actives doivent être conçus, dimensionnés et implantés de façon appropriée à leur utilisation, leur nettoyage, leur décontamination (si nécessaire) et à leur entretien Les équipements doivent être conçus de telle manière que les surfaces en contact avec les matières premières, les intermédiaires ou les substances actives, n en altèrent pas la qualité au-delà des spécifications officielles ou établies selon d autres critères Les équipements de production doivent être utilisés seulement à l intérieur des limites opératoires de leur qualification Les équipements principaux (par exemple, les réacteurs, les réservoirs de stockage) et les tuyauteries fixes utilisés pour la production d un intermédiaire ou d une substance active doivent être identifiés de manière appropriée Aucune substance utilisée pour la mise en œuvre d un équipement, telle que lubrifiant ou fluide caloporteur, ne doit entrer en contact avec les intermédiaires ou les substances actives si elle peut altérer leur qualité au-delà des spécifications officielles ou établies selon d autres critères. Tout écart à ce principe doit être évalué, afin de s assurer qu il ne porte pas préjudice à l utilisation d une matière. Chaque fois que cela est possible, des lubrifiants ou des huiles de qualité alimentaire doivent être utilisés Des équipements fermés ou confinés doivent être utilisés chaque fois que cela est nécessaire. Lorsqu un équipement ouvert est utilisé, ou qu un équipement est ouvert, des précautions appropriées doivent être prises pour réduire au minimum le risque de contamination Pour les équipements et les installations critiques, des plans doivent être disponibles et maintenus à jour (par exemple, plan de l instrumentation et des utilités) Maintenance et nettoyage des équipements 5.20 Des procédures (incluant l attribution des responsabilités) et un planning doivent être établis pour la maintenance préventive des équipements Des procédures écrites doivent être établies pour le nettoyage des équipements et leur remise à disposition pour la fabrication des intermédiaires et des substances actives. Les procédures de nettoyage doivent être suffisamment détaillées pour permettre aux opérateurs de nettoyer chaque équipement de manière efficace et reproductible. Ces procédures doivent inclure : - l attribution des responsabilités pour le nettoyage des équipements ; - le planning de nettoyage avec, si nécessaire, le planning de décontamination ; 5. PROCESS EQUIPMENT 5.1. Design and Construction 5.10 Equipment used in the manufacture of intermediates and APIs should be of appropriate design and adequate size, and suitably located for its intended use, cleaning, sanitization (where appropriate), and maintenance Equipment should be constructed so that surfaces that contact raw materials, intermediates, or APIs do not alter the quality of the intermediates and APIs beyond the official or other established specifications Production equipment should only be used within its qualified operating range Major equipment (e.g., reactors, storage containers) and permanently installed processing lines used during the production of an intermediate or API should be appropriately identified Any substances associated with the operation of equipment, such as lubricants, heating fluids or coolants, should not contact intermediates or APIs so as to alter their quality beyond the official or other established specifications. Any deviations from this should be evaluated to ensure that there are no detrimental effects upon the fitness for purpose of the material. Wherever possible, food grade lubricants and oils should be used Closed or contained equipment should be used whenever appropriate. Where open equipment is used, or equipment is opened, appropriate precautions should be taken to minimize the risk of contamination A set of current drawings should be maintained for equipment and critical installations (e.g., instrumentation and utility systems) Equipment Maintenance and Cleaning 5.20 Schedules and procedures (including assignment of responsibility) should be established for the preventative maintenance of equipment Written procedures should be established for cleaning of equipment and its subsequent release for use in the manufacture of intermediates and APIs. Cleaning procedures should contain sufficient details to enable operators to clean each type of equipment in a reproducible and effective manner. These procedures should include: - Assignment of responsibility for cleaning of equipment; - Cleaning schedules, including, where appropriate, sanitizing schedules; ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 15

16 - une description complète des méthodes et des matières utilisées, y compris la dilution des agents de nettoyage utilisés pour nettoyer les équipements ; - le cas échéant, les instructions de démontage et de remontage de chaque pièce de l équipement pour garantir un nettoyage convenable ; - les instructions pour l élimination ou l oblitération de l identification du lot précédent ; - les instructions pour la protection des équipements propres contre la contamination avant leur utilisation ; - l inspection de la propreté des équipements immédiatement avant leur utilisation, si cela est réalisable ; - la détermination du temps maximal qui peut s écouler entre la fin du procédé et le nettoyage des équipements, le cas échéant Les équipements et les ustensiles doivent être nettoyés, stockés, et si nécessaire, décontaminés ou stérilisés afin de prévenir la contamination ou le report d une matière qui pourrait altérer la qualité de l intermédiaire ou de la substance active au-delà des spécifications officielles ou établies selon d autres critères Lorsque l équipement est affecté à une production continue ou à une campagne de production de lots successifs du même intermédiaire ou de la même substance active, l équipement doit être nettoyé à intervalles appropriés pour prévenir l accumulation et le report de contaminants (par exemple, des produits de dégradation ou un niveau indésirable de microorganismes) Les équipements non dédiés doivent être nettoyés entre la production de deux produits différents afin de prévenir la contamination croisée Les critères d acceptation relatifs aux résidus ainsi que le choix des procédures et des agents de nettoyage doivent être définis et justifiés Les équipements doivent être identifiés quant à leur contenu et leur statut de propreté par des moyens appropriés Étalonnage 5.30 Les appareils de contrôle, de pesée, de mesure, de surveillance et de test, qui sont critiques pour assurer la qualité des intermédiaires et des substances actives, doivent être étalonnés conformément à des procédures écrites et à un planning établi Les étalonnages des appareils doivent être réalisés en utilisant des standards de référence raccordés à des standards certifiés, s ils existent Les enregistrements de ces étalonnages doivent être conservés Le statut d étalonnage des équipements critiques doit être connu et vérifiable. - A complete description of the methods and materials, including dilution of cleaning agents used to clean equipment; - When appropriate, instructions for disassembling and reassembling each article of equipment to ensure proper cleaning; - Instructions for the removal or obliteration of previous batch identification; - Instructions for the protection of clean equipment from contamination prior to use; - Inspection of equipment for cleanliness immediately before use, if practical; and - Establishing the maximum time that may elapse between the completion of processing and equipment cleaning, when appropriate Equipment and utensils should be cleaned, stored, and, where appropriate, sanitized or sterilized to prevent contamination or carry-over of a material that would alter the quality of the intermediate or API beyond the official or other established specifications Where equipment is assigned to continuous production or campaign production of successive batches of the same intermediate or API, equipment should be cleaned at appropriate intervals to prevent build-up and carry-over of contaminants (e.g. degradants or objectionable levels of micro-organisms) Non-dedicated equipment should be cleaned between production of different materials to prevent crosscontamination Acceptance criteria for residues and the choice of cleaning procedures and cleaning agents should be defined and justified Equipment should be identified as to its contents and its cleanliness status by appropriate means Calibration 5.30 Control, weighing, measuring, monitoring and test equipment that is critical for assuring the quality of intermediates or APIs should be calibrated according to written procedures and an established schedule Equipment calibrations should be performed using standards traceable to certified standards, if existing Records of these calibrations should be maintained The current calibration status of critical equipment should be known and verifiable. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 16

17 5.34 Les instruments non conformes à leurs critères d étalonnage ne doivent pas être utilisés Les écarts constatés aux critères d étalonnage approuvés sur des instruments critiques doivent faire l objet d une enquête, afin de déterminer s ils ont pu avoir un impact sur la qualité des intermédiaires ou des substances actives fabriqués en utilisant ces instruments depuis leur dernier étalonnage conforme Systèmes informatisés 5.40 Les systèmes informatisés concernés par les BPF doivent être validés. L importance et l étendue de la validation dépendent de la diversité, de la complexité et de la criticité de l application informatique Une qualification d installation et une qualification opérationnelle appropriées doivent apporter la preuve que les matériels et les logiciels sont adaptés à la réalisation des travaux qui leurs sont demandés Les logiciels du marché qui ont été qualifiés ne demandent pas le même niveau de vérification. Lorsqu un système existant n a pas été validé lors de son installation, une validation rétrospective peut être réalisée si la documentation appropriée est disponible Les systèmes informatisés doivent avoir des moyens de contrôle suffisants afin de prévenir tout accès ou toute modification de données sans autorisation. Des contrôles doivent exister pour éviter l omission de données (par exemple, coupure du système et données non saisies). Toute modification effectuée sur les données doit être enregistrée et spécifier l enregistrement précédent, l auteur de la modification, et le moment où celle-ci a été effectuée Des procédures écrites doivent être disponibles pour l exploitation et la maintenance des systèmes informatisés En cas de saisies manuelles de données critiques, un contrôle supplémentaire doit être réalisé afin de vérifier l exactitude de la saisie. Cela peut être réalisé par un second opérateur ou par le système lui-même Les incidents en rapport avec les systèmes informatisés qui pourraient affecter la qualité des intermédiaires ou des substances actives, ou la fiabilité des enregistrements ou des résultats des contrôles, doivent être enregistrés et faire l objet d une enquête Les modifications d un système informatisé doivent être réalisées selon une procédure de modification et doivent être formellement autorisées, documentées et testées. Des enregistrements de toutes les modifications doivent être conservés, y compris les modifications et les mises à jour réalisées sur les matériels et sur les logiciels ainsi que sur tout autre élément critique du système. Ces enregistrements doivent démontrer que le système est maintenu sous un statut validé Lorsque des pannes ou des défaillances du système peuvent entraîner une perte définitive des 5.34 Instruments that do not meet calibration criteria should not be used Deviations from approved standards of calibration on critical instruments should be investigated to determine if these could have had an impact on the quality of the intermediate(s) or API(s) manufactured using this equipment since the last successful calibration Computerized Systems 5.40 GMP related computerized systems should be validated. The depth and scope of validation depends on the diversity, complexity and criticality of the computerized application Appropriate installation qualification and operational qualification should demonstrate the suitability of computer hardware and software to perform assigned tasks Commercially available software that has been qualified does not require the same level of testing. If an existing system was not validated at time of installation, a retrospective validation could be conducted if appropriate documentation is available Computerized systems should have sufficient controls to prevent unauthorized access or changes to data. There should be controls to prevent omissions in data (e.g. system turned off and data not captured). There should be a record of any data change made, the previous entry, who made the change, and when the change was made Written procedures should be available for the operation and maintenance of computerized systems Where critical data are being entered manually, there should be an additional check on the accuracy of the entry. This can be done by a second operator or by the system itself Incidents related to computerized systems that could affect the quality of intermediates or APIs or the reliability of records or test results should be recorded and investigated Changes to the computerized system should be made according to a change procedure and should be formally authorized, documented and tested. Records should be kept of all changes, including modifications and enhancements made to the hardware, software and any other critical component of the system. These records should demonstrate that the system is maintained in a validated state If system breakdowns or failures would result in the permanent loss of records, a back-up system should be ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 17

18 enregistrements, un système de sauvegarde doit être en place. Un moyen d assurer la protection des données doit être en place pour tous les systèmes informatisés Les données peuvent être enregistrées par un second dispositif en plus du système informatisé. 6. DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS 6.1. Système documentaire et spécifications 6.10 Tous les documents relatifs à la fabrication des intermédiaires ou des substances actives doivent être préparés, vérifiés, approuvés et distribués selon des procédures écrites. De tels documents peuvent être sous forme papier ou électronique L émission, la révision, le remplacement et le retrait de tous les documents doivent être maîtrisés avec la conservation de l historique des révisions Une procédure doit être établie pour la conservation de tous les documents appropriés (par exemple, l historique des rapports de développement, les rapports d industrialisation, les rapports de transfert de technologie, les rapports de validation, l enregistrement des formations, les dossiers de fabrication, de contrôle et de distribution). La durée de conservation de ces documents doit être spécifiée Tous les enregistrements relatifs à la production, aux contrôles et à la distribution doivent être conservés au moins un an après la date de péremption des lots concernés. Pour les substances actives avec des dates de recontrôle, les enregistrements doivent être conservés pendant au moins 3 ans après la distribution complète du lot Lorsque des données sont enregistrées sur la documentation, elles doivent l être de manière indélébile dans des zones prévues à cet effet, immédiatement après avoir réalisé les activités correspondantes, avec l identification de la personne qui les a saisies. Les corrections apportées aux données doivent être datées et signées et laisser lisibles les données d origine Pendant leur durée de conservation, les originaux ou les copies des enregistrements doivent être facilement disponibles dans l établissement où les activités décrites dans ces enregistrements ont été réalisées. Les enregistrements qui peuvent être rapidement retrouvés depuis une autre localisation, par un système électronique ou par d autres moyens, sont acceptables Les spécifications, les instructions, les procédures et les enregistrements peuvent être conservés sous forme, soit d originaux ou de copies conformes, tels que photocopies, microfilms, microfiches, ou par tout autre moyen fidèle de reproduction des documents d origine. Lorsque des techniques de réduction tels que les microfilms ou l enregistrement électronique sont utilisées, des équipements de restitution appropriés et des moyens de réalisation de copies sur support papier doivent être facilement accessibles Des spécifications doivent être établies et provided. A means of ensuring data protection should be established for all computerized systems Data can be recorded by a second means in addition to the computer system. 6. DOCUMENTATION AND RECORDS 6.1. Documentation System and Specifications 6.10 All documents related to the manufacture of intermediates or APIs should be prepared, reviewed, approved and distributed according to written procedures. Such documents can be in paper or electronic form The issuance, revision, superseding and withdrawal of all documents should be controlled with maintenance of revision histories A procedure should be established for retaining all appropriate documents (e.g., development history reports, scale-up reports, technical transfer reports, process validation reports, training records, production records, control records, and distribution records). The retention periods for these documents should be specified All production, control, and distribution records should be retained for at least 1 year after the expiry date of the batch. For APIs with retest dates, records should be retained for at least 3 years after the batch is completely distributed When entries are made in records, these should be made indelibly in spaces provided for such entries, directly after performing the activities, and should identify the person making the entry. Corrections to entries should be dated and signed and leave the original entry still readable During the retention period, originals or copies of records should be readily available at the establishment where the activities described in such records occurred. Records that can be promptly retrieved from another location by electronic or other means are acceptable Specifications, instructions, procedures, and records can be retained either as originals or as true copies such as photocopies, microfilm, microfiche, or other accurate reproductions of the original records. Where reduction techniques such as microfilming or electronic records are used, suitable retrieval equipment and a means to produce a hard copy should be readily available Specifications should be established and ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 18

19 documentées pour les matières premières, les intermédiaires si nécessaire, les substances actives, les articles de conditionnement et d étiquetage. De plus, des spécifications peuvent être nécessaires pour certaines autres matières, telles que les adjuvants de procédés, les garnitures / joints d étanchéité, ou d autres matières utilisées lors de la production des intermédiaires ou des substances actives qui pourraient avoir un impact critique sur leur qualité. Des critères d acceptation doivent être établis et documentés pour les contrôles en cours de procédé Lorsque des signatures électroniques sont utilisées sur des documents, elles doivent être certifiées et sécurisées Enregistrement des nettoyages et de l utilisation des équipements 6.20 Les enregistrements de l utilisation, du nettoyage, de la décontamination et / ou de la stérilisation et de l entretien des principaux équipements, doivent mentionner la date, l heure (si nécessaire), le produit et le numéro de chaque lot fabriqué dans ces équipements, ainsi que la personne ayant réalisé le nettoyage ou l entretien Lorsque des équipements sont dédiés à la fabrication d un intermédiaire ou d une substance active, alors les enregistrements individuels de l utilisation des équipements ne sont pas nécessaires si la traçabilité de l enchaînement des lots d intermédiaire ou de la substance active est assurée. En cas d utilisation d équipements dédiés, les enregistrements de leur nettoyage, de leur entretien et de leur utilisation, peuvent être intégrés aux dossiers de lots ou conservés séparément Enregistrements sur les matières premières, les intermédiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d étiquetage 6.30 Des enregistrements doivent être conservés comprenant : - le nom du fabricant, l identité et la quantité de chaque livraison pour chaque lot de matière première, d intermédiaire ou d article de conditionnement et d étiquetage pour les substances actives, le nom du fournisseur, le ou les numéros de contrôle du fournisseur, s ils sont connus, ou tout autre numéro d identification, le numéro attribué à la réception, et la date de réception ; - les résultats de tous les contrôles et de toutes les vérifications effectuées, avec leurs conclusions ; - les enregistrements traçant l utilisation des matières ; - la documentation de la vérification de la conformité à des spécifications établies pour les articles de conditionnement et d étiquetage des substances actives ; - la décision définitive concernant les articles refusés : matières premières, intermédiaires, articles de conditionnement et d étiquetage des substances actives Des spécimens approuvés d étiquettes doivent être documented for raw materials, intermediates where necessary, APIs, and labelling and packaging materials. In addition, specifications may be appropriate for certain other materials, such as process aids, gaskets, or other materials used during the production of intermediates or APIs that could critically impact on quality. Acceptance criteria should be established and documented for inprocess controls If electronic signatures are used on documents, they should be authenticated and secure Equipment Cleaning and Use Record 6.20 Records of major equipment use, cleaning, sanitization and/or sterilization and maintenance should show the date, time (if appropriate), product, and batch number of each batch processed in the equipment, and the person who performed the cleaning and maintenance If equipment is dedicated to manufacturing one intermediate or API, then individual equipment records are not necessary if batches of the intermediate or API follow in traceable sequence. In cases where dedicated equipment is employed, the records of cleaning, maintenance, and use can be part of the batch record or maintained separately Records of Raw Materials, Intermediates, API Labelling and Packaging Materials 6.30 Records should be maintained including: - The name of the manufacturer, identity and quantity of each shipment of each batch of raw materials, intermediates or labelling and packaging materials for API's; the name of the supplier; the supplier's control number(s), if known, or other identification number; the number allocated on receipt; and the date of receipt; - The results of any test or examination performed and the conclusions derived from this; - Records tracing the use of materials; - Documentation of the examination and review of API labelling and packaging materials for conformity with established specifications; and - The final decision regarding rejected raw materials, intermediates or API labelling and packaging materials Master (approved) labels should be maintained for ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 19

20 conservés afin de les comparer aux étiquettes émises Instructions du dossier maître de production (dossiers maître de production et de contrôle) 6.40 Afin d assurer l uniformité d un lot à l autre, des instructions pour chaque intermédiaire et substance active doivent être préparées sur un document maître, datées et signées par une personne et vérifiées, datées et signées de manière indépendante par une personne de l unité qualité Le dossier maître de production doit comprendre : - le nom de l intermédiaire ou de la substance active fabriqué(e) avec un code de référence identifiant le document, si cela est applicable ; - une liste complète des matières premières et des intermédiaires désignés par des noms ou des codes suffisamment spécifiques pour identifier toute caractéristique particulière de leur qualité ; - un état précis des quantités ou des proportions de chaque matière première ou intermédiaire à utiliser, en précisant les unités de mesure ; lorsque la quantité n est pas fixée, son calcul pour chaque taille de lot ou pour chaque partie de la production doit être inclus ; toute variation par rapport à ces quantités doit être mentionnée lorsque cela est justifié ; - le lieu de production et les principaux équipements utilisés ; - les instructions détaillées de production, avec : les séquences à suivre, les fourchettes des paramètres du procédé à respecter, les instructions d échantillonnage et de contrôle en cours de procédé, avec leurs critères d acceptation si nécessaire, les durées limites pour la réalisation de chaque étape du procédé et / ou pour le procédé complet, si nécessaire, et les fourchettes de rendement attendu aux étapes appropriées du procédé ou à des temps donnés du procédé ; - si nécessaire, les indications particulières à suivre et les précautions à prendre, ou leurs références documentaires - les instructions de stockage de l intermédiaire ou de la substance active pour assurer l aptitude à leur utilisation, en incluant les articles de conditionnement et d étiquetage, les conditions particulières de stockage, avec si nécessaire des durées limites Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrôle de lots) comparison to issued labels Master Production Instructions (Master Production and Control Records) 6.40 To ensure uniformity from batch to batch, master production instructions for each intermediate and API should be prepared, dated, and signed by one person and independently checked, dated, and signed by a person in the quality unit(s) Master production instructions should include: - The name of the intermediate or API being manufactured and an identifying document reference code, if applicable; - A complete list of raw materials and intermediates designated by names or codes sufficiently specific to identify any special quality characteristics; - An accurate statement of the quantity or ratio of each raw material or intermediate to be used, including the unit of measure. Where the quantity is not fixed, the calculation for each batch size or rate of production should be included. Variations to quantities should be included where they are justified; - The production location and major production equipment to be used; - Detailed production instructions, including the: sequences to be followed, ranges of process parameters to be used, sampling instructions and in-process controls with their acceptance criteria, where appropriate, time limits for completion of individual processing steps and/or the total process, where appropriate; and expected yield ranges at appropriate phases of processing or time; - Where appropriate, special notations and precautions to be followed, or cross-references to these; and - The instructions for storage of the intermediate or API to assure its suitability for use, including the labelling and packaging materials and special storage conditions with time limits, where appropriate Batch Production Records (Batch Production and Control Records) 6.50 Des dossiers de production de lot doivent être préparés pour chaque intermédiaire et substance active, et inclure une information complète relative à la production et au contrôle de chaque lot. Le dossier de production de lot doit être vérifié avant son émission, afin de s assurer qu il s agit de la version correcte et d une reproduction fidèle et 6.50 Batch production records should be prepared for each intermediate and API and should include complete information relating to the production and control of each batch. The batch production record should be checked before issuance to assure that it is the correct version and a legible accurate reproduction of the appropriate master ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 20

21 lisible des instructions appropriées du dossier maître de production. Lorsque le dossier de production de lot est préparé à partir d un document différent du dossier maître, ce document doit inclure une référence au dossier maître de production en cours Ces enregistrements doivent être numérotés avec un numéro de lot ou d identification unique, datés et signés lors de leur émission. Pour les productions en continu, le code du produit avec les dates et les horaires de production, peut servir comme identifiant unique jusqu à l attribution d un numéro de lot final L enregistrement de la réalisation complète de chaque étape significative dans les dossiers de lot (dossiers de production et de contrôle de lot) doit inclure : - les dates, et le cas échéant, les horaires ; - l identité des principaux équipements utilisés (par exemple, les réacteurs, les sécheurs, les broyeurs, etc.) ; - l identification spécifique de chaque lot, comprenant les poids, les mesures et les numéros de lot des matières premières, des intermédiaires, ou de toute matière retraitée utilisée lors de la fabrication ; - les valeurs réelles enregistrées pour les paramètres critiques du procédé ; - tout échantillonnage effectué ; - les signatures des personnes qui réalisent et supervisent directement ou vérifient chaque étape critique du procédé ; - les résultats des contrôles en cours de procédé et des contrôles de laboratoire ; - les rendements réels obtenus aux étapes ou aux moments appropriés ; - la description des articles de conditionnement et d étiquetage des intermédiaires et des substances actives ; - une étiquette représentative de la substance active ou de l intermédiaire s il est commercialisé ; - tout écart constaté, son évaluation, l enquête menée (lorsque cela est approprié) ou la référence à cette enquête si elle est conservée séparément ; - les résultats des contrôles de libération Des procédures écrites doivent être établies et suivies pour la conduite des enquêtes sur les écarts critiques ou les non-conformités aux spécifications d un lot d intermédiaire ou de substance active. L enquête doit s étendre aux autres lots qui pourraient être concernés par la non-conformité ou l écart en question Enregistrements des contrôles de laboratoire 6.60 Les enregistrements des contrôles de laboratoire doivent contenir toutes les données issues de tous les contrôles réalisés pour s assurer de la conformité aux production instruction. If the batch production record is produced from a separate part of the master document, that document should include a reference to the current master production instruction being used These records should be numbered with a unique batch or identification number, dated and signed when issued. In continuous production, the product code together with the date and time can serve as the unique identifier until the final number is allocated Documentation of completion of each significant step in the batch production records (batch production and control records) should include: - Dates and, when appropriate, times; - Identity of major equipment (e.g., reactors, driers, mills, etc.) used; - Specific identification of each batch, including weights, measures, and batch numbers of raw materials, intermediates, or any reprocessed materials used during manufacturing; - Actual results recorded for critical process parameters; - Any sampling performed; - Signatures of the persons performing and directly supervising or checking each critical step in the operation; - In-process and laboratory test results; - Actual yield at appropriate phases or times; - Description of packaging and label for intermediate or API; - Representative label of API or intermediate if made commercially available; - Any deviation noted, its evaluation, investigation conducted (if appropriate) or reference to that investigation if stored separately; - Results of release testing Written procedures should be established and followed for investigating critical deviations or the failure of a batch of intermediate or API to meet specifications. The investigation should extend to other batches that may have been associated with the specific failure or deviation Laboratory Control Records 6.60 Laboratory control records should include complete data derived from all tests conducted to ensure compliance with established specifications and standards, ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 21

22 spécifications et aux normes, y compris les examens et les dosages, comme suit : - une description des échantillons réceptionnés pour les contrôles, y compris le nom de la matière ou son origine, le numéro de lot ou un autre code distinctif, la date de prélèvement de l échantillon, et si nécessaire la quantité et la date à laquelle l échantillon a été réceptionné pour le contrôle ; - l énoncé ou la référence de chaque méthode de contrôle utilisée ; - un relevé du poids ou de la mesure de l échantillon utilisé pour chaque contrôle tel que décrit dans la méthode ; les données ou la référence de la préparation et du contrôle des standards de référence, des réactifs et des solutions de référence ; - un enregistrement complet de toutes les données brutes générées lors de chaque contrôle, en plus des graphiques, des tableaux de résultats et des spectres obtenus à partir des appareils de laboratoires, correctement identifiés pour indiquer la matière et le lot spécifiquement contrôlés ; - un enregistrement de tous les calculs réalisés au cours du contrôle, où sont notamment indiqués, les unités de mesure, les facteurs de conversion et les facteurs d équivalence ; - un état de tous les résultats des contrôles et de leur comparaison aux critères d acceptation établis ; - la signature de la personne qui a effectué chaque contrôle avec la date de réalisation ; - la date et la signature d une seconde personne attestant que les enregistrements originaux sont complets et ont été revus pour leur exactitude et leur conformité aux normes établies Des enregistrements complets doivent également être conservés pour : - toute modification apportée à une méthode analytique établie ; - l étalonnage périodique des instruments de laboratoire, des appareils, des sondes et des appareils d enregistrement ; - tous les essais de stabilité effectués sur les substances actives ; - toutes les investigations réalisées sur les nonconformités aux spécifications Revue des dossiers de production de lot 6.70 Des procédures écrites doivent être établies et suivies pour la revue et l approbation des dossiers de production et de contrôles en laboratoire des lots, y compris pour le conditionnement et l étiquetage, afin de déterminer la conformité de l intermédiaire ou de la substance active aux spécifications établies avant la libération ou la distribution du lot. including examinations and assays, as follows: - A description of samples received for testing, including the material name or source, batch number or other distinctive code, date sample was taken, and, where appropriate, the quantity and date the sample was received for testing; - A statement of or reference to each test method used; - A statement of the weight or measure of sample used for each test as described by the method; data on or crossreference to the preparation and testing of reference standards, reagents and standard solutions; - A complete record of all raw data generated during each test, in addition to graphs, charts, and spectra from laboratory instrumentation, properly identified to show the specific material and batch tested; - A record of all calculations performed in connection with the test, including, for example, units of measure, conversion factors, and equivalency factors; - A statement of the test results and how they compare with established acceptance criteria; - The signature of the person who performed each test and the date(s) the tests were performed; and - The date and signature of a second person showing that the original records have been reviewed for accuracy, completeness, and compliance with established standards Complete records should also be maintained for: - Any modifications to an established analytical method; - Periodic calibration of laboratory instruments, apparatus, gauges, and recording devices; - All stability testing performed on APIs; - Out-of-specification (OOS) investigations Batch Production Record Review 6.70 Written procedures should be established and followed for the review and approval of batch production and laboratory control records, including packaging and labelling, to determine compliance of the intermediate or API with established specifications before a batch is released or distributed. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 22

23 6.71 Pour les étapes critiques du procédé, les dossiers de production et de contrôle en laboratoire des lots doivent être revus et approuvés par l unité qualité, avant la libération ou la distribution de chaque lot de substance active. Pour les étapes non critiques du procédé, les dossiers de production et de contrôle des lots en laboratoire peuvent être revus par le personnel qualifié de production, ou par d autres unités suivant des procédures approuvées par l unité qualité Tout rapport relatif à un écart, une enquête, ou une non-conformité aux spécifications doit être revu comme partie intégrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libéré L unité qualité peut déléguer à l unité de production la responsabilité et l autorité pour libérer les intermédiaires, exceptés pour ceux qui sont expédiés hors du contrôle du fabricant. 7. GESTION DES MATIERES 7.1. Maîtrise globale 7.10 Il doit exister des procédures écrites décrivant la réception, l identification, la mise en quarantaine, le stockage, la manutention, l échantillonnage, les contrôles, l approbation ou le refus des matières Les fabricants d intermédiaires et / ou de substances actives doivent disposer d un système d évaluation des fournisseurs de matières critiques Les matières doivent être achetées selon des spécifications approuvées, chez un fournisseur ou des fournisseurs approuvés par l unité qualité Lorsque le fournisseur d une matière critique n est pas le fabricant de cette matière, le nom et l adresse de ce fabricant doivent être connus du fabricant d intermédiaire et / ou de substance active Le changement de la source d approvisionnement d une matière première critique doit être traité selon le chapitre 13, Maîtrise des modifications Réception et quarantaine 7.20 Lors de la réception et avant acceptation, chaque contenant ou ensemble de contenants de matières doit être examiné visuellement afin de vérifier la conformité de l étiquetage (y compris la correspondance entre le nom utilisé par le fournisseur et celui utilisé de manière interne, s il est différent), l intégrité des scellés, d identifier les contenants endommagés et les éventuelles altérations ou contaminations du produit. Les matières doivent être maintenues sous quarantaine jusqu à ce qu elles aient été échantillonnées, examinées ou contrôlées si nécessaire, et libérées pour utilisation Avant de mélanger les matières réceptionnées avec les stocks existants (par exemple, les solvants ou les matières stockées en silos), elles doivent être correctement identifiées, contrôlées si nécessaire, et libérées. Des procédures doivent être disponibles pour 6.71 Batch production and laboratory control records of critical process steps should be reviewed and approved by the quality unit(s) before an API batch is released or distributed. Production and laboratory control records of non-critical process steps can be reviewed by qualified production personnel or other units following procedures approved by the quality unit(s) All deviation, investigation, and OOS reports should be reviewed as part of the batch record review before the batch is released The quality unit(s) can delegate to the production unit the responsibility and authority for release of intermediates, except for those shipped outside the control of the manufacturing company. 7. MATERIALS MANAGEMENT 7.1. General Controls 7.10 There should be written procedures describing the receipt, identification, quarantine, storage, handling, sampling, testing, and approval or rejection of materials Manufacturers of intermediates and/or APIs should have a system for evaluating the suppliers of critical materials Materials should be purchased against an agreed specification, from a supplier or suppliers approved by the quality unit(s) If the supplier of a critical material is not the manufacturer of that material, the name and address of that manufacturer should be known by the intermediate and/or API manufacturer Changing the source of supply of critical raw materials should be treated according to Section 13, Change Control Receipt and Quarantine 7.20 Upon receipt and before acceptance, each container or grouping of containers of materials should be examined visually for correct labelling (including correlation between the name used by the supplier and the in-house name, if these are different), container damage, broken seals and evidence of tampering or contamination. Materials should be held under quarantine until they have been sampled, examined or tested as appropriate, and released for use Before incoming materials are mixed with existing stocks (e.g., solvents or stocks in silos), they should be identified as correct, tested, if appropriate, and released. Procedures should be available to prevent discharging incoming materials wrongly into the existing stock. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 23

24 éviter toute erreur de déchargement des matières réceptionnées dans les stocks existants Lorsque des livraisons en vrac sont effectuées dans des citernes non dédiées, l absence de contamination croisée provenant des citernes doit être garantie. Cette assurance peut être donnée par l un ou plusieurs des moyens suivants : - un certificat de lavage ; - le contrôle des impuretés à l état de traces ; - un audit du fournisseur Les réservoirs de stockage et leurs collecteurs associés, leurs lignes de remplissage et de soutirage, doivent être identifiés de manière appropriée Un code distinctif, un numéro de lot ou un numéro de réception doivent être attribués pour identifier chaque contenant, ou ensemble de contenants de matière. Ce numéro doit être utilisé lors de la mise à disposition de chaque lot. Un système doit être en place pour identifier le statut de chaque lot Echantillonnage et contrôle des matières entrant en production 7.30 Au moins un test d identification doit être effectué sur chaque lot de matière, à l exception des matières décrites au point Un certificat d analyse du fournisseur peut être utilisé en remplacement des autres contrôles à effectuer, dès lors que le fabricant dispose d un système d évaluation des fournisseurs L approbation d un fournisseur doit inclure une évaluation qui apporte la preuve (par exemple, par un historique de la qualité fournie) que le fabricant peut fournir régulièrement des matières conformes aux spécifications. Des analyses complètes doivent être réalisées sur au moins trois lots avant de réduire les contrôles internes. Toutefois, à minima, une analyse complète doit être réalisée à intervalles appropriés et comparée aux certificats d analyse. La fiabilité des certificats d analyse doit être vérifiée à intervalles réguliers Les adjuvants de procédé, les matières dangereuses ou hautement toxiques, les autres matières spéciales ou les matières transférées à une autre unité sous le contrôle de la société, n ont pas besoin d être contrôlées si un certificat d analyse du fabricant est obtenu et démontre que la matière première est conforme aux spécifications établies. L examen visuel des contenants, des étiquettes et l enregistrement des numéros de lot doivent permettre d établir l identité de ces matières. L absence de contrôles internes de ces matières doit être justifiée et documentée Les échantillons doivent être représentatifs du lot de matière à partir duquel ils sont prélevés. Des méthodes d échantillonnage doivent spécifier le nombre de contenants à échantillonner, quelle partie du contenant doit être échantillonnée ainsi que la quantité de matière à prélever dans chaque contenant. Le nombre de 7.22 If bulk deliveries are made in non-dedicated tankers, there should be assurance of no cross-contamination from the tanker. Means of providing this assurance could include one or more of the following: - certificate of cleaning; - testing for trace impurities; - audit of the supplier Large storage containers, and their attendant manifolds, filling and discharge lines should be appropriately identified Each container or grouping of containers (batches) of materials should be assigned and identified with a distinctive code, batch, or receipt number. This number should be used in recording the disposition of each batch. A system should be in place to identify the status of each batch Sampling and Testing of Incoming Production Materials 7.30 At least one test to verify the identity of each batch of material should be conducted, with the exception of the materials described below in A supplier's Certificate of Analysis can be used in place of performing other tests, provided that the manufacturer has a system in place to evaluate suppliers Supplier approval should include an evaluation that provides adequate evidence (e.g., past quality history) that the manufacturer can consistently provide material meeting specifications. Full analyses should be conducted on at least three batches before reducing in-house testing. However, as a minimum, a full analysis should be performed at appropriate intervals and compared with the Certificates of Analysis. Reliability of Certificates of Analysis should be checked at regular intervals Processing aids, hazardous or highly toxic raw materials, other special materials, or materials transferred to another unit within the company s control do not need to be tested if the manufacturer s Certificate of Analysis is obtained, showing that these raw materials conform to established specifications. Visual examination of containers, labels, and recording of batch numbers should help in establishing the identity of these materials. The lack of on-site testing for these materials should be justified and documented Samples should be representative of the batch of material from which they are taken. Sampling methods should specify the number of containers to be sampled, which part of the container to sample, and the amount of material to be taken from each container. The number of containers to sample and the sample size should be based ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 24

25 contenants à échantillonner et la taille de l échantillon doivent être basés sur un plan d échantillonnage prenant en considération la criticité de la matière, sa variabilité, l historique qualité du fournisseur et la quantité nécessaire à l analyse L échantillonnage doit être réalisé en des lieux définis et selon des procédures étudiées pour prévenir la contamination tant de la matière échantillonnée que celle des autres matières Les contenants à partir desquels les échantillons sont prélevés doivent être soigneusement ouverts puis refermés. Ils doivent être marqués afin d indiquer qu un échantillon a été prélevé Stockage 7.40 Les matières doivent être manipulées et stockées de manière à éviter leur dégradation, leur contamination et la contamination croisée Les matières conditionnées dans des fûts en fibre, en sacs ou en cartons, doivent être stockées hors sol et, le cas échéant, de manière suffisamment espacée pour permettre le nettoyage et l inspection Les matières doivent être stockées dans des conditions et pour une durée qui n affectent pas défavorablement leur qualité et doivent normalement être gérées de telle sorte que le stock le plus ancien soit utilisé en premier Certaines matières peuvent être stockées à l extérieur dans des contenants adaptés, dès lors que les étiquettes d identification restent lisibles et que les contenants sont nettoyés de façon appropriée avant leur ouverture et leur utilisation Les matières refusées doivent être identifiées et gérées avec un système de quarantaine conçu pour éviter toute utilisation non autorisée en fabrication Réévaluation 7.50 Les matières doivent être réévaluées si nécessaire pour déterminer si elles sont encore propres à être utilisées (par exemple, après un stockage prolongé ou après une exposition à la chaleur ou à l humidité). 8. PRODUCTION ET CONTROLES EN COURS DE PROCEDE 8.1. Opérations de production 8.10 Les matières premières utilisées pour la production des intermédiaires et des substances actives doivent être pesées ou mesurées dans des conditions appropriées qui n affectent pas leur aptitude à être utilisées. Les balances et les appareils de mesure doivent être d une précision adaptée à leur utilisation prévue Lorsqu une matière est fractionnée pour une utilisation ultérieure dans des opérations de production, le contenant qui reçoit la matière doit être adapté et identifié de telle sorte que les informations suivantes soient upon a sampling plan that takes into consideration the criticality of the material, material variability, past quality history of the supplier, and the quantity needed for analysis Sampling should be conducted at defined locations and by procedures designed to prevent contamination of the material sampled and contamination of other materials Containers from which samples are withdrawn should be opened carefully and subsequently reclosed. They should be marked to indicate that a sample has been taken Storage 7.40 Materials should be handled and stored in a manner to prevent degradation, contamination, and crosscontamination Materials stored in fiber drums, bags, or boxes should be stored off the floor and, when appropriate, suitably spaced to permit cleaning and inspection Materials should be stored under conditions and for a period that have no adverse affect on their quality, and should normally be controlled so that the oldest stock is used first Certain materials in suitable containers can be stored outdoors, provided identifying labels remain legible and containers are appropriately cleaned before opening and use Rejected materials should be identified and controlled under a quarantine system designed to prevent their unauthorised use in manufacturing Re-evaluation 7.50 Materials should be re-evaluated as appropriate to determine their suitability for use (e.g., after prolonged storage or exposure to heat or humidity). 8. PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS 8.1. Production Operations 8.10 Raw materials for intermediate and API manufacturing should be weighed or measured under appropriate conditions that do not affect their suitability for use. Weighing and measuring devices should be of suitable accuracy for the intended use 8.11 If a material is subdivided for later use in production operations, the container receiving the material should be suitable and should be so identified that the following information is available: ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 25

26 disponibles : - le nom de la matière et / ou le code de l article - le numéro de réception ou de contrôle ; - le poids ou la mesure de la matière dans le nouveau contenant ; - la date de réévaluation ou de recontrôle si nécessaire Les opérations critiques de pesée, de mesure, ou de fractionnement doivent être attestées ou soumises à un contrôle équivalent. Avant leur utilisation, le personnel de production doit vérifier que les matières sont celles spécifiées dans le dossier de lot pour l intermédiaire ou la substance active prévu(e) Toutes les autres activités critiques doivent être attestées ou soumises à un contrôle équivalent Les rendements obtenus doivent être comparés aux rendements attendus à des étapes définies du procédé de production. Les rendements attendus doivent être établis avec des limites appropriées, sur la base de données antérieures provenant du laboratoire, de la phase pilote ou de la production. Les écarts de rendement associés aux étapes critiques du procédé doivent faire l objet d enquêtes, afin de déterminer leur impact ou leur impact potentiel sur la qualité finale des lots concernés Tout écart doit être documenté et expliqué. Tout écart critique doit faire l objet d une enquête Le statut d utilisation des principaux équipements doit être indiqué, soit directement sur chacun d entre eux, soit par une documentation appropriée, par des systèmes de contrôle informatisés, ou par d autres moyens Les matières à retraiter de façon standard ou spécifique doivent être gérées de manière à éviter toute utilisation non autorisée Durées limites 8.20 Lorsque des durées limites sont fixées dans les instructions du dossier maître de production comme indiqué au point 6.41, ces durées limites doivent être respectées pour assurer la qualité des intermédiaires et des substances actives. Les écarts doivent être documentés et évalués. Les durées limites peuvent être inadaptées lorsque le procédé vise à atteindre une valeur cible (par exemple, lors d un ajustement de ph, lors d une hydrogénation ou lors d un séchage avec une spécification prédéterminée) car la fin des réactions ou des étapes de procédé est déterminée par des échantillonnages et des contrôles en cours de procédé Les intermédiaires conservés pour être utilisés dans des procédés ultérieurs doivent être stockés dans des conditions appropriées qui maintiennent leur aptitude à l utilisation Échantillonnage et contrôles en cours de procédé 8.30 Des procédures écrites doivent être établies pour - Material name and/or item code; - Receiving or control number; - Weight or measure of material in the new container; and - Re-evaluation or retest date if appropriate Critical weighing, measuring, or subdividing operations should be witnessed or subjected to an equivalent control. Prior to use, production personnel should verify that the materials are those specified in the batch record for the intended intermediate or API Other critical activities should be witnessed or subjected to an equivalent control Actual yields should be compared with expected yields at designated steps in the production process. Expected yields with appropriate ranges should be established based on previous laboratory, pilot scale, or manufacturing data. Deviations in yield associated with critical process steps should be investigated to determine their impact or potential impact on the resulting quality of affected batches Any deviation should be documented and explained. Any critical deviation should be investigated The processing status of major units of equipment should be indicated either on the individual units of equipment or by appropriate documentation, computer control systems, or alternative means Materials to be reprocessed or reworked should be appropriately controlled to prevent unauthorized use Time Limits 8.20 If time limits are specified in the master production instruction (see 6.41), these time limits should be met to ensure the quality of intermediates and APIs. Deviations should be documented and evaluated. Time limits may be inappropriate when processing to a target value (e.g., ph adjustment, hydrogenation, drying to predetermined specification) because completion of reactions or processing steps are determined by in-process sampling and testing Intermediates held for further processing should be stored under appropriate conditions to ensure their suitability for use In-process Sampling and Controls 8.30 Written procedures should be established to monitor ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 26

27 suivre l avancement et contrôler la performance des étapes du procédé à l origine de la variabilité des caractéristiques de qualité des intermédiaires et des substances actives. Les contrôles en cours de procédé et leurs critères d acceptation doivent être définis sur la base des informations collectées pendant la phase de développement ou des données historiques Les critères d acceptation, le type et l étendue des contrôles, peuvent dépendre de la nature de l intermédiaire ou de la substance active fabriqué, de la réaction ou de l étape du procédé réalisé, et du degré avec lequel le procédé introduit une variabilité dans la qualité du produit. Des contrôles en cours de procédé moins stricts peuvent s avérer suffisants lors des premières étapes, alors que des contrôles plus stricts peuvent s avérer nécessaires pour les étapes ultérieures du procédé (par exemple, pour les étapes d isolement et de purification) Les contrôles en cours de procédé critiques (et les suivis de procédé critiques), incluant les points et les méthodes de contrôle, doivent être établis par écrit et approuvés par l unité qualité Les contrôles en cours de procédé peuvent être effectués par le personnel qualifié du département production, et le procédé peut être ajusté sans l approbation préalable de l unité qualité, lorsque les ajustements sont effectués à l intérieur de limites préétablies approuvées par l unité, ou les unités qualité. Tous les contrôles et les résultats doivent être complètement documentés comme une partie intégrante du dossier de lot Des procédures écrites doivent décrire les méthodes d échantillonnage pour les matières, les intermédiaires et les substances actives en cours de procédé. Les plans et les procédures d échantillonnage doivent être basés sur des pratiques d échantillonnage scientifiquement fondées L échantillonnage en cours de procédé doit être réalisé selon des procédures conçues pour prévenir la contamination de la matière prélevée et des autres intermédiaires ou des substances actives. Des procédures doivent être établies pour assurer l intégrité des échantillons après leur collecte Des enquêtes sur les non-conformités aux spécifications ne sont normalement pas requises pour les contrôles en cours de procédé qui sont réalisés dans le but de surveiller et / ou d ajuster le procédé Mélange de lots d intermédiaires ou de substances actives 8.40 Dans le cadre de ce document, le mélange est défini comme le procédé combinant des matières à l intérieur des mêmes spécifications, pour produire un intermédiaire ou une substance active homogène. Le mélange en cours de procédé de fractions d un même lot (par exemple, la récupération de plusieurs charges d essoreuse à partir d un seul lot de cristallisation) ou la combinaison des fractions de plusieurs lots pour un traitement ultérieur, est considéré comme faisant partie du procédé de production et n est pas considéré comme un the progress and control the performance of processing steps that cause variability in the quality characteristics of intermediates and APIs. In-process controls and their acceptance criteria should be defined based on the information gained during the development stage or historical data The acceptance criteria and type and extent of testing can depend on the nature of the intermediate or API being manufactured, the reaction or process step being conducted, and the degree to which the process introduces variability in the product s quality. Less stringent in-process controls may be appropriate in early processing steps, whereas tighter controls may be appropriate for later processing steps (e.g., isolation and purification steps) Critical in-process controls (and critical process monitoring), including the control points and methods, should be stated in writing and approved by the quality unit(s) In-process controls can be performed by qualified production department personnel and the process adjusted without prior quality unit(s) approval if the adjustments are made within pre-established limits approved by the quality unit(s). All tests and results should be fully documented as part of the batch record Written procedures should describe the sampling methods for in-process materials, intermediates, and APIs. Sampling plans and procedures should be based on scientifically sound sampling practices In-process sampling should be conducted using procedures designed to prevent contamination of the sampled material and other intermediates or APIs. Procedures should be established to ensure the integrity of samples after collection Out-of-specification (OOS) investigations are not normally needed for in-process tests that are performed for the purpose of monitoring and/or adjusting the process Blending Batches of Intermediates or APIs 8.40 For the purpose of this document, blending is defined as the process of combining materials within the same specification to produce a homogeneous intermediate or API. In-process mixing of fractions from single batches (e.g., collecting several centrifuge loads from a single crystallization batch) or combining fractions from several batches for further processing is considered to be part of the production process and is not considered to be blending. 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28 mélange Des lots non conformes aux spécifications ne doivent pas être mélangés avec d autres lots dans le but de répondre aux spécifications. Chaque lot incorporé dans le mélange doit avoir été fabriqué suivant un procédé établi, avoir été contrôlé individuellement et trouvé conforme aux spécifications appropriées, avant d être mélangé Les opérations acceptables de mélange incluent notamment : - le mélange de petits lots pour augmenter la taille de lot ; - le mélange de queues de lots du même intermédiaire ou de la même substance active (par exemple, des quantités relativement faibles de matière isolée) pour constituer un lot unique Les procédés de mélange doivent être correctement maîtrisés et documentés, et le lot issu du mélange doit être contrôlé pour sa conformité aux spécifications établies si nécessaire Le dossier de lot du procédé de mélange doit permettre d établir la traçabilité amont vers les lots individuels qui constituent le mélange Lorsque les caractéristiques physiques de la substance active sont critiques (par exemple, une substance active destinée à être utilisée dans des formes orales solides ou dans des suspensions), les opérations de mélange doivent être validées pour démontrer l homogénéité des lots mélangés. La validation doit inclure le contrôle des caractéristiques critiques de la substance active (par exemple, sa répartition granulométrique, sa densité apparente et sa densité après tassement) qui peuvent être affectées par le procédé de mélange Lorsque l opération de mélange peut affecter défavorablement la stabilité du produit, des essais de stabilité sur les lots finaux mélangés doivent être réalisés La date de péremption ou de recontrôle d un lot après mélange doit être basée sur la date de fabrication du lot ou queue de lot le plus ancien présent dans le mélange Maîtrise de la contamination 8.50 Un report de matière résiduelle sur les lots successifs d un même intermédiaire ou d une même substance active peut s effectuer lorsqu il existe un contrôle approprié. Les exemples incluent les résidus adhérents à la paroi d un microniseur, la couche résiduelle de cristaux humides restant dans le bol d une essoreuse après vidange et la vidange incomplète des fluides ou des cristaux d une cuve de fabrication après transfert de la matière vers l étape suivante du procédé. De tels reports d un lot sur l autre ne doivent pas engendrer d accumulation de produits de dégradation ou de contamination microbiologique, qui pourraient altérer défavorablement le profil d impuretés établi de la substance active Out-Of-Specification batches should not be blended with other batches for the purpose of meeting specifications. Each batch incorporated into the blend should have been manufactured using an established process and should have been individually tested and found to meet appropriate specifications prior to blending Acceptable blending operations include but are not limited to: - Blending of small batches to increase batch size; - Blending of tailings (i.e., relatively small quantities of isolated material) from batches of the same intermediate or API to form a single batch Blending processes should be adequately controlled and documented and the blended batch should be tested for conformance to established specifications where appropriate The batch record of the blending process should allow traceability back to the individual batches that make up the blend Where physical attributes of the API are critical (e.g., APIs intended for use in solid oral dosage forms or suspensions), blending operations should be validated to show homogeneity of the combined batch. Validation should include testing of critical attributes (e.g., particle size distribution, bulk density, and tap density) that may be affected by the blending process If the blending could adversely affect stability, stability testing of the final blended batches should be performed The expiry or retest date of the blended batch should be based on the manufacturing date of the oldest tailings or batch in the blend Contamination Control 8.50 Residual materials can be carried over into successive batches of the same intermediate or API if there is adequate control. Examples include residue adhering to the wall of a micronizer, residual layer of damp crystals remaining in a centrifuge bowl after discharge, and incomplete discharge of fluids or crystals from a processing vessel upon transfer of the material to the next step in the process. Such carryover should not result in the carryover of degradants or microbial contamination that may adversely alter the established API impurity profile. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 28

29 8.51 Les opérations de production doivent être réalisées de manière à prévenir la contamination des intermédiaires ou des substances actives par d autres matières Lorsque les substances actives sont manipulées après leur purification, des précautions doivent être prises pour éviter leur contamination. 9. CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE D IDENTIFICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES INTERMEDIAIRES 9.1. Généralités 9.10 Il doit exister des procédures écrites décrivant la réception, l identification, la mise en quarantaine, l échantillonnage, l examen et / ou le contrôle, la libération et la manipulation des articles de conditionnement et d étiquetage Les articles de conditionnement et d étiquetage doivent être conformes à des spécifications établies. Ceux non conformes à leurs spécifications doivent être refusés afin d éviter leur utilisation dans des opérations pour lesquelles ils ne conviennent pas Des enregistrements doivent être conservés pour chaque livraison d étiquettes et d articles de conditionnement, indiquant la réception, l examen ou le contrôle, et s ils ont été acceptés ou refusés Articles de conditionnement 9.20 Les contenants doivent apporter une protection suffisante contre toute détérioration ou contamination de l intermédiaire ou de la substance active qui pourrait survenir lors du transport et du stockage dans les conditions recommandées Les contenants doivent être propres et, lorsque la nature de l intermédiaire ou de la substance active le nécessite, décontaminés pour garantir qu ils conviennent à leur utilisation prévue. Ces contenants ne doivent pas réagir avec les intermédiaires et les substances actives, les absorber ou les imprégner, de telle manière que la qualité de l intermédiaire ou de la substance active en soit altérée au-delà des limites spécifiées Lorsque des contenants sont réutilisés, ils doivent être nettoyés selon des procédures documentées, et toutes les étiquettes précédentes doivent être enlevées ou rendues illisibles Emission et contrôle des étiquettes 9.30 L accès au stock des étiquettes doit être limité au seul personnel autorisé Des procédures doivent être utilisées pour réconcilier les quantités d étiquettes émises, utilisées et retournées, et pour évaluer les écarts trouvés entre le nombre de contenants étiquetés et le nombre d étiquettes émises. De tels écarts doivent faire l objet d enquêtes, approuvées par l unité qualité Toutes les étiquettes excédentaires portant des 8.51 Production operations should be conducted in a manner that will prevent contamination of intermediates or APIs by other materials Precautions to avoid contamination should be taken when APIs are handled after purification. 9. PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELLING OF APIS AND INTERMEDIATES 9.1. General 9.10 There should be written procedures describing the receipt, identification, quarantine, sampling, examination and/or testing and release, and handling of packaging and labelling materials Packaging and labelling materials should conform to established specifications. Those that do not comply with such specifications should be rejected to prevent their use in operations for which they are unsuitable Records should be maintained for each shipment of labels and packaging materials showing receipt, examination, or testing, and whether accepted or rejected Packaging Materials 9.20 Containers should provide adequate protection against deterioration or contamination of the intermediate or API that may occur during transportation and recommended storage Containers should be clean and, where indicated by the nature of the intermediate or API, sanitized to ensure that they are suitable for their intended use. These containers should not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the quality of the intermediate or API beyond the specified limits If containers are re-used, they should be cleaned in accordance with documented procedures and all previous labels should be removed or defaced Label Issuance and Control 9.30 Access to the label storage areas should be limited to authorised personnel Procedures should be used to reconcile the quantities of labels issued, used, and returned and to evaluate discrepancies found between the number of containers labelled and the number of labels issued. Such discrepancies should be investigated, and the investigation should be approved by the quality unit(s) All excess labels bearing batch numbers or other ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 29

30 numéros de lot, ou d autres indications relatives au lot, doivent être détruites. Les étiquettes retournées doivent être conservées et stockées de manière à éviter tout mélange et à permettre une identification correcte Les étiquettes obsolètes et périmées doivent être détruites Les dispositifs d impression des étiquettes pour les opérations de conditionnement doivent être contrôlés afin de s assurer que toutes les éditions sont conformes à l édition spécifiée dans le dossier de production de lot Les étiquettes imprimées émises pour un lot doivent être soigneusement examinées afin de vérifier leur identité et leur conformité aux spécifications du dossier maître de production. Les résultats de ces examens doivent être documentés Une étiquette imprimée représentative de celles utilisées doit être incluse dans le dossier de production de lot Opérations de conditionnement et d étiquetage 9.40 Il doit exister des procédures documentées conçues pour assurer que des articles de conditionnement et des étiquettes corrects sont utilisés Les opérations d étiquetage doivent être étudiées pour prévenir les confusions. Il doit exister une séparation physique ou spatiale entre les opérations mettant en œuvre d autres intermédiaires ou substances actives Les étiquettes utilisées sur les contenants d intermédiaires ou de substances actives doivent indiquer le nom ou le code d identification, le numéro de lot du produit, ainsi que les conditions de stockage lorsque cette information est critique pour assurer la qualité de l intermédiaire ou de la substance active Lorsque l intermédiaire ou la substance active est destiné à être transféré hors du contrôle du système de gestion des matières du fabricant, le nom et l adresse du fabricant, la quantité par contenant, les conditions spéciales de transport, et toutes les exigences réglementaires particulières doivent également figurer sur l étiquette. Pour les intermédiaires ou les substances actives avec une date de péremption, la date de péremption doit être indiquée sur l étiquette et sur le certificat d analyse. Pour les intermédiaires et les substances actives avec une date de recontrôle, la date de recontrôle doit être indiquée sur l étiquette et / ou sur le certificat d analyse Les installations dans lesquelles sont réalisées les opérations de conditionnement et d étiquetage doivent être inspectées immédiatement avant leur utilisation, afin de s assurer que toutes les matières non nécessaires pour les opérations suivantes ont été retirées. Cette inspection doit être enregistrée dans les dossiers de production de lot, sur le registre de l installation, ou sur un autre système de documentation Les intermédiaires ou les substances actives conditionnés et étiquetés doivent être examinés afin de batch-related printing should be destroyed. Returned labels should be maintained and stored in a manner that prevents mix-ups and provides proper identification Obsolete and out-dated labels should be destroyed Printing devices used to print labels for packaging operations should be controlled to ensure that all imprinting conforms to the print specified in the batch production record Printed labels issued for a batch should be carefully examined for proper identity and conformity to specifications in the master production record. The results of this examination should be documented A printed label representative of those used should be included in the batch production record Packaging and Labelling Operations 9.40 There should be documented procedures designed to ensure that correct packaging materials and labels are used Labelling operations should be designed to prevent mix-ups. There should be physical or spatial separation from operations involving other intermediates or APIs Labels used on containers of intermediates or APIs should indicate the name or identifying code, the batch number of the product, and storage conditions, when such information is critical to assure the quality of intermediate or API If the intermediate or API is intended to be transferred outside the control of the manufacturer s material management system, the name and address of the manufacturer, quantity of contents, and special transport conditions and any special legal requirements should also be included on the label. For intermediates or APIs with an expiry date, the expiry date should be indicated on the label and Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with a retest date, the retest date should be indicated on the label and/or Certificate of Analysis Packaging and labelling facilities should be inspected immediately before use to ensure that all materials not needed for the next packaging operation have been removed. This examination should be documented in the batch production records, the facility log, or other documentation system Packaged and labelled intermediates or APIs should be examined to ensure that containers and packages in ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 30

31 s assurer que les contenants et les emballages ont un étiquetage correct. Cet examen doit faire partie de l opération de conditionnement. Les résultats de cet examen doivent être enregistrés dans le dossier de production de lot ou de contrôle Les contenants d intermédiaires ou de substances actives qui sont transportés hors du contrôle du fabricant doivent être scellés de telle manière que, si des dispositifs d inviolabilité étaient rompus ou manquants, le destinataire soit alerté que leurs contenus peuvent avoir été altérés. 10. STOCKAGE ET DISTRIBUTION Procédures d entreposage Des locaux doivent être disponibles pour le stockage de toutes les matières dans des conditions appropriées (par exemple, température et humidité maîtrisée, si nécessaire). Des enregistrements de ces conditions doivent être conservés lorsqu elles sont critiques pour la conservation des caractéristiques des matières A moins qu un système alternatif ne permette de prévenir l utilisation accidentelle ou non autorisée des matières en quarantaine, refusées, retournées ou rappelées, des zones séparées doivent être affectées pour leur stockage temporaire jusqu à ce qu une décision soit prise quant à leur future utilisation Procédures de distribution Les substances actives et les intermédiaires doivent être libérés pour distribution à des tiers seulement après leur libération par l unité qualité. Les substances actives et les intermédiaires peuvent être transférés sous quarantaine vers une autre unité sous contrôle de la société, lorsque cela est autorisé par l unité qualité et si des contrôles et une documentation appropriés sont en place Les substances actives et les intermédiaires doivent être transportés dans des conditions qui n altèrent pas leur qualité Les conditions spéciales de transport ou de stockage d une substance active ou d un intermédiaire doivent être indiquées sur l étiquette Le fabricant doit s assurer que le contractant pour le transport des substances actives ou des intermédiaires connaît et respecte les conditions de transport et de stockage appropriées Un système doit être en place afin de pouvoir déterminer rapidement la localisation de chaque lot d intermédiaire et / ou de substance active distribué pour permettre son rappel. 11. CONTROLES EN LABORATOIRE Généralités sur les contrôles L unité qualité indépendante doit disposer d installations de laboratoire suffisantes. the batch have the correct label. This examination should be part of the packaging operation. Results of these examinations should be recorded in the batch production or control records Intermediate or API containers that are transported outside of the manufacturer's control should be sealed in a manner such that, if the seal is breached or missing, the recipient will be alerted to the possibility that the contents may have been altered. 10. STORAGE AND DISTRIBUTION Warehousing Procedures Facilities should be available for the storage of all materials under appropriate conditions (e.g. controlled temperature and humidity when necessary). Records should be maintained of these conditions if they are critical for the maintenance of material characteristics Unless there is an alternative system to prevent the unintentional or unauthorised use of quarantined, rejected, returned, or recalled materials, separate storage areas should be assigned for their temporary storage until the decision as to their future use has been taken Distribution Procedures APIs and intermediates should only be released for distribution to third parties after they have been released by the quality unit(s). APIs and intermediates can be transferred under quarantine to another unit under the company s control when authorized by the quality unit(s) and if appropriate controls and documentation are in place APIs and intermediates should be transported in a manner that does not adversely affect their quality Special transport or storage conditions for an API or intermediate should be stated on the label The manufacturer should ensure that the contract acceptor (contractor) for transportation of the API or intermediate knows and follows the appropriate transport and storage conditions A system should be in place by which the distribution of each batch of intermediate and/or API can be readily determined to permit its recall. 11. LABORATORY CONTROLS General Controls The independent quality unit(s) should have at its disposal adequate laboratory facilities. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 31

32 11.11 Il doit y avoir des procédures documentées décrivant l échantillonnage, le contrôle, l acceptation ou le refus des matières, ainsi que l enregistrement et le stockage des données de laboratoire. Les enregistrements de laboratoire doivent être tenus en conformité avec le point Toutes les spécifications, tous les plans d échantillonnage et toutes les procédures de contrôle doivent être scientifiquement fondés et appropriés pour assurer que les matières premières, les intermédiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d étiquetage sont conformes à des standards établis de qualité et / ou de pureté. Les spécifications et les procédures de contrôle doivent être cohérentes avec celles contenues dans les dossiers réglementaires d enregistrement. Il peut exister des spécifications supplémentaires à celles contenues dans ces dossiers. Les spécifications, les plans d échantillonnage et les procédures de contrôle, y compris leur modification, doivent être rédigés par l unité organisationnelle appropriée, et être revus et approuvés par l unité qualité Les spécifications appropriées doivent être établies pour les substances actives conformément aux standards acceptés et être cohérentes avec le procédé de fabrication. Les spécifications doivent inclure un contrôle des impuretés (par exemple, les impuretés organiques, les impuretés inorganiques et les solvants résiduels). Lorsque la substance active a une spécification de pureté microbiologique, des seuils d action appropriés doivent être établis et suivis pour le dénombrement des germes totaux et des germes indésirables. Lorsque la substance active a une spécification pour les endotoxines, des seuils d actions appropriés doivent être établis et suivis Les contrôles de laboratoire doivent être suivis et documentés au moment de leur réalisation. Toute déviation aux procédures décrites ci-dessus doit être documentée et expliquée Tout résultat obtenu non conforme aux spécifications doit faire l objet d une enquête et être documenté selon une procédure. Cette procédure doit requérir l analyse des données, l évaluation de l existence d un problème significatif, l affectation des tâches pour les actions correctives et les conclusions. Tout rééchantillonnage et / ou recontrôle après des résultats non conformes aux spécifications doivent être menés selon une procédure documentée Les réactifs et les solutions de référence doivent être préparés et étiquetés selon des procédures écrites. Des dates limites d utilisation doivent s appliquer si nécessaire aux réactifs d analyse et aux solutions de référence Des substances de référence primaires doivent être obtenues si nécessaire pour la fabrication des substances actives. L origine de chaque substance de référence primaire doit être documentée. Des enregistrements doivent être tenus pour le stockage et l utilisation de chaque substance de référence primaire selon les recommandations du fournisseur. Les substances de référence primaires obtenues auprès d une source There should be documented procedures describing sampling, testing, approval or rejection of materials, and recording and storage of laboratory data. Laboratory records should be maintained in accordance with Section All specifications, sampling plans, and test procedures should be scientifically sound and appropriate to ensure that raw materials, intermediates, APIs, and labels and packaging materials conform to established standards of quality and/or purity. Specifications and test procedures should be consistent with those included in the registration/filing. There can be specifications in addition to those in the registration/filing. Specifications, sampling plans, and test procedures, including changes to them, should be drafted by the appropriate organizational unit and reviewed and approved by the quality unit(s) Appropriate specifications should be established for APIs in accordance with accepted standards and consistent with the manufacturing process. The specifications should include a control of the impurities (e.g. organic impurities, inorganic impurities, and residual solvents). If the API has a specification for microbiological purity, appropriate action limits for total microbial counts and objectionable organisms should be established and met. If the API has a specification for endotoxins, appropriate action limits should be established and met Laboratory controls should be followed and documented at the time of performance. Any departures from the above described procedures should be documented and explained Any out-of-specification result obtained should be investigated and documented according to a procedure. This procedure should require analysis of the data, assessment of whether a significant problem exists, allocation of the tasks for corrective actions, and conclusions. Any resampling and/or retesting after OOS results should be performed according to a documented procedure Reagents and standard solutions should be prepared and labelled following written procedures. Use by dates should be applied as appropriate for analytical reagents or standard solutions Primary reference standards should be obtained as appropriate for the manufacture of APIs. The source of each primary reference standard should be documented. Records should be maintained of each primary reference standard s storage and use in accordance with the supplier s recommendations. Primary reference standards obtained from an officially recognised source are normally used without testing if stored under conditions consistent ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 32

33 officiellement reconnue sont normalement utilisées sans contrôle si elles sont stockées dans des conditions conformes aux recommandations du fournisseur Lorsqu une substance de référence primaire n est pas disponible auprès d une source officiellement reconnue, une substance étalon primaire interne peut être établie. Des contrôles appropriés doivent être réalisés afin d établir complètement l identité et la pureté de cette substance. Une documentation appropriée de ces contrôles doit être conservée Les substances de référence secondaires doivent être convenablement préparées, identifiées, contrôlées, approuvées et stockées. L aptitude de chaque lot de substance de référence secondaire à utiliser doit être déterminée avant sa première utilisation, par comparaison avec la substance de référence primaire. Chaque lot de substance de référence secondaire doit être périodiquement requalifié selon un protocole écrit Contrôles des intermédiaires et des substances actives Des contrôles de laboratoire appropriés doivent être réalisés sur chaque lot d intermédiaire et de substance active, pour déterminer leur conformité aux spécifications Un profil d impuretés décrivant les impuretés identifiées et non identifiées présentes dans un lot typique issu d un procédé de production donné et maîtrisé, doit normalement être établi pour chaque substance active. Le profil d impuretés doit inclure l identité ou une donnée analytique qualitative (par exemple, le temps de rétention), la gamme de concentration de chaque impureté observée et la classe de chaque impureté identifiée (par exemple, impureté inorganique, impureté organique, solvant). Le profil d impuretés dépend généralement du procédé de production et de l origine de la substance active. Les profils d impuretés ne sont généralement pas nécessaires pour les substances actives issues de végétaux ou de tissus animaux. Les questions relatives aux biotechnologies sont traitées dans le guide ICH Q6B Le profil d impuretés doit être comparé, à intervalles appropriés, à celui décrit dans le dossier réglementaire d enregistrement, ou comparé aux données historiques, afin de détecter tout changement sur la substance active résultant de modifications des matières premières, des paramètres de fonctionnement des équipements, ou du procédé de production Des contrôles microbiologiques appropriés doivent être réalisés sur chaque lot d intermédiaire ou de substance active lorsqu une qualité microbiologique est spécifiée Validation des méthodes analytiques - voir chapitre Certificats d analyse Sur demande, des certificats d analyse authentiques doivent être émis pour chaque lot d intermédiaire ou de substance active. with the supplier s recommendations Where a primary reference standard is not available from an officially recognized source, an in-house primary standard should be established. Appropriate testing should be performed to establish fully the identity and purity of the primary reference standard. Appropriate documentation of this testing should be maintained Secondary reference standards should be appropriately prepared, identified, tested, approved, and stored. The suitability of each batch of secondary reference standard should be determined prior to first use by comparing against a primary reference standard. Each batch of secondary reference standard should be periodically requalified in accordance with a written protocol Testing of Intermediates and APIs For each batch of intermediate and API, appropriate laboratory tests should be conducted to determine conformance to specifications An impurity profile describing the identified and unidentified impurities present in a typical batch produced by a specific controlled production process should normally be established for each API. The impurity profile should include the identity or some qualitative analytical designation (e.g. retention time), the range of each impurity observed, and classification of each identified impurity (e.g. inorganic, organic, solvent). The impurity profile is normally dependent upon the production process and origin of the API. Impurity profiles are normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue origin. Biotechnology considerations are covered in ICH Guideline Q6B The impurity profile should be compared at appropriate intervals against the impurity profile in the regulatory submission or compared against historical data in order to detect changes to the API resulting from modifications in raw materials, equipment operating parameters, or the production process Appropriate microbiological tests should be conducted on each batch of intermediate and API where microbial quality is specified Validation of Analytical Procedures - see Section Certificates of Analysis Authentic Certificates of Analysis should be issued for each batch of intermediate or API on request. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 33

34 11.41 Le certificat d analyse doit indiquer le nom de l intermédiaire ou de la substance active, avec si nécessaire sa qualité, son numéro de lot et sa date de libération. Pour les intermédiaires ou les substances actives avec une date de péremption, la date de péremption doit être indiquée sur l étiquette et sur le certificat d analyse. Pour les intermédiaires ou les substances actives avec une date de recontrôle, la date de recontrôle doit être indiquée sur l étiquette et / ou sur le certificat d analyse Le certificat d analyse doit mentionner chaque contrôle réalisé conformément aux exigences réglementaires ou à celles du client, avec les limites d acceptation et les résultats numériques obtenus (si les résultats sont numériques) Les certificats d analyse doivent être datés et signés par le personnel autorisé de l unité qualité et doivent mentionner le nom, l adresse et le numéro de téléphone du fabricant d origine. Lorsque les analyses ont été réalisées par une entreprise qui reconditionne ou qui retraite les intermédiaires ou les substances actives, le certificat d analyse doit mentionner le nom, l adresse et le numéro de téléphone de cette entreprise et faire référence au nom du fabricant d origine Lorsque de nouveaux certificats d analyse sont émis par ou pour le compte d entreprises qui reconditionnent / retraitent les substances actives, d agents ou de courtiers, ces certificats doivent indiquer le nom, l adresse et le numéro de téléphone du laboratoire qui a réalisé l analyse. Ils doivent également faire référence au nom et à l adresse du fabricant d origine ainsi qu au certificat d origine du lot, dont une copie doit être jointe Surveillance de la stabilité des substances actives Un programme documenté de contrôle continu de la stabilité doit être conçu pour surveiller les caractéristiques de stabilité des substances actives, et les résultats doivent être utilisés pour confirmer les conditions de stockage appropriées, les dates de péremption ou de recontrôle Les méthodes utilisées pour les contrôles de stabilité doivent être validées et doivent être indicatrices de la stabilité Les échantillons utilisés pour les contrôles de stabilité doivent être stockés dans des contenants qui simulent le contenant commercialisé. Par exemple, si la substance active est commercialisée en sacs à l intérieur de fûts en fibres, les échantillons peuvent être conditionnés dans des sacs de la même matière et dans des fûts de taille réduite en matière similaire ou identique à celle des fûts commercialisés Normalement, les trois premiers lots de production commercialisés doivent être inclus dans le programme de surveillance de la stabilité pour confirmer les dates de péremption ou de recontrôle. Cependant, lorsque des données issues d études précédentes montrent que la substance active est présumée stable pendant au moins deux années, moins de trois lots peuvent être utilisés Information on the name of the intermediate or API including where appropriate its grade, the batch number, and the date of release should be provided on the Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with an expiry date, the expiry date should be provided on the label and Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with a retest date, the retest date should be indicated on the label and/or Certificate of Analysis The Certificate should list each test performed in accordance with compendial or customer requirements, including the acceptance limits, and the numerical results obtained (if test results are numerical) Certificates should be dated and signed by authorised personnel of the quality unit(s) and should show the name, address and telephone number of the original manufacturer. Where the analysis has been carried out by a repacker or reprocessor, the Certificate of Analysis should show the name, address and telephone number of the repacker/reprocessor and a reference to the name of the original manufacturer If new Certificates are issued by or on behalf of repackers/reprocessors, agents or brokers, these Certificates should show the name, address and telephone number of the laboratory that performed the analysis. They should also contain a reference to the name and address of the original manufacturer and to the original batch Certificate, a copy of which should be attached Stability Monitoring of APIs A documented, on-going testing program should be designed to monitor the stability characteristics of APIs, and the results should be used to confirm appropriate storage conditions and retest or expiry dates The test procedures used in stability testing should be validated and be stability indicating Stability samples should be stored in containers that simulate the market container. For example, if the API is marketed in bags within fiber drums, stability samples can be packaged in bags of the same material and in smallerscale drums of similar or identical material composition to the market drums Normally the first three commercial production batches should be placed on the stability monitoring program to confirm the retest or expiry date. However, where data from previous studies show that the API is expected to remain stable for at least two years, fewer than three batches can be used. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 34

35 11.54 Par la suite, au moins un lot par an de la substance active fabriquée (à moins qu aucun lot n ait été produit dans l année) doit être ajouté au programme de surveillance de la stabilité, et contrôlé au moins annuellement pour confirmer la stabilité Pour les substances actives à faible durée de conservation, des contrôles doivent être faits plus fréquemment. Par exemple, pour celles d origine biologique ou issues des biotechnologies, et pour les autres substances actives à durée de conservation inférieure ou égale à un an, les échantillons utilisés pour le contrôle de stabilité doivent être prélevés et contrôlés mensuellement pendant les trois premiers mois, et ensuite à intervalle trimestriel. Lorsque les données existantes confirment que la stabilité de la substance active n est pas compromise, l élimination de contrôles à des intervalles spécifiques peut être envisagée (par exemple, le contrôle à 9 mois) Le cas échéant, les conditions de stockage pour les contrôles de stabilité doivent être cohérentes avec les guides ICH sur la stabilité Dates de péremption et de recontrôle Lorsqu un intermédiaire est destiné à être transféré hors du contrôle du système de gestion des matières du fabricant, et qu une date de péremption ou une date de recontrôle lui est attribuée, les informations sur lesquelles est basée la stabilité doivent être disponibles (par exemple, données publiées, résultats des contrôles) Une date de péremption ou de recontrôle pour une substance active doit être fondée sur l évaluation des données issues des études de stabilité. La pratique courante est d utiliser une date de recontrôle et non pas une date de péremption Les premières dates de péremption ou de recontrôle des substances actives peuvent être basées sur des lots de taille pilote lorsque (1) les lots pilotes sont fabriqués avec un procédé et des procédures qui simulent le procédé définitif qui sera utilisé pour les lots commerciaux et que (2) la qualité de la substance active est représentative de celle qui sera obtenue à échelle commerciale Un échantillon représentatif doit être prélevé avec l objectif de réaliser un recontrôle échantillothèque Le conditionnement et la conservation d échantillons en échantillothèque ont pour objet une éventuelle future évaluation de la qualité des lots de substances actives, et non de futurs contrôles de stabilité Des échantillons convenablement identifiés de chaque lot de substance active doivent être conservés en échantillothèque pendant un an après la date de péremption du lot fixée par le fabricant, ou pendant trois ans après la distribution complète du lot, en choisissant celle des deux durées qui est la plus longue. Pour les substances actives ayant une date de recontrôle, des échantillons de réserve similaires doivent être conservés Thereafter, at least one batch per year of API manufactured (unless none is produced that year) should be added to the stability monitoring program and tested at least annually to confirm the stability For APIs with short shelf-lives, testing should be done more frequently. For example, for those biotechnological/biologic and other APIs with shelf-lives of one year or less, stability samples should be obtained and should be tested monthly for the first three months, and at three month intervals after that. When data exist that confirm that the stability of the API is not compromised, elimination of specific test intervals (e.g. 9 month testing) can be considered Where appropriate, the stability storage conditions should be consistent with the ICH guidelines on stability Expiry and Retest Dating When an intermediate is intended to be transferred outside the control of the manufacturer s material management system and an expiry or retest date is assigned, supporting stability information should be available (e.g. published data, test results) An API expiry or retest date should be based on an evaluation of data derived from stability studies. Common practice is to use a retest date, not an expiration date Preliminary API expiry or retest dates can be based on pilot scale batches if (1) the pilot batches employ a method of manufacture and procedure that simulates the final process to be used on a commercial manufacturing scale; and (2) the quality of the API represents the material to be made on a commercial scale A representative sample should be taken for the purpose of performing a retest Reserve/Retention Samples The packaging and holding of reserve samples is for the purpose of potential future evaluation of the quality of batches of API and not for future stability testing purposes Appropriately identified reserve samples of each API batch should be retained for one year after the expiry date of the batch assigned by the manufacturer, or for three years after distribution of the batch, whichever is the longer. For APIs with retest dates, similar reserve samples should be retained for three years after the batch is completely distributed by the manufacturer. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 35

36 pendant trois ans après que le lot ait été complètement distribué par le fabricant L échantillon de réserve doit être stocké dans le même type de conditionnement que celui contenant la substance active, ou dans un conditionnement équivalent ou plus protecteur que celui de la substance active commercialisée. Des quantités suffisantes doivent être conservées pour réaliser au moins deux analyses complètes selon la Pharmacopée ou, lorsqu il n existe pas de monographie à la Pharmacopée, deux analyses selon les spécifications complètes. 12. VALIDATION Politique de validation La politique globale de la société, son approche et ses intentions en matière de validation doivent être documentées. Ceci inclut la validation des procédés de production, des méthodes de nettoyage, des méthodes analytiques, des méthodes de contrôle en cours de procédé et des systèmes informatisés, ainsi que les personnes responsables de la conception, de la revue, de l approbation et de la documentation de chaque étape de validation Les paramètres / caractéristiques critiques doivent normalement être identifiés au stade du développement ou à partir de données historiques, et les limites nécessaires à la reproductibilité des opérations doivent être définies. Ceci doit inclure : - la définition des caractéristiques critiques de la substance active ; - l identification des paramètres du procédé qui peuvent affecter les caractéristiques critiques de la substance active ; - la détermination des limites de chaque paramètre critique à utiliser en routine lors de la fabrication et du contrôle du procédé La validation doit s étendre aux opérations jugées critiques pour la qualité et la pureté de la substance active Documentation de la validation Un protocole de validation écrit qui spécifie la façon dont la validation d un procédé particulier doit être conduite, doit être établi. Le protocole doit être revu et approuvé par l unité qualité et les autres unités désignées Le protocole de validation doit spécifier les étapes critiques du procédé et les critères d acceptation, de même que le type de validation qui doit être conduit (par exemple, validation rétrospective, prospective, simultanée) et le nombre de procédés à réaliser Un rapport de validation qui renvoie au protocole de validation doit être préparé, résumant les résultats obtenus, commentant toutes les déviations observées et tirant les conclusions appropriées avec les modifications recommandées pour corriger les insuffisances The reserve sample should be stored in the same packaging system in which the API is stored or in one that is equivalent to or more protective than the marketed packaging system. Sufficient quantities should be retained to conduct at least two full compendial analyses or, when there is no pharmacopoeial monograph, two full specification analyses. 12. VALIDATION Validation Policy The company's overall policy, intentions, and approach to validation, including the validation of production processes, cleaning procedures, analytical methods, in-process control test procedures, computerized systems, and persons responsible for design, review, approval and documentation of each validation phase, should be documented The critical parameters/attributes should normally be identified during the development stage or from historical data, and the ranges necessary for the reproducible operation should be defined. This should include: - Defining the API in terms of its critical product attributes; - dentifying process parameters that could affect the critical quality attributes of the API; - Determining the range for each critical process parameter expected to be used during routine manufacturing and process control Validation should extend to those operations determined to be critical to the quality and purity of the API Validation Documentation A written validation protocol should be established that specifies how validation of a particular process will be conducted. The protocol should be reviewed and approved by the quality unit(s) and other designated units The validation protocol should specify critical process steps and acceptance criteria as well as the type of validation to be conducted (e.g. retrospective, prospective, concurrent) and the number of process runs A validation report that cross-references the validation protocol should be prepared, summarising the results obtained, commenting on any deviations observed, and drawing the appropriate conclusions, including recommending changes to correct deficiencies. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 36

37 12.23 Tout écart au protocole de validation doit être documenté avec une justification appropriée Qualification Avant de débuter les opérations de validation d un procédé, une qualification appropriée des équipements critiques et des systèmes auxiliaires doit être réalisée. La qualification est habituellement conduite en réalisant les opérations suivantes, de manière individuelle ou combinée : - la qualification de conception (QC) : preuve documentée que la conception projetée des locaux, des équipements ou des systèmes, est bien adaptée à l utilisation prévue ; - la qualification d installation (QI) : preuve documentée que les équipements ou les systèmes, tels qu installés ou modifiés, sont conformes à la conception initialement approuvée et / ou aux exigences des utilisateurs ; - la qualification opérationnelle (QO) : preuve documentée que les équipements ou les systèmes, tels qu installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu à l intérieur des limites opératoires préétablies ; - la qualification de performance (QP) : preuve documentée que les équipements et les systèmes auxiliaires, une fois raccordés ensemble peuvent fonctionner de manière efficace et reproductible, sur la base de la méthode opératoire et des spécifications approuvées Approches de la validation des procédés La validation d un procédé (VP) est la preuve documentée que le procédé mis en œuvre à l intérieur des paramètres établis peut fonctionner de manière efficace et reproductible pour produire un intermédiaire ou une substance active conforme à ses spécifications et à ses caractéristiques de qualité préétablies Il existe trois approches pour la validation. La validation prospective est préférable, mais il y a des exceptions pour lesquelles les autres approches peuvent être utilisées. Ces méthodes avec leur domaine d application sont énumérées ci-après La validation prospective doit normalement être réalisée pour tous les procédés des substances actives, comme décrit au point La validation prospective conduite sur le procédé d une substance active doit être achevée avant la distribution commerciale du médicament final fabriqué avec cette substance active La validation simultanée peut être conduite lorsque les données sur des lots successifs ne sont pas disponibles, du fait qu un nombre limité de lots de substance active a été produit, que les lots de substance active sont produits rarement, ou que les lots de substance active sont produits avec un procédé validé qui a été modifié. Avant l achèvement de la validation simultanée, les lots peuvent être libérés et utilisés dans le médicament final pour la distribution commerciale, sur la base d une surveillance et d un contrôle minutieux des lots Any variations from the validation protocol should be documented with appropriate justification Qualification Before starting process validation activities, appropriate qualification of critical equipment and ancillary systems should be completed. Qualification is usually carried out by conducting the following activities, individually or combined: - Design Qualification (DQ): documented verification that the proposed design of the facilities, equipment, or systems is suitable for the intended purpose. - Installation Qualification (IQ): documented verification that the equipment or systems, as installed or modified, comply with the approved design, the manufacturer s recommendations and/or user requirements. - Operational Qualification (OQ): documented verification that the equipment or systems, as installed or modified, perform as intended throughout the anticipated operating ranges. - Performance Qualification (PQ): documented verification that the equipment and ancillary systems, as connected together, can perform effectively and reproducibly based on the approved process method and specifications Approaches to Process Validation Process Validation (PV) is the documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce an intermediate or API meeting its predetermined specifications and quality attributes There are three approaches to validation. Prospective validation is the preferred approach, but there are exceptions where the other approaches can be used. These approaches and their applicability are listed below Prospective validation should normally be performed for all API processes as defined in Prospective validation performed on an API process should be completed before the commercial distribution of the final drug product manufactured from that API Concurrent validation can be conducted when data from replicate production runs are unavailable because only a limited number of API batches have been produced, API batches are produced infrequently, or API batches are produced by a validated process that has been modified. Prior to the completion of concurrent validation, batches can be released and used in final drug product for commercial distribution based on thorough monitoring and testing of the API batches. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 37

38 de substance active Par exception, la validation rétrospective peut être faite pour des procédés bien établis qui ont été utilisés sans modification significative de la qualité de la substance active suite à des modifications de matières premières, d équipements, de systèmes, d installations ou du procédé de production. La validation rétrospective peut être utilisée lorsque : - les caractéristiques de qualité critiques de la substance active et les paramètres critiques du procédé ont été identifiés ; - les contrôles en cours de procédé et les critères d acceptation appropriés ont été établis ; - il n y a pas eu de défaut critique du procédé, ou du produit, imputable à des causes autres que l erreur humaine ou les pannes des équipements sans rapport avec leur aptitude à être utilisés pour ce procédé ; - des profils d impuretés ont été établis pour la substance active existante Les lots sélectionnés pour la validation rétrospective doivent être représentatifs de tous les lots fabriqués pendant la période examinée, en incluant tous les lots non conformes aux spécifications, et être en nombre suffisant pour démontrer la régularité du procédé. Les échantillons de l échantillothèque peuvent être testés pour obtenir des données pour valider rétrospectivement le procédé Programme de validation des procédés Le nombre de productions à réaliser pour la validation doit dépendre de la complexité ou de l importance des modifications du procédé à prendre en compte. Pour la validation prospective et la validation simultanée, trois lots de production consécutifs réussis doivent être pris comme une valeur guide, mais il peut exister des situations où des réalisations supplémentaires sont justifiées pour prouver la régularité du procédé (par exemple, des procédés complexes de substance active ou des procédés de substance active avec des temps d achèvement qui ont été prolongés). Pour la validation rétrospective, en général, les données sur 10 à 30 lots consécutifs doivent être examinées pour prouver la régularité du procédé, mais moins de lots peuvent être examinés si cela est justifié Les paramètres critiques du procédé doivent être contrôlés et surveillés pendant les études de validation du procédé. Les paramètres du procédé sans rapport avec la qualité, comme les variables contrôlées pour minimiser la consommation d énergie ou l utilisation des équipements, n ont pas besoin d être inclus dans la validation du procédé La validation des procédés doit confirmer que le profil d impuretés de chacune des substances actives est compris dans les limites spécifiées. Le profil d impuretés doit être comparable ou meilleur que celui des données historiques et, le cas échéant, que le profil déterminé lors des études de développement ou sur les lots utilisés pour les études clés toxicologiques et cliniques An exception can be made for retrospective validation for well established processes that have been used without significant changes to API quality due to changes in raw materials, equipment, systems, facilities, or the production process. This validation approach may be used where: - Critical quality attributes and critical process parameters have been identified; - Appropriate in-process acceptance criteria and controls have been established; - There have not been significant process/product failures attributable to causes other than operator error or equipment failures unrelated to equipment suitability; and - Impurity profiles have been established for the existing API Batches selected for retrospective validation should be representative of all batches made during the review period, including any batches that failed to meet specifications, and should be sufficient in number to demonstrate process consistency. Retained samples can be tested to obtain data to retrospectively validate the process Process Validation Program The number of process runs for validation should depend on the complexity of the process or the magnitude of the process change being considered. For prospective and concurrent validation, three consecutive successful production batches should be used as a guide, but there may be situations where additional process runs are warranted to prove consistency of the process (e.g., complex API processes or API processes with prolonged completion times). For retrospective validation, generally data from ten to thirty consecutive batches should be examined to assess process consistency, but fewer batches can be examined if justified Critical process parameters should be controlled and monitored during process validation studies. Process parameters unrelated to quality, such as variables controlled to minimize energy consumption or equipment use, need not be included in the process validation Process validation should confirm that the impurity profile for each API is within the limits specified. The impurity profile should be comparable to or better than historical data and, where applicable, the profile determined during process development or for batches used for pivotal clinical and toxicological studies. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 38

39 12.6. Revue périodique des systèmes validés Les systèmes et les procédés doivent être périodiquement évalués afin de vérifier qu ils fonctionnent encore de manière valide. Lorsqu aucune modification significative n a été faite sur le système ou le procédé, et qu une revue de qualité confirme que le système ou le procédé produit régulièrement une matière conforme à ses spécifications, il n y a normalement pas besoin de revalider Validation des nettoyages Les procédures de nettoyage doivent normalement être validées. En général, la validation des nettoyages doit être orientée vers les situations ou vers les procédés dans lesquels la contamination ou l accumulation de matières présente le plus grand risque pour la qualité de la substance active. Par exemple, aux premiers stades de la production, il peut ne pas être nécessaire de valider les procédures de nettoyage des équipements lorsque les résidus sont éliminés lors des étapes ultérieures de purification La validation des procédures de nettoyage doit refléter les schémas d utilisation réels des équipements. Lorsque diverses substances actives ou intermédiaires sont fabriqués dans les mêmes équipements et que ces équipements sont nettoyés par le même procédé, un intermédiaire ou une substance active représentatif peut être sélectionné pour la validation du nettoyage. Cette sélection doit être basée sur la solubilité et la difficulté de nettoyage, ainsi que sur le calcul des limites de résidus basées sur l activité, la toxicité et la stabilité Le protocole de validation d un nettoyage doit décrire les équipements à nettoyer, les procédures, les matières, les niveaux acceptables de nettoyage, les paramètres à surveiller et à contrôler et les méthodes analytiques. Le protocole doit également indiquer la nature des échantillons à prélever, et comment ils sont collectés et étiquetés L échantillonnage doit inclure l essuyage, le rinçage ou des méthodes alternatives (par exemple, l extraction directe), si nécessaire, afin de détecter à la fois les résidus solubles et les résidus insolubles. Les méthodes d échantillonnage utilisées doivent être capables de mesurer quantitativement les niveaux de résidus sur les surfaces des équipements après leur nettoyage. L échantillonnage par essuyage peut être difficile à réaliser lorsque les surfaces en contact avec le produit ne sont pas facilement accessibles de par la conception des équipements et / ou des limites du procédé (par exemple, la surface interne des conduites et des tuyauteries de transfert, les cuves des réacteurs avec de petits orifices ou utilisant des matières toxiques, les petits matériels intriqués tels que les microniseurs et les microfluidiseurs) Des méthodes analytiques validées ayant la sensibilité nécessaire pour détecter les résidus ou les contaminants doivent être utilisées. La limite de détection de chaque méthode analytique doit être suffisamment basse pour détecter le niveau acceptable établi pour chaque résidu ou contaminant. Le niveau de récupération Periodic Review of Validated Systems Systems and processes should be periodically evaluated to verify that they are still operating in a valid manner. Where no significant changes have been made to the system or process, and a quality review confirms that the system or process is consistently producing material meeting its specifications, there is normally no need for revalidation Cleaning Validation Cleaning procedures should normally be validated. In general, cleaning validation should be directed to situations or process steps where contamination or carryover of materials poses the greatest risk to API quality. For example, in early production it may be unnecessary to validate equipment cleaning procedures where residues are removed by subsequent purification steps Validation of cleaning procedures should reflect actual equipment usage patterns. If various APIs or intermediates are manufactured in the same equipment and the equipment is cleaned by the same process, a representative intermediate or API can be selected for cleaning validation. This selection should be based on the solubility and difficulty of cleaning and the calculation of residue limits based on potency, toxicity, and stability The cleaning validation protocol should describe the equipment to be cleaned, procedures, materials, acceptable cleaning levels, parameters to be monitored and controlled, and analytical methods. The protocol should also indicate the type of samples to be obtained and how they are collected and labelled Sampling should include swabbing, rinsing, or alternative methods (e.g., direct extraction), as appropriate, to detect both insoluble and soluble residues. The sampling methods used should be capable of quantitatively measuring levels of residues remaining on the equipment surfaces after cleaning. Swab sampling may be impractical when product contact surfaces are not easily accessible due to equipment design and/or process limitations (e.g., inner surfaces of hoses, transfer pipes, reactor tanks with small ports or handling toxic materials, and small intricate equipment such as micronizers and microfluidizers) Validated analytical methods having sensitivity to detect residues or contaminants should be used. The detection limit for each analytical method should be sufficiently sensitive to detect the established acceptable level of the residue or contaminant. The method s attainable recovery level should be established. Residue ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 39

40 réalisable avec la méthode doit être déterminé. Les limites de résidus doivent être raisonnables, réalisables, vérifiables et basées sur le résidu le plus nuisible à la santé. Les limites peuvent être établies sur la base de la connaissance de l activité minimale, pharmacologique, toxicologique ou physiologique de la substance active ou de son composant le plus nuisible pour la santé Les études de nettoyage / décontamination doivent aborder la contamination microbiologique et en endotoxines pour les procédés pour lesquels il est nécessaire de réduire la charge microbiologique totale ou la teneur en endotoxines de la substance active, ou pour d autres procédés concernés par une telle contamination (par exemple, les substances actives non stériles utilisées pour la fabrication de médicaments stériles) Les procédures de nettoyage doivent être surveillées à intervalles appropriés après leur validation, pour s assurer que de telles procédures sont efficaces lors de leur utilisation en production de routine. La propreté des équipements peut être surveillée par des contrôles analytiques et un examen visuel, lorsque cela est réalisable. Une inspection visuelle peut permettre la détection d une forte contamination concentrée sur de petites surfaces, qui pourrait rester non décelée par un échantillonnage et / ou une analyse Validation des méthodes analytiques Les méthodes analytiques doivent être validées à moins que la méthode utilisée ne soit incluse dans la Pharmacopée appropriée ou dans un autre standard de référence reconnu. La pertinence de toutes les méthodes d analyse utilisées doit néanmoins être vérifiée dans les conditions réelles d utilisation et être documentée Les méthodes doivent être validées en prenant en compte les critères inclus dans les guides ICH sur la validation des méthodes analytiques. Le degré de la validation analytique réalisée doit refléter le but de l analyse et l étape du procédé de production de la substance active La qualification appropriée des appareils d analyse doit être prise en compte avant de débuter la validation des méthodes analytiques Les enregistrements complets de toute modification d une méthode analytique validée doivent être conservés. De tels enregistrements doivent inclure la raison de la modification et les données appropriées pour vérifier que la modification donne des résultats aussi précis et fiables que la méthode établie. 13. MAITRISE DES MODIFICATIONS Un système de maîtrise des modifications formalisé doit être établi pour évaluer toutes les modifications qui peuvent affecter la production et le contrôle des intermédiaires ou des substances actives Des procédures écrites doivent permettre l identification, la documentation, une revue appropriée et l approbation des modifications réalisées sur les matières premières, les spécifications, les méthodes analytiques, limits should be practical, achievable, verifiable and based on the most deleterious residue. Limits can be established based on the minimum known pharmacological, toxicological, or physiological activity of the API or its most deleterious component Equipment cleaning/sanitization studies should address microbiological and endotoxin contamination for those processes where there is a need to reduce total microbiological count or endotoxins in the API, or other processes where such contamination could be of concern (e.g., non-sterile APIs used to manufacture sterile products) Cleaning procedures should be monitored at appropriate intervals after validation to ensure that these procedures are effective when used during routine production. Equipment cleanliness can be monitored by analytical testing and visual examination, where feasible. Visual inspection can allow detection of gross contamination concentrated in small areas that could otherwise go undetected by sampling and/or analysis Validation of Analytical Methods Analytical methods should be validated unless the method employed is included in the relevant pharmacopoeia or other recognised standard reference. The suitability of all testing methods used should nonetheless be verified under actual conditions of use and documented Methods should be validated to include consideration of characteristics included within the ICH guidelines on validation of analytical methods. The degree of analytical validation performed should reflect the purpose of the analysis and the stage of the API production process Appropriate qualification of analytical equipment should be considered before starting validation of analytical methods Complete records should be maintained of any modification of a validated analytical method. Such records should include the reason for the modification and appropriate data to verify that the modification produces results that are as accurate and reliable as the established method. 13. CHANGE CONTROL A formal change control system should be established to evaluate all changes that may affect the production and control of the intermediate or API Written procedures should provide for the identification, documentation, appropriate review, and approval of changes in raw materials, specifications, analytical methods, facilities, support systems, equipment ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 40

41 les locaux, les systèmes supports, les équipements (y compris le matériel informatique), les étapes des procédés, les articles de conditionnement et d étiquetage et les logiciels informatiques Toute proposition de modification en rapport avec les BPF doit être rédigée, revue et approuvée par les unités organisationnelles concernées, et être revue et approuvée par l unité qualité L impact potentiel des modifications proposées sur la qualité de l intermédiaire ou de la substance active doit être évalué. Une procédure de classification peut aider à déterminer le niveau de contrôle, de validation et de documentation requis pour justifier les modifications d un procédé validé. Les modifications peuvent être classées (par exemple, comme mineures ou majeures) selon leur nature et leur étendue et les effets qu elles peuvent avoir sur le procédé. Une évaluation scientifique doit déterminer quels contrôles complémentaires et quelles études de validation sont nécessaires pour justifier une modification dans un procédé validé Lors de la mise en œuvre de modifications approuvées, des mesures doivent être prises pour s assurer que tous les documents concernés par ces modifications ont été révisés Après la mise en œuvre d une modification, une évaluation des premiers lots produits ou contrôlés après cette modification doit être effectuée La possibilité que des modifications critiques affectent les dates de recontrôle ou de péremption établies doit être évaluée. Si nécessaire, des échantillons de l intermédiaire ou de la substance active produit avec le procédé modifié peuvent être placés sous un programme de stabilité accéléré et / ou peuvent être ajoutés au programme de surveillance de la stabilité Les fabricants des médicaments existants doivent être prévenus des modifications des procédures établies pour la production et le contrôle du procédé qui peuvent avoir un impact sur la qualité de la substance active. 14. REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES Refus Les intermédiaires et les substances actives non conformes aux spécifications établies doivent être identifiés comme tels et mis en quarantaine. Ces intermédiaires ou substances actives peuvent être retraités de manière standard ou spécifique comme décrit ci-dessous. La destination définitive des matières refusées doit être enregistrée Retraitement standard Introduire en amont de leur procédé un intermédiaire ou une substance active, même s il n est pas conforme aux standards ou aux spécifications, pour le retraiter en répétant une étape de cristallisation ou d autres étapes chimiques ou de traitement physique appropriées (par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties (including computer hardware), processing steps, labelling and packaging materials, and computer software Any proposals for GMP relevant changes should be drafted, reviewed, and approved by the appropriate organisational units, and reviewed and approved by the quality unit(s) The potential impact of the proposed change on the quality of the intermediate or API should be evaluated. A classification procedure may help in determining the level of testing, validation, and documentation needed to justify changes to a validated process. Changes can be classified (e.g. as minor or major) depending on the nature and extent of the changes, and the effects these changes may impart on the process. Scientific judgement should determine what additional testing and validation studies are appropriate to justify a change in a validated process When implementing approved changes, measures should be taken to ensure that all documents affected by the changes are revised After the change has been implemented, there should be an evaluation of the first batches produced or tested under the change The potential for critical changes to affect established retest or expiry dates should be evaluated. If necessary, samples of the intermediate or API produced by the modified process can be placed on an accelerated stability program and/or can be added to the stability monitoring program Current dosage form manufacturers should be notified of changes from established production and process control procedures that can impact the quality of the API. 14. REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS Rejection Intermediates and APIs failing to meet established specifications should be identified as such and quarantined. These intermediates or APIs can be reprocessed or reworked as described below. The final disposition of rejected materials should be recorded Reprocessing Introducing an intermediate or API, including one that does not conform to standards or specifications, back into the process and reprocessing by repeating a crystallization step or other appropriate chemical or physical manipulation steps (e.g., distillation, filtration, chromatography, milling) that are part of the established manufacturing process is generally considered acceptable. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 41

42 intégrantes du procédé de fabrication établi, est généralement considéré comme acceptable. Cependant, si un tel retraitement est réalisé pour la majorité des lots, il doit alors faire partie intégrante du procédé de fabrication standard La poursuite d une étape du procédé après un contrôle en cours de procédé montrant que l étape est incomplète est considérée comme faisant partie du procédé de fabrication. Cela n est pas considéré comme un retraitement standard L introduction d une matière n ayant pas réagi en amont dans le procédé et la répétition d une réaction chimique est considérée comme un retraitement standard, à moins que cela ne fasse partie du procédé établi. Un tel retraitement doit être précédé d une évaluation précise, afin d assurer que la qualité de l intermédiaire ou de la substance active n en sera pas défavorablement affectée, du fait d une possible formation de sous-produits ou de matières ayant trop réagi Retraitement spécifique Avant de prendre la décision de retraiter spécifiquement les lots non conformes aux normes ou aux spécifications établies, une enquête sur les causes de la non-conformité doit être réalisée Les lots qui ont été retraités de manière spécifique doivent être soumis à une évaluation appropriée, à des contrôles, à des tests de stabilité si cela est justifié, accompagnés d une documentation qui montre que les lots retraités de manière spécifique sont de qualité équivalente à ceux produits par le procédé original. La validation simultanée est souvent une approche adaptée aux procédés de retraitement spécifique. Cela permet d avoir un protocole qui définit le procédé de retraitement spécifique, la façon dont il doit être mis en œuvre, et les résultats attendus. S il n y a qu un seul lot à retraiter de manière spécifique, un rapport doit alors être rédigé et le lot ne doit être libéré que s il a été jugé acceptable Des procédures doivent prévoir de comparer le profil d impuretés de chaque lot retraité de manière spécifique avec celui des lots fabriqués par le procédé établi. Lorsque les méthodes analytiques de routine sont inappropriées pour caractériser le lot retraité de manière spécifique, des méthodes supplémentaires doivent être utilisées Récupération des matières et des solvants La récupération (par exemple à partir des jus mères ou des filtrats) de réactifs, d intermédiaires, ou de substance active, est considérée comme acceptable, dès lors que des procédures approuvées existent pour la récupération de ces matières et que les matières récupérées sont conformes à des spécifications appropriées à leur utilisation prévue Les solvants peuvent être récupérés et réutilisés dans les mêmes procédés ou dans des procédés différents dans la mesure où les procédures de récupération sont maîtrisées et surveillées afin de s assurer que les solvants sont conformes à des normes However, if such reprocessing is used for a majority of batches, such reprocessing should be included as part of the standard manufacturing process Continuation of a process step after an in-process control test has shown that the step is incomplete is considered to be part of the normal process. This is not considered to be reprocessing Introducing unreacted material back into a process and repeating a chemical reaction is considered to be reprocessing unless it is part of the established process. Such reprocessing should be preceded by careful evaluation to ensure that the quality of the intermediate or API is not adversely impacted due to the potential formation of by-products and over-reacted materials Reworking Before a decision is taken to rework batches that do not conform to established standards or specifications, an investigation into the reason for non-conformance should be performed Batches that have been reworked should be subjected to appropriate evaluation, testing, stability testing if warranted, and documentation to show that the reworked product is of equivalent quality to that produced by the original process. Concurrent validation is often the appropriate validation approach for rework procedures. This allows a protocol to define the rework procedure, how it will be carried out, and the expected results. If there is only one batch to be reworked, then a report can be written and the batch released once it is found to be acceptable Procedures should provide for comparing the impurity profile of each reworked batch against batches manufactured by the established process. Where routine analytical methods are inadequate to characterize the reworked batch, additional methods should be used Recovery of Materials and Solvents Recovery (e.g. from mother liquor or filtrates) of reactants, intermediates, or the API is considered acceptable, provided that approved procedures exist for the recovery and the recovered materials meet specifications suitable for their intended use Solvents can be recovered and reused in the same processes or in different processes, provided that the recovery procedures are controlled and monitored to ensure that solvents meet appropriate standards before reuse or co-mingling with other approved materials. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 42

43 appropriées avant leur réutilisation ou leur mélange avec d autres matières approuvées Les solvants et les réactifs récupérés peuvent être mélangés aux solvants et aux réactifs neufs si des contrôles appropriés ont montré qu ils peuvent être utilisés dans tous les procédés de fabrication dans lesquels ils peuvent intervenir L utilisation de solvants récupérés, des jus mères et des autres matières récupérées doit être documentée de manière appropriée Retours Les intermédiaires et les substances actives retournés doivent être identifiés comme tels et mis en quarantaine Si les conditions dans lesquelles les intermédiaires ou les substances actives retournés ont été stockés ou transportés avant ou pendant leur retour, ou, si l aspect des contenants font douter de leur qualité, les intermédiaires ou substances actives retournés doivent être retraités de manière standard ou spécifique ou bien détruits si nécessaire Des enregistrements relatifs aux intermédiaires et aux substances actives retournés doivent être conservés. Pour chaque retour, la documentation doit inclure : - le nom et l adresse du consignataire ; - les numéros des lots d intermédiaires ou de substances actives retournés avec la quantité retournée ; - la raison du retour ; - l utilisation ou la destruction des intermédiaires ou des substances actives retournés. 15. RECLAMATIONS ET RAPPELS Toutes les réclamations relatives à la qualité, reçues oralement ou par écrit, doivent être enregistrées et faire l objet d une enquête selon une procédure écrite Les enregistrements des réclamations doivent inclure : - le nom et l adresse du plaignant ; - le nom (et, si nécessaire, le titre) et le numéro de téléphone de la personne ayant effectué la réclamation ; - la nature de la réclamation (avec le nom et le numéro de lot de l intermédiaire ou de la substance active) ; - la date de réception de la réclamation ; - la mesure prise dès la réception de la réclamation (avec la date et l identité de la personne ayant pris la mesure) ; - toute mesure de suivi prise ; - la réponse faite à l auteur de la réclamation (avec la date Fresh and recovered solvents and reagents can be combined if adequate testing has shown their suitability for all manufacturing processes in which they may be used The use of recovered solvents, mother liquors, and other recovered materials should be adequately documented Returns Returned intermediates or APIs should be identified as such and quarantined If the conditions under which returned intermediates or APIs have been stored or shipped before or during their return or the condition of their containers casts doubt on their quality, the returned intermediates or APIs should be reprocessed, reworked, or destroyed, as appropriate Records of returned intermediates or APIs should be maintained. For each return, documentation should include: - Name and address of the consignee - Intermediate or API, batch number, and quantity returned - Reason for return - Use or disposal of the returned intermediate or API 15. COMPLAINTS AND RECALLS All quality related complaints, whether received orally or in writing, should be recorded and investigated according to a written procedure Complaint records should include: - Name and address of complainant; - Name (and, where appropriate, title) and phone number of person submitting the complaint; - Complaint nature (including name and batch number of the API); - Date complaint is received; - Action initially taken (including dates and identity of person taking the action); - Any follow-up action taken; - Response provided to the originator of complaint ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 43

44 d envoi de la réponse) ; - la décision définitive prise pour le lot d intermédiaire ou de substance active Des enregistrements des réclamations doivent être conservés afin d évaluer leurs tendances, leurs fréquences d apparition par produit et leur gravité, avec l objectif de mettre en œuvre des actions correctives supplémentaires et si nécessaire immédiates Il doit exister une procédure écrite qui définit les circonstances dans lesquelles le rappel d un intermédiaire ou d une substance active doit être envisagé La procédure de rappel doit désigner qui doit être impliqué dans l évaluation de l information, comment un rappel doit être initié, qui doit être informé du rappel, et comment la matière rappelée doit être traitée Dans l éventualité d une situation grave ou pouvant mettre la vie en danger, les autorités locales et nationales et / ou les autorités internationales doivent être informées et leurs avis demandés. 16. FABRICANTS SOUS CONTRAT (INCLUANT LES LABORATOIRES) Tous les fabricants sous contrat (y compris les laboratoires) doivent être en conformité avec les BPF définies dans ces bonnes pratiques. Un soin particulier doit être apporté à la prévention de la contamination croisée et au maintien de la traçabilité Les fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) doivent être évalués par le donneur d ordre afin de s assurer de la conformité aux BPF des opérations spécifiques qui sont réalisées sur les sites des contractants Il doit exister un contrat écrit et approuvé, ou un agrément formel entre le donneur d ordre et le contractant, qui définit en détail les responsabilités relatives au respect des BPF, y compris les mesures de qualité, de chaque partie Le contrat doit permettre au donneur d ordre de réaliser un audit de conformité aux BPF des installations du contractant Lorsque la sous-traitance est permise, le contractant ne doit transférer à une tierce partie aucun des travaux qui lui ont été confiés sous contrat, sans une évaluation et une approbation préalable de ces dispositions par le donneur d ordre Les enregistrements des fabrications et des contrôles de laboratoire doivent être conservés sur le site où les activités sont réalisées et être facilement disponibles Les modifications de procédé, d équipement, de méthodes de contrôle, de spécifications ou d autres exigences contractuelles, ne doivent pas être faites sans que le donneur d ordre en soit informé et approuve ces modifications. (including date response sent); and - Final decision on intermediate or API batch or lot Records of complaints should be retained in order to evaluate trends, product-related frequencies, and severity with a view to taking additional, and if appropriate, immediate corrective action There should be a written procedure that defines the circumstances under which a recall of an intermediate or API should be considered The recall procedure should designate who should be involved in evaluating the information, how a recall should be initiated, who should be informed about the recall, and how the recalled material should be treated In the event of a serious or potentially lifethreatening situation, local, national, and/or international authorities should be informed and their advice sought. 16. CONTRACT MANUFACTURERS (INCLUDING LABORATORIES) All contract manufacturers (including laboratories) should comply with the GMP defined in this Guide. Special consideration should be given to the prevention of crosscontamination and to maintaining traceability Contract manufacturers (including laboratories) should be evaluated by the contract giver to ensure GMP compliance of the specific operations occurring at the contract sites There should be a written and approved contract or formal agreement between the contract giver and the contract acceptor that defines in detail the GMP responsibilities, including the quality measures, of each party The contract should permit the contract giver to audit the contract acceptor's facilities for compliance with GMP Where subcontracting is allowed, the contract acceptor should not pass to a third party any of the work entrusted to him under the contract without the contract giver's prior evaluation and approval of the arrangements Manufacturing and laboratory records should be kept at the site where the activity occurs and be readily available Changes in the process, equipment, test methods, specifications, or other contractual requirements should not be made unless the contract giver is informed and approves the changes. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 44

45 17. AGENTS, COURTIERS, NEGOCIANTS, DISTRIBUTEURS, RECONDITIONNEURS, ET REETIQUETEURS Domaine d application Ce chapitre s applique à toute partie autre que le fabricant d origine qui peut faire le commerce et / ou devenir propriétaire, reconditionner, réétiqueter, manipuler, distribuer ou stocker une substance active ou un intermédiaire Tous les agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs et réétiqueteurs doivent se conformer aux BPF définies dans ces bonnes pratiques Traçabilité des substances actives et des intermédiaires distribués Les agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs et réétiqueteurs doivent maintenir une traçabilité complète des substances actives et des intermédiaires qu ils distribuent. Les documents qui doivent être conservés et disponibles incluent : - l identité du fabricant d origine ; - l adresse du fabricant d origine ; - les ordres d achat ; - les connaissements (la documentation de transport) ; - les documents de réception ; - le nom ou la dénomination de la substance active ou de l intermédiaire ; - le numéro de lot du fabricant ; - les documents de transport et de distribution ; - tous les certificats d analyse authentiques, y compris ceux du fabricant d origine ; - les dates de péremption ou de recontrôle Management de la qualité Les agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs et réétiqueteurs doivent établir, documenter et mettre en œuvre un système efficace de management de la qualité, tel que prévu au chapitre Reconditionnement, réétiquetage et détention des substances actives et des intermédiaires Le reconditionnement, le réétiquetage et la détention des substances actives et des intermédiaires doivent être réalisés conformément aux BPF, telles que stipulées dans ces bonnes pratiques, afin d éviter les confusions et la perte d identité ou de pureté des substances actives ou des intermédiaires Le reconditionnement doit être réalisé dans des 17. AGENTS, BROKERS, TRADERS, DISTRIBUTORS, REPACKERS, AND RELABELLERS Applicability This section applies to any party other than the original manufacturer who may trade and/or take possession, repack, relabel, manipulate, distribute or store an API or intermediate All agents, brokers, traders, distributors, repackers, and relabellers should comply with GMP as defined in this Guide Traceability of Distributed APIs and Intermediates Agents, brokers, traders, distributors, repackers, or relabellers should maintain complete traceability of APIs and intermediates that they distribute. Documents that should be retained and available include: - Identity of original manufacturer - Address of original manufacturer - Purchase orders - Bills of lading (transportation documentation) - Receipt documents - Name or designation of API or intermediate - Manufacturer s batch number - Transportation and distribution records - All authentic Certificates of Analysis, including those of the original manufacturer - Retest or expiry date Quality Management Agents, brokers, traders, distributors, repackers, or relabellers should establish, document and implement an effective system of managing quality, as specified in Section Repackaging, Relabelling and Holding of APIs and Intermediates Repackaging, relabelling and holding of APIs and intermediates should be performed under appropriate GMP controls, as stipulated in this Guide, to avoid mix-ups and loss of API or intermediate identity or purity Repackaging should be conducted under ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 45

46 conditions environnementales appropriées afin d éviter la contamination et la contamination croisée Stabilité Des études de stabilité pour justifier les dates de péremption ou de recontrôle établies doivent être réalisées lorsque la substance active ou l intermédiaire est reconditionné dans un contenant de type différent de celui utilisé par le fabricant de la substance active ou de l intermédiaire Transmission de l information Les agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs et réétiqueteurs doivent transmettre au client toutes les informations relatives à la qualité et à la réglementation qui leurs sont communiquées par le fabricant de substance active ou d intermédiaire, et transmettre celles qui leurs sont communiquées par le client au fabricant de substance active ou d intermédiaire L agent, le courtier, le négociant, le distributeur, le reconditionneur ou le réétiqueteur qui fournit la substance active ou l intermédiaire au client doit lui communiquer le nom du fabricant de la substance active ou de l intermédiaire d origine et le (ou les) numéro(s) du (ou des) lot(s) fourni(s) L agent doit également communiquer l identité du fabricant d origine de la substance active ou de l intermédiaire à la demande des autorités réglementaires. Le fabricant d origine peut répondre aux autorités réglementaires directement ou par l intermédiaire de ses agents autorisés, selon le lien juridique qui existe entre les agents autorisés et le fabricant d origine de la substance active ou de l intermédiaire. (Dans ce contexte «autorisés» signifie autorisés par le fabricant) Les exigences du point 11.4, spécifiques aux certificats d analyse, doivent être respectées Traitement des réclamations et des rappels Les agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs ou réétiqueteurs doivent conserver les enregistrements des réclamations et des rappels, tel qu indiqué dans le chapitre 15, pour toutes les réclamations et tous les rappels portés à leur connaissance Lorsque la situation le justifie, les agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs ou réétiqueteurs doivent examiner la réclamation avec le fabricant d origine de la substance active ou de l intermédiaire, afin de déterminer si une action supplémentaire doit être engagée, soit auprès des autres clients qui ont reçu cette substance active ou cet intermédiaire, soit auprès des autorités réglementaires, soit auprès des deux. Une enquête sur la cause de la réclamation ou du rappel doit être menée et documentée par la partie appropriée Lorsqu une réclamation fait référence au fabricant d origine de la substance active ou de l intermédiaire, l enregistrement conservé par les agents, courtiers, appropriate environmental conditions to avoid contamination and cross-contamination Stability Stability studies to justify assigned expiration or retest dates should be conducted if the API or intermediate is repackaged in a different type of container than that used by the API or intermediate manufacturer Transfer of Information Agents, brokers, distributors, repackers, or relabellers should transfer all quality or regulatory information received from an API or intermediate manufacturer to the customer, and from the customer to the API or intermediate manufacturer The agent, broker, trader, distributor, repacker, or relabeller who supplies the API or intermediate to the customer should provide the name of the original API or intermediate manufacturer and the batch number(s) supplied The agent should also provide the identity of the original API or intermediate manufacturer to regulatory authorities upon request. The original manufacturer can respond to the regulatory authority directly or through its authorized agents, depending on the legal relationship between the authorized agents and the original API or intermediate manufacturer. (In this context "authorized" refers to authorized by the manufacturer.) The specific guidance for Certificates of Analysis included in Section 11.4 should be met Handling of Complaints and Recalls Agents, brokers, traders, distributors, repackers, or relabellers should maintain records of complaints and recalls, as specified in Section 15, for all complaints and recalls that come to their attention If the situation warrants, the agents, brokers, traders, distributors, repackers, or relabellers should review the complaint with the original API or intermediate manufacturer in order to determine whether any further action, either with other customers who may have received this API or intermediate or with the regulatory authority, or both, should be initiated. The investigation into the cause for the complaint or recall should be conducted and documented by the appropriate party Where a complaint is referred to the original API or intermediate manufacturer, the record maintained by the agents, brokers, traders, distributors, repackers, or ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 46

47 négociants, distributeurs, reconditionneurs et réétiqueteurs doit inclure toute réponse reçue du fabricant d origine de la substance active ou de l intermédiaire (comprenant la date et les renseignements communiqués) Traitement des retours Les retours doivent être traités comme indiqué au point Les agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs ou réétiqueteurs doivent conserver la documentation relative aux substances actives et aux intermédiaires retournés. 18. DISPOSITIONS SPECIFIQUES POUR LES SUBSTANCES ACTIVES FABRIQUEES PAR CULTURE CELLULAIRE / FERMENTATION Généralités Le chapitre 18 a pour but d aborder les contrôles spécifiques des substances actives ou des intermédiaires fabriqués par culture cellulaire ou par fermentation, utilisant des organismes naturels ou recombinants, et qui n ont pas été pris en compte de manière adaptée dans les précédents chapitres. Il n a pas pour objectif d être un chapitre autonome. En général, les principes des BPF des autres chapitres de ce document s appliquent. Il faut noter que les principes de la fermentation dans les procédés «classiques» pour la production de petites molécules et dans les procédés utilisant les organismes recombinants et non recombinants pour la production de protéines et / ou de polypeptides sont les mêmes, bien que le niveau de contrôle diffère. Lorsque cela est pertinent, ce chapitre mentionnera ces différences. En général, le niveau de contrôle des procédés biotechnologiques utilisés pour la production de protéines et de polypeptides est plus élevé que celui des procédés de fermentation classiques Le terme «procédé biotechnologique» (biotech) se rapporte à l utilisation de cellules ou d organismes qui ont été générés ou modifiés par la technique de l ADN recombinant, par la technique des hybridomes ou par une autre technologie, afin de produire des substances actives. Les substances actives produites par des procédés de biotechnologie sont normalement composées de substances de haut poids moléculaire, telles que les protéines et les polypeptides, pour lesquelles des dispositions spécifiques sont données dans ce chapitre. Certaines substances actives de bas poids moléculaire, telles que les antibiotiques, les acides aminés, les vitamines, et les hydrates de carbone, peuvent également être produites par la technique de l ADN recombinant. Le niveau de contrôle pour ces familles de substances actives est similaire à celui de la fermentation classique Le terme «fermentation classique» se rapporte aux procédés utilisant des microorganismes existants dans la nature et / ou modifiés par des méthodes conventionnelles (par exemple, l irradiation ou la mutagénèse chimique) afin de produire des substances actives. Les substances actives produites par «fermentation classique» sont normalement des produits de bas poids moléculaire tels que les antibiotiques, les acides aminés, les vitamines et les hydrates de carbone La production des substances actives ou des relabellers should include any response received from the original API or intermediate manufacturer (including date and information provided) Handling of Returns Returns should be handled as specified in Section The agents, brokers, traders, distributors, repackers, or relabellers should maintain documentation of returned APIs and intermediates. 18. SPECIFIC GUIDANCE FOR APIS MANUFACTURED BY CELL CULTURE/FERMENTATION General Section 18 is intended to address specific controls for APIs or intermediates manufactured by cell culture or fermentation using natural or recombinant organisms and that have not been covered adequately in the previous sections. It is not intended to be a stand-alone Section. In general, the GMP principles in the other sections of this document apply. Note that the principles of fermentation for classical processes for production of small molecules and for processes using recombinant and nonrecombinant organisms for production of proteins and/or polypeptides are the same, although the degree of control will differ. Where practical, this section will address these differences. In general, the degree of control for biotechnological processes used to produce proteins and polypeptides is greater than that for classical fermentation processes The term biotechnological process (biotech) refers to the use of cells or organisms that have been generated or modified by recombinant DNA, hybridoma or other technology to produce APIs. The APIs produced by biotechnological processes normally consist of high molecular weight substances, such as proteins and polypeptides, for which specific guidance is given in this Section. Certain APIs of low molecular weight, such as antibiotics, amino acids, vitamins, and carbohydrates, can also be produced by recombinant DNA technology.the level of control for these types of APIs is similar to that employed for classical fermentation The term classical fermentation refers to processes that use microorganisms existing in nature and/or modified by conventional methods (e.g. irradiation or chemical mutagenesis) to produce APIs. APIs produced by classical fermentation are normally low molecular weight products such as antibiotics, amino acids, vitamins, and carbohydrates Production of APIs or intermediates from cell culture ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 47

48 intermédiaires par culture cellulaire ou par fermentation met en œuvre des procédés biologiques tels que la culture de cellules ou l extraction et la purification de substances issues d organismes vivants. Il faut noter qu il peut y avoir des étapes supplémentaires du procédé telles que des modifications physico-chimiques, qui font partie intégrante du procédé de fabrication. Les matières premières utilisées (milieux de culture, composants du tampon) peuvent favoriser la croissance potentielle de contaminants microbiologiques. Selon la source, la méthode de préparation et l utilisation prévue de la substance active ou de l intermédiaire, le contrôle de la biocharge, de la contamination virale et / ou des endotoxines pendant la fabrication et la surveillance du procédé aux étapes appropriées peuvent être nécessaires Des contrôles appropriés doivent être établis à tous les stades de la fabrication pour assurer la qualité de l intermédiaire et / ou de la substance active. Bien que les dispositions ne débutent qu à l étape de culture / fermentation des cellules, les étapes précédentes (par exemple, la création d une banque de cellules) doivent être réalisées suivant des contrôles appropriés de procédé. Ces dispositions couvrent la culture / fermentation des cellules à partir de l utilisation en fabrication d une ampoule extraite de la banque de cellule Des équipements et des contrôles d environnement appropriés doivent être utilisés pour minimiser le risque de contamination. Les critères d acceptation pour la qualité de l environnement et la fréquence des contrôles doivent dépendre de l étape de production et des conditions de production (systèmes ouverts, fermés ou confinés) En général, les contrôles du procédé doivent prendre en compte : - la maintenance de la banque de cellules de travail (si nécessaire) ; - l inoculation et le développement corrects de la culture ; - la maîtrise des paramètres critiques de fonctionnement pendant la fermentation / culture cellulaire ; - la surveillance du procédé pendant la croissance cellulaire, la viabilité (pour la plupart des procédés de cultures cellulaires) et la productivité si nécessaire ; - les procédures de récolte et de purification qui éliminent les cellules, les débris cellulaires et les composants des milieux de culture, tout en protégeant l intermédiaire ou la substance active de la contamination (particulièrement lorsqu elle est de nature microbiologique) et d une perte de qualité ; - la surveillance de la biocharge et, si besoin est, du niveau d endotoxines aux étapes appropriées de la production ; - les aspects de sécurité virale tels que décrits dans la ligne directrice Q5A de l ICH : Qualité des produits biotechnologiques - Evaluation de la sécurité virale des produits biotechnologiques issus de lignées cellulaires d origine humaine ou animale. or fermentation involves biological processes such as cultivation of cells or extraction and purification of material from living organisms. Note that there may be additional process steps, such as physicochemical modification, that are part of the manufacturing process. The raw materials used (media, buffer components) may provide the potential for growth of microbiological contaminants. Depending on the source, method of preparation, and the intended use of the API or intermediate, control of bioburden, viral contamination, and/or endotoxins during manufacturing and monitoring of the process at appropriate stages may be necessary Appropriate controls should be established at all stages of manufacturing to assure intermediate and/or API quality. While this Guide starts at the cell culture/fermentation step, prior steps (e.g. cell banking) should be performed under appropriate process controls. This Guide covers cell culture/fermentation from the point at which a vial of the cell bank is retrieved for use in manufacturing Appropriate equipment and environmental controls should be used to minimize the risk of contamination. The acceptance criteria for quality of the environment and the frequency of monitoring should depend on the step in production and the production conditions (open, closed, or contained systems) In general, process controls should take into account: - Maintenance of the Working Cell Bank (where appropriate); - Proper inoculation and expansion of the culture; - Control of the critical operating parameters during fermentation/cell culture; - Monitoring of the process for cell growth, viability (for most cell culture processes) and productivity where appropriate; - Harvest and purification procedures that remove cells, cellular debris and media components while protecting the intermediate or API from contamination (particularly of a microbiological nature) and from loss of quality; - Monitoring of bioburden and, where needed, endotoxin levels at appropriate stages of production; and - Viral safety concerns as described in ICH Guideline Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 48

49 18.17 Si nécessaire, l élimination des composants des milieux de culture, des protéines des cellules hôtes, des autres impuretés inhérentes au procédé, des impuretés liées au produit et des contaminants doit être démontrée Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements L accès aux banques de cellules doit être limité au personnel autorisé Les banques de cellules doivent être conservées dans des conditions de stockage conçues pour maintenir leur viabilité et prévenir leur contamination Les enregistrements de l utilisation des ampoules extraites des banques de cellules et des conditions de stockage doivent être conservés Si nécessaire, les banques de cellules doivent être périodiquement contrôlées afin de vérifier leur aptitude à être utilisées Pour une description plus complète des banques de cellules, il convient de se référer à la ligne directrice Q5D de l ICH : Qualité des produits biotechnologiques Caractérisation des substrats cellulaires utilisés pour la production des produits biotechnologiques / biologiques Culture cellulaire / Fermentation Lorsque l addition aseptique de substrats cellulaires, de milieux de culture, de milieux tampons et de gaz est requise, des systèmes clos ou confinés doivent être utilisés si possible. Si l inoculation du récipient initial ou les transferts ultérieurs ou additions (milieux de culture, milieux tampons) sont réalisés dans des récipients ouverts, il doit y avoir des contrôles et des procédures en place pour minimiser le risque de contamination Lorsque la qualité de la substance active peut être affectée par la contamination microbienne, les manipulations utilisant des récipients ouverts doivent être réalisées sous un poste de sécurité microbiologique ou dans un environnement contrôlé équivalent Le personnel doit être habillé de manière appropriée et prendre des précautions spéciales en manipulant les cultures Les paramètres critiques de fonctionnement (par exemple, la température, le ph, la vitesse d agitation, l addition des gaz, la pression) doivent être surveillés pour assurer la régularité du procédé établi. La croissance des cellules, la viabilité (pour la plupart des procédés de culture cellulaire), et si nécessaire, la productivité, doivent aussi être surveillés. Les paramètres critiques peuvent varier d un procédé à un autre, et pour la fermentation classique, certains paramètres (la viabilité des cellules, par exemple) peuvent ne pas être surveillés Les équipements utilisés pour la culture cellulaire doivent être nettoyés et stérilisés après utilisation. Si nécessaire, les équipements utilisés pour la fermentation doivent être nettoyés, et décontaminés ou stérilisés Where appropriate, the removal of media components, host cell proteins, other process-related impurities, product-related impurities and contaminants should be demonstrated Cell Bank Maintenance and Record Keeping Access to cell banks should be limited to authorized personnel Cell banks should be maintained under storage conditions designed to maintain viability and prevent contamination Records of the use of the vials from the cell banks and storage conditions should be maintained Where appropriate, cell banks should be periodically monitored to determine suitability for use See ICH Guideline Q5D Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products for a more complete discussion of cell banking Cell Culture/Fermentation Where aseptic addition of cell substrates, media, buffers, and gases is needed, closed or contained systems should be used where possible. If the inoculation of the initial vessel or subsequent transfers or additions (media, buffers) are performed in open vessels, there should be controls and procedures in place to minimize the risk of contamination Where the quality of the API can be affected by microbial contamination, manipulations using open vessels should be performed in a biosafety cabinet or similarly controlled environment Personnel should be appropriately gowned and take special precautions handling the cultures Critical operating parameters (for example temperature, ph, agitation rates, addition of gases, pressure) should be monitored to ensure consistency with the established process. Cell growth, viability (for most cell culture processes), and, where appropriate, productivity should also be monitored. Critical parameters will vary from one process to another, and for classical fermentation, certain parameters (cell viability, for example) may not need to be monitored Cell culture equipment should be cleaned and sterilized after use. As appropriate, fermentation equipment should be cleaned, and sanitized or sterilized. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 49

50 18.35 Les milieux de culture doivent être stérilisés avant utilisation, le cas échéant, afin de protéger la qualité de la substance active Il doit y avoir des procédures appropriées en place pour détecter la contamination et déterminer les mesures à prendre. Cela doit comprendre des procédures pour déterminer l impact de la contamination sur le produit et celles pour décontaminer les équipements et les rendre aptes à être utilisés pour la fabrication des lots ultérieurs. Les organismes étrangers observés pendant les procédés de fermentation doivent être identifiés si nécessaire, et les conséquences de leur présence sur la qualité du produit doivent être évaluées, au besoin. Les résultats de telles évaluations doivent être pris en compte lors de la mise à disposition du produit Les enregistrements des cas de contamination doivent être conservés Les équipements non dédiés (multi-produits) peuvent nécessiter des contrôles supplémentaires après leur nettoyage entre les campagnes de produits, si nécessaire, afin de minimiser le risque de contamination croisée Récolte, isolement et purification Les étapes de récolte, soit pour éliminer les cellules ou les composants cellulaires, soit pour collecter les composants cellulaires après dislocation des cellules, doivent être réalisées dans des équipements et des zones conçus pour minimiser le risque de contamination Les procédures de récolte et de purification qui éliminent ou inactivent l organisme producteur, les débris cellulaires, les composants des milieux (tout en minimisant la dégradation, la contamination et la perte de qualité), doivent être adaptées afin de s assurer que l intermédiaire ou la substance active est récupéré avec une qualité constante Tous les équipements doivent être convenablement nettoyés et, si nécessaire, décontaminés après utilisation. Des lots multiples peuvent être produits successivement sans nettoyage lorsque la qualité de l intermédiaire ou de la substance active n est pas compromise Si des systèmes ouverts sont utilisés, la purification doit être réalisée dans des conditions environnementales aptes à préserver la qualité du produit Des précautions supplémentaires, telles que l utilisation de résines chromatographiques dédiées ou des contrôles supplémentaires, peuvent s avérer nécessaires lorsque les équipements sont utilisés pour des produits multiples Etapes d élimination / d inactivation virale Pour une information plus spécifique il convient de se référer à la ligne directrice Q5A de l ICH, Qualité des produits biotechnologiques - Evaluation de la sécurité virale des produits biotechnologiques issus de lignées cellulaires d origine humaine ou animale Culture media should be sterilized before use when appropriate to protect the quality of the API There should be appropriate procedures in place to detect contamination and determine the course of action to be taken. This should include procedures to determine the impact of the contamination on the product and those to decontaminate the equipment and return it to a condition to be used in subsequent batches. Foreign organisms observed during fermentation processes should be identified as appropriate and the effect of their presence on product quality should be assessed, if necessary. The results of such assessments should be taken into consideration in the disposition of the material produced Records of contamination events should be maintained Shared (multi-product) equipment may warrant additional testing after cleaning between product campaigns, as appropriate, to minimize the risk of crosscontamination Harvesting, Isolation and Purification Harvesting steps, either to remove cells or cellular components or to collect cellular components after disruption, should be performed in equipment and areas designed to minimize the risk of contamination Harvest and purification procedures that remove or inactivate the producing organism, cellular debris and media components (while minimizing degradation, contamination, and loss of quality) should be adequate to ensure that the intermediate or API is recovered with consistent quality All equipment should be properly cleaned and, as appropriate, sanitized after use. Multiple successive batching without cleaning can be used if intermediate or API quality is not compromised If open systems are used, purification should be performed under environmental conditions appropriate for the preservation of product quality Additional controls, such as the use of dedicated chromatography resins or additional testing, may be appropriate if equipment is to be used for multiple products Viral Removal/Inactivation steps See the ICH Guideline Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin for more specific information. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 50

51 18.51 Les étapes d élimination et d inactivation virale sont des étapes critiques pour certains procédés et doivent être réalisées dans les limites de leurs paramètres validés Des précautions appropriées doivent être prises pour prévenir une contamination virale potentielle depuis les étapes précédant jusqu à celles suivant les étapes d élimination / d inactivation virale. C est pourquoi, les procédés en milieu ouvert doivent être réalisés dans des zones qui sont séparées des autres procédés et qui ont des unités de traitement d air séparées Le même équipement n est normalement pas utilisé pour différentes étapes de purification. Cependant, si le même équipement doit être utilisé, il doit être nettoyé et décontaminé de manière appropriée avant réutilisation. Des précautions particulières doivent être prises afin de prévenir le report potentiel de virus (par exemple par l équipement ou par l environnement) provenant des étapes précédentes. 19. SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES EN ESSAIS CLINIQUES Généralités Les contrôles décrits dans les chapitres précédents de ces bonnes pratiques ne sont pas tous appropriés pour la fabrication d une nouvelle substance active utilisée en recherche lors de sa phase de développement. Le chapitre 19 prévoit des dispositions uniquement utilisables dans ces circonstances Les contrôles utilisés dans la fabrication d une substance active utilisée en essais cliniques doivent être cohérents avec l étape de développement du médicament incorporant la substance active. Le procédé et les procédures de contrôle doivent être flexibles, de manière à répondre aux modifications au fur et à mesure de l acquisition de la connaissance du procédé et que les essais cliniques du médicament progressent, depuis la phase d essais non cliniques jusqu aux phases d essais cliniques. Dès que le développement du médicament atteint l étape où la substance active est produite pour une utilisation dans les médicaments pour essais cliniques, les fabricants doivent assurer que les substances actives sont fabriquées dans des installations adaptées, avec des procédures appropriées de production et de contrôle assurant la qualité de la substance active Qualité Des concepts de BPF appropriés doivent être appliqués à la production des substances actives utilisées en essais cliniques avec un mécanisme adapté d approbation de chaque lot Une unité (ou des unités) qualité indépendante de la production doit être mise en place pour l approbation ou le refus de chaque lot de la substance active utilisée en essais cliniques Certaines fonctions de contrôle habituellement réalisées par l unité qualité peuvent être réalisées par d autres unités organisationnelles Viral removal and viral inactivation steps are critical processing steps for some processes and should be performed within their validated parameters Appropriate precautions should be taken to prevent potential viral contamination from pre-viral to post-viral removal/inactivation steps. Therefore, open processing should be performed in areas that are separate from other processing activities and have separate air handling units The same equipment is not normally used for different purification steps. However, if the same equipment is to be used, the equipment should be appropriately cleaned and sanitized before reuse. Appropriate precautions should be taken to prevent potential virus carry-over (e.g. through equipment or environment) from previous steps. 19. APIS FOR USE IN CLINICAL TRIALS General Not all the controls in the previous sections of this Guide are appropriate for the manufacture of a new API for investigational use during its development. Section 19 provides specific guidance unique to these circumstances The controls used in the manufacture of APIs for use in clinical trials should be consistent with the stage of development of the drug product incorporating the API. Process and test procedures should be flexible to provide for changes as knowledge of the process increases and clinical testing of a drug product progresses from preclinical stages through clinical stages. Once drug development reaches the stage where the API is produced for use in drug products intended for clinical trials, manufacturers should ensure that APIs are manufactured in suitable facilities using appropriate production and control procedures to ensure the quality of the API Quality Appropriate GMP concepts should be applied in the production of APIs for use in clinical trials with a suitable mechanism of approval of each batch A quality unit(s) independent from production should be established for the approval or rejection of each batch of API for use in clinical trials Some of the testing functions commonly performed by the quality unit(s) can be performed within other organizational units. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 51

52 19.23 Les mesures de la qualité doivent inclure un système de contrôle des matières premières, des articles de conditionnement, des intermédiaires et des substances actives Les problèmes relatifs au procédé et à la qualité doivent être évalués L étiquetage des substances actives prévues pour être utilisées en essais cliniques doit être contrôlé de manière appropriée et doit identifier la matière comme étant destinée à une utilisation pour essais cliniques Equipements et installations Pendant toutes les phases du développement clinique incluant l utilisation d installations ou de laboratoires à petite échelle pour fabriquer les lots des substances actives pour essais cliniques, des procédures doivent être en place pour s assurer que les équipements sont étalonnés, propres et aptes à leur utilisation prévue Des procédures pour l utilisation des installations doivent garantir que les matières sont manipulées de manière à minimiser les risques de contamination et de contamination croisée Contrôle des matières premières Les matières premières utilisées dans la production des substances actives pour essais cliniques doivent être évaluées par contrôle, ou reçues avec une analyse du fournisseur et être soumises à un test d identification. Lorsqu une matière est considérée comme dangereuse, une analyse du fournisseur peut suffire Dans certains cas, l aptitude d une matière première à être utilisée peut être déterminée avant son utilisation sur la base de son acceptabilité dans des réactions à petite échelle (par exemple, par un test d utilisation) plutôt que par contrôle analytique seul Production La production des substances actives utilisées en essais cliniques doit être documentée dans des cahiers de laboratoire, des dossiers de lot, ou par d autres moyens appropriés. Ces documents doivent inclure l information sur l utilisation des matières en production, sur les équipements, les procédés, et les observations scientifiques Les rendements attendus peuvent être plus variables et moins bien définis que ceux fixés pour les procédés de lots commerciaux. Des enquêtes à la suite de variations de rendement ne sont pas exigées Validation La validation des procédés pour la production des substances actives pour essais cliniques est normalement inappropriée lorsqu un seul lot est produit, ou lorsque les modifications du procédé pendant le développement de la substance active rendent la reproduction d un lot difficile ou inexacte. La combinaison des contrôles, de l étalonnage et, si nécessaire, de la qualification des Quality measures should include a system for testing of raw materials, packaging materials, intermediates, and APIs Process and quality problems should be evaluated Labelling for APIs intended for use in clinical trials should be appropriately controlled and should identify the material as being for investigational use Equipment and Facilities During all phases of clinical development, including the use of small-scale facilities or laboratories to manufacture batches of APIs for use in clinical trials, procedures should be in place to ensure that equipment is calibrated, clean and suitable for its intended use Procedures for the use of facilities should ensure that materials are handled in a manner that minimizes the risk of contamination and cross-contamination Control of Raw Materials Raw materials used in production of APIs for use in clinical trials should be evaluated by testing, or received with a supplier s analysis and subjected to identity testing. When a material is considered hazardous, a supplier's analysis should suffice In some instances, the suitability of a raw material can be determined before use based on acceptability in small-scale reactions (i.e., use testing) rather than on analytical testing alone Production The production of APIs for use in clinical trials should be documented in laboratory notebooks, batch records, or by other appropriate means. These documents should include information on the use of production materials, equipment, processing, and scientific observations Expected yields can be more variable and less defined than the expected yields used in commercial processes. Investigations into yield variations are not expected Validation Process validation for the production of APIs for use in clinical trials is normally inappropriate, where a single API batch is produced or where process changes during API development make batch replication difficult or inexact. The combination of controls, calibration, and, where appropriate, equipment qualification assures API quality during this development phase. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 52

53 équipements, garantit la qualité de la substance active pendant sa phase de développement La validation des procédés doit être conduite en conformité avec le chapitre 12 lorsque les lots sont produits pour un usage commercial, même dans le cas d une production de lots à échelle pilote ou réduite Modifications Des modifications sont attendues pendant le développement au fur et à mesure de l acquisition des connaissances et de l augmentation d échelle de la production. Toute modification dans la production, les spécifications ou les procédures de contrôle doivent être convenablement enregistrées Contrôle en laboratoire Tant que les méthodes analytiques utilisées pour évaluer un lot de substance active pour essais cliniques ne peuvent pas encore être validées, elles doivent être scientifiquement fondées Un système de mise en réserve d échantillons de tous les lots doit être en place. Ce système doit garantir qu une quantité suffisante de chaque échantillon mis en réserve est conservée pendant une durée appropriée après l approbation, l arrêt temporaire ou définitif d une demande L attribution d une date de péremption ou de recontrôle telle que définie au point 11.6 s applique aux substances actives existantes utilisées en essais cliniques. Pour les nouvelles substances actives le point 11.6 ne s applique pas aux phases préliminaires des essais cliniques Documentation Un système doit être en place pour garantir que l information acquise pendant le développement et la fabrication des substances actives pour essais cliniques est documentée et disponible Le développement et la mise en œuvre des méthodes analytiques utilisées pour appuyer la libération d un lot de substance active pour essais cliniques doivent être documentés de manière appropriée Un système de conservation des enregistrements de production et de contrôle et des documents doit être utilisé. Ce système doit garantir que les enregistrements et les documents sont conservés pendant une durée appropriée après l approbation, l arrêt temporaire ou définitif d une demande. 20. GLOSSAIRE Adjuvants de procédé Matières, à l exception des solvants, utilisées comme une aide à la fabrication d un intermédiaire ou d une substance active et qui ne participent pas elles-mêmes à une réaction chimique ou biologique (par exemple, adjuvant de filtration, charbon actif etc.) Process validation should be conducted in accordance with Section 12 when batches are produced for commercial use, even when such batches are produced on a pilot or small scale Changes Changes are expected during development, as knowledge is gained and the production is scaled up. Every change in the production, specifications, or test procedures should be adequately recorded Laboratory Controls While analytical methods performed to evaluate a batch of API for clinical trials may not yet be validated, they should be scientifically sound A system for retaining reserve samples of all batches should be in place. This system should ensure that a sufficient quantity of each reserve sample is retained for an appropriate length of time after approval, termination, or discontinuation of an application Expiry and retest dating as defined in Section 11.6 applies to existing APIs used in clinical trials. For new APIs, Section 11.6 does not normally apply in early stages of clinical trials Documentation A system should be in place to ensure that information gained during the development and the manufacture of APIs for use in clinical trials is documented and available The development and implementation of the analytical methods used to support the release of a batch of API for use in clinical trials should be appropriately documented A system for retaining production and control records and documents should be used. This system should ensure that records and documents are retained for an appropriate length of time after the approval, termination, or discontinuation of an application. 20. GLOSSARY Acceptance Criteria Numerical limits, ranges, or other suitable measures for acceptance of test results. Active Pharmaceutical Ingredient (API) (or Drug Substance) Any substance or mixture of substances intended to be ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 53

54 Article de conditionnement Tout matériel destiné à protéger l intermédiaire ou la substance active pendant le stockage ou le transport. Assurance qualité (AQ) L ensemble de toutes les dispositions prises avec les objectifs de s assurer que toutes les substances actives sont de la qualité requise pour leur usage prévu, et que des systèmes qualité sont maintenus Biocharge Niveau et nature des microorganismes (par exemple indésirables ou non) qui peuvent être présents dans les matières premières de base, les matières premières de départ de la substance active, les intermédiaires et les substances actives. La contamination microbienne ne doit pas être considérée comme une contamination à moins que les niveaux définis ne soient dépassés ou que des microorganismes indésirables n aient été détectés. Contamination Introduction non intentionnelle d impuretés de nature chimique ou microbiologique, ou de matière étrangère, à l intérieur ou à la surface d une matière première, d un intermédiaire, ou d une substance active, pendant la production, l échantillonnage, le conditionnement ou le reconditionnement, le stockage ou le transport. Contamination croisée Contamination d une matière ou d un produit par une autre matière ou par un autre produit. Contrôle de la qualité (CQ) Vérification ou contrôle de la conformité aux spécifications. Contrôle du procédé Voir contrôle en cours de procédé Contrôle en cours de procédé (ou contrôle du procédé) Vérifications réalisées pendant la production afin de surveiller et, si nécessaire, d ajuster le procédé et / ou de s assurer que l intermédiaire ou la substance active sera conforme à ses spécifications. Critères d acceptation Limites numériques, fourchettes, ou autres mesures adaptées pour l acceptation des résultats des contrôles. Critique Décrit une étape de procédé, une condition du procédé, une exigence de contrôle, ou tout autre paramètre ou point pertinents qui doivent être maîtrisés à l intérieur de critères prédéterminés pour garantir que la substance active est conforme à ses spécifications. Date de péremption Date apposée sur le contenant ou l étiquette d une substance active, spécifiant la durée pendant laquelle la substance active est supposée rester à l intérieur des spécifications établies pour sa durée de vie si elle est stockée dans des conditions définies, et après laquelle elle ne doit plus être utilisée. Date de recontrôle Date à laquelle une matière doit être réexaminée afin de used in the manufacture of a drug (medicinal) product and that, when used in the production of a drug, becomes an active ingredient of the drug product. Such substances are intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure and function of the body. API Starting Material A raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. An API Starting Material can be an article of commerce, a material purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or produced in-house. API Starting Materials are normally of defined chemical properties and structure. Batch (or Lot) A specific quantity of material produced in a process or series of processes so that it is expected to be homogeneous within specified limits. In the case of continuous production, a batch may correspond to a defined fraction of the production. The batch size can be defined either by a fixed quantity or by the amount produced in a fixed time interval. Batch Number (or Lot Number) A unique combination of numbers, letters, and/or symbols that identifies a batch (or lot) and from which the production and distribution history can be determined. Bioburden The level and type (e.g. objectionable or not) of microorganisms that can be present in raw materials, API starting materials, intermediates or APIs. Bioburden should not be considered contamination unless the levels have been exceeded or defined objectionable organisms have been detected. Calibration The demonstration that a particular instrument or device produces results within specified limits by comparison with those produced by a reference or traceable standard over an appropriate range of measurements. Computer System A group of hardware components and associated software, designed and assembled to perform a specific function or group of functions. Computerized System A process or operation integrated with a computer system. Contamination The undesired introduction of impurities of a chemical or microbiological nature, or of foreign matter, into or onto a raw material, intermediate, or API during production, sampling, packaging or repackaging, storage or transport. Contract Manufacturer A manufacturer performing some aspect of manufacturing on behalf of the original manufacturer. Critical Describes a process step, process condition, test ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 54

55 s assurer qu elle est encore apte à être utilisée. Ecart Déviation par rapport à une instruction approuvée ou à un standard établi. Etalonnage Démonstration qu un instrument ou qu un appareil particulier fournit des résultats à l intérieur de limites spécifiées par comparaison avec ceux fournis par une référence ou un standard de référence traçable sur une gamme de mesures appropriée. Fabricant sous contrat Fabricant réalisant certaines opérations de fabrication pour le compte du fabricant d origine. Fabrication Toutes les opérations de réception des matières, de production, de conditionnement, de reconditionnement, d étiquetage, de réétiquetage, de contrôle de la qualité, de libération, de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrôles associés. Impureté Tout composant présent dans l intermédiaire ou la substance active et qui n est pas l entité désirée. Intermédiaire Matière produite pendant les étapes de production d une substance active qui subira des modifications moléculaires supplémentaires ou des purifications avant de devenir une substance active. Les intermédiaires peuvent ou non être isolés. (Note : ces bonnes pratiques concernent uniquement les intermédiaires produits après le point défini par la société comme étant celui à partir duquel débute la production de la substance active). Jus mère Liquide résiduel qui subsiste après les procédés de cristallisation ou d isolement. Un jus mère peut contenir des matières n ayant pas réagi, des intermédiaires, une certaine concentration en substance active et / ou en impuretés. Il peut être utilisé dans un procédé ultérieur. Lot Quantité spécifiée de matière produite par un procédé ou une série de procédés, de telle sorte qu elle soit homogène à l intérieur de limites spécifiées. En cas de production continue, un lot peut correspondre à une fraction définie de la production. La taille du lot peut être définie soit par une quantité fixée, soit par la quantité produite pendant un intervalle de temps fixé. Matière Terme général utilisé pour désigner les matières premières (matières premières de départ, réactifs, solvants), les adjuvants de procédé, les intermédiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d étiquetage. Matière première Terme général utilisé pour désigner les matières premières de départ, les réactifs et les solvants destinés à être utilisés dans la production des intermédiaires ou des substances actives. requirement, or other relevant parameter or item that must be controlled within predetermined criteria to ensure that the API meets its specification. Cross-Contamination Contamination of a material or product with another material or product. Deviation Departure from an approved instruction or established standard. Drug (Medicinal) Product The dosage form in the final immediate packaging intended for marketing. (Reference Q1A) Drug Substance See Active Pharmaceutical Ingredient Expiry Date (or Expiration Date) The date placed on the container/labels of an API designating the time during which the API is expected to remain within established shelf life specifications if stored under defined conditions, and after which it should not be used. Impurity Any component present in the intermediate or API that is not the desired entity. Impurity Profile A description of the identified and unidentified impurities present in an API. In-Process Control (or Process Control) Checks performed during production in order to monitor and, if appropriate, to adjust the process and/or to ensure that the intermediate or API conforms to its specifications. Intermediate A material produced during steps of the processing of an API that undergoes further molecular change or purification before it becomes an API. Intermediates may or may not be isolated. (Note: this Guide only addresses those intermediates produced after the point that the company has defined as the point at which the production of the API begins.) Lot See Batch Lot Number See Batch Number Manufacture All operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabelling, quality control, release, storage, and distribution of APIs and related controls. Material A general term used to denote raw materials (starting materials, reagents, solvents), process aids, intermediates, APIs and packaging and labelling materials. Mother Liquor ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 55

56 Matière première de départ de la substance active Matière première, intermédiaire, ou substance active utilisé pour la production d une substance active et incorporé en tant que fragment structural significatif dans la structure de la substance active. Une matière première de départ d une substance active peut être un produit du commerce, une matière achetée chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou produite en interne. Les matières premières de départ de la substance active ont normalement des propriétés chimiques et une structure définies. Médicament Forme pharmaceutique dans son conditionnement définitif pour la mise sur le marché. Numéro de lot Combinaison unique de chiffres, de lettres et / ou de symboles qui identifie un lot et à partir de laquelle la traçabilité de la production et de la distribution peut être établie. Procédure Description documentée des opérations à réaliser, des précautions à prendre et des mesures à appliquer, directement ou indirectement liées à la fabrication d un intermédiaire ou d une substance active. Production Toutes les opérations mises en œuvre dans la préparation d une substance active, depuis la réception des matières, en passant par le procédé et jusqu au conditionnement de la substance active. Profil d impuretés Description des impuretés identifiées et non identifiées présentes dans la substance active. Protocole de validation Plan écrit précisant comment la validation doit être conduite et définissant les critères d acceptation. Par exemple, le protocole pour un procédé de fabrication identifie les équipements du procédé, les limites des paramètres critiques ou les limites opératoires critiques, les caractéristiques du produit, l échantillonnage, les données de contrôle à collecter, le nombre de lots de validation, et les résultats acceptables pour les contrôles. Qualification Action de prouver et de documenter qu un équipement ou ses systèmes auxiliaires sont installés convenablement, travaillent correctement et conduisent réellement aux résultats attendus. La qualification fait partie de la validation, mais les étapes de qualification à elles seules ne constituent pas une validation de procédé. Quarantaine Statut des matières isolées physiquement ou par d autres moyens efficaces en attendant une décision ultérieure d acceptation ou de rejet. Rendement attendu Quantité de matière ou pourcentage du rendement théorique escompté, à tout stade approprié de la production, basé sur les données précédentes issues du laboratoire, du pilote ou de la fabrication. The residual liquid which remains after the crystallization or isolation processes. A mother liquor may contain unreacted materials, intermediates, levels of the API and/or impurities. It may be used for further processing. Packaging Material Any material intended to protect an intermediate or API during storage and transport. Procedure A documented description of the operations to be performed, the precautions to be taken and measures to be applied directly or indirectly related to the manufacture of an intermediate or API. Process Aids Materials, excluding solvents, used as an aid in the manufacture of an intermediate or API that do not themselves participate in a chemical or biological reaction (e.g. filter aid, activated carbon, etc). Process Control See In-Process Control. Production All operations involved in the preparation of an API from receipt of materials through processing and packaging of the API. Qualification Action of proving and documenting that equipment or ancillary systems are properly installed, work correctly, and actually lead to the expected results. Qualification is part of validation, but the individual qualification steps alone do not constitute process validation. Quality Assurance (QA) The sum total of the organised arrangements made with the object of ensuring that all APIs are of the quality required for their intended use and that quality systems are maintained. Quality Control (QC) Checking or testing that specifications are met. Quality Unit(s) An organizational unit independent of production which fulfills both Quality Assurance and Quality Control responsibilities. This can be in the form of separate QA and QC units or a single individual or group, depending upon the size and structure of the organization. Quarantine The status of materials isolated physically or by other effective means pending a decision on their subsequent approval or rejection. Raw Material A general term used to denote starting materials, reagents, and solvents intended for use in the production of intermediates or APIs. Reference Standard, Primary A substance that has been shown by an extensive set of analytical tests to be authentic material that should be of high purity. This standard can be: (1) obtained from an ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 56

57 Rendement théorique Quantité qui serait produite à tout stade approprié de la production, basée sur la quantité de matière qui doit être utilisée, en l absence de toute perte ou d erreur dans la production réelle. Retraitement spécifique Soumettre un intermédiaire ou une substance active qui n est pas conforme aux standards ou aux spécifications, à une ou plusieurs étapes différentes de celles du procédé de fabrication établi, afin d obtenir un intermédiaire ou une substance active de qualité acceptable (par exemple, recristallisation avec un solvant différent). Retraitement standard Introduire un intermédiaire ou une substance active en amont du procédé, y compris s il n est pas conforme aux standards ou aux spécifications, en répétant une étape de cristallisation ou d autres étapes chimiques ou de traitement physique appropriées (par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties intégrantes du procédé de fabrication établi. La poursuite d une étape du procédé après un contrôle en cours de procédé montrant que l étape est inachevée est considérée comme faisant partie du procédé de fabrication, et n est pas considérée comme un retraitement standard. Signature (signé) Voir la définition de signé. Signé (Signature) Enregistrement de la personne qui a réalisé une action ou une revue particulière. Cet enregistrement peut être des initiales, une signature complète écrite à la main, un sceau personnel, ou une signature électronique authentifiée et sécurisée. Solvant Liquide organique ou inorganique utilisé comme support pour la préparation de solutions ou de suspensions dans la fabrication d un intermédiaire ou d une substance active. Substance active ou substance pharmaceutique Toute substance ou mélange de substances destinés à être utilisés pour la fabrication d un médicament et qui, lorsqu ils sont utilisés dans la production d un médicament, devient un principe actif du médicament. De telles substances sont destinées à fournir une activité pharmacologique ou un autre effet direct pour le diagnostic, la guérison, le traitement, l atténuation ou la prévention des maladies, ou à produire un effet sur la structure et la fonction du corps. Spécification Liste de contrôles, de références à des méthodes analytiques et de critères d acceptation appropriés, qui sont des limites numériques, des fourchettes, ou d autres critères pour le contrôle décrit. Elle établit un ensemble de critères auxquels une matière doit se conformer pour être considérée comme acceptable pour son utilisation prévue. «La conformité aux spécifications» signifie que la matière, lorsqu elle est contrôlée conformément aux méthodes analytiques répertoriées est conforme aux critères d acceptation répertoriés. officially recognised source, or (2) prepared by independent synthesis, or (3) obtained from existing production material of high purity, or (4) prepared by further purification of existing production material. Reference Standard, Secondary A substance of established quality and purity, as shown by comparison to a primary reference standard, used as a reference standard for routine laboratory analysis. Reprocessing Introducing an intermediate or API, including one that does not conform to standards or specifications, back into the process and repeating a crystallization step or other appropriate chemical or physical manipulation steps (e.g., distillation, filtration, chromatography, milling) that are part of the established manufacturing process. Continuation of a process step after an in-process control test has shown that the step is incomplete is considered to be part of the normal process, and not reprocessing. Retest Date The date when a material should be re-examined to ensure that it is still suitable for use. Reworking Subjecting an intermediate or API that does not conform to standards or specifications to one or more processing steps that are different from the established manufacturing process to obtain acceptable quality intermediate or API (e.g., recrystallizing with a different solvent). Signature (signed) See definition for signed Signed (signature) The record of the individual who performed a particular action or review. This record can be initials, full handwritten signature, personal seal, or authenticated and secure electronic signature. Solvent An inorganic or organic liquid used as a vehicle for the preparation of solutions or suspensions in the manufacture of an intermediate or API. Specification A list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria that are numerical limits, ranges, or other criteria for the test described. It establishes the set of criteria to which a material should conform to be considered acceptable for its intended use. Conformance to specification means that the material, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Validation A documented program that provides a high degree of assurance that a specific process, method, or system will consistently produce a result meeting pre-determined acceptance criteria. Validation Protocol A written plan stating how validation will be conducted and defining acceptance criteria. For example, the protocol for a manufacturing process identifies processing equipment, ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 57

58 Substance pharmaceutique Voir substance active Substance de référence primaire Substance dont il a été démontré par un ensemble de contrôles analytiques approfondis qu elle est une matière authentique de haute pureté. Cette substance peut être : (1) obtenue à partir d une source officiellement reconnue, ou (2) préparée par une synthèse indépendante, ou (3) obtenue à partir d une matière existante de la production de haute pureté, ou (4) préparée par purification supplémentaire d une matière existante de la production. Substance de référence secondaire Substance de qualité et de pureté établies, tel que démontré par comparaison à une substance de référence primaire, utilisée comme substance de référence pour les analyses de routine en laboratoire. critical process parameters/operating ranges, product characteristics, sampling, test data to be collected, number of validation runs, and acceptable test results. Yield, Expected The quantity of material or the percentage of theoretical yield anticipated at any appropriate phase of production based on previous laboratory, pilot scale, or manufacturing data. Yield, Theoretical The quantity that would be produced at any appropriate phase of production, based upon the quantity of material to be used, in the absence of any loss or error in actual production. Système informatique Ensemble de composants matériels et leurs logiciels associés, conçus et assemblés pour réaliser une fonction spécifique ou un groupe de fonctions. Système informatisé Un procédé ou une opération intégrée au moyen d un système informatique. Unité(s) qualité Unité organisationnelle indépendante de la production qui exerce à la fois les responsabilités de l assurance de la qualité et du contrôle de la qualité. Cela peut être sous la forme d unités AQ et CQ séparées, ou d une seule personne ou d un groupe de personnes, selon la taille et la structure de l organisation. Validation Programme documenté qui apporte un haut degré d assurance qu un procédé spécifique, une méthode ou un système, fournira de manière régulière un résultat conforme à des critères d acceptation prédéterminés. ANSM - 05/2012 Document à titre indicatif - Seul le texte du bulletin officiel fait foi 58