Dermatoses bulleuses auto-immunes. Dr V. CANNIEUX Service de Dermatologie CHU Rennes

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1 Dermatoses bulleuses auto-immunes Dr V. CANNIEUX Service de Dermatologie CHU Rennes

2 GENERALITES (1) Groupe de maladies acquises, touchant le plus souvent l adulte, caractérisées par l existence d auto-anticorps anti-épiderme. RAPPELS SEMIOLOGIQUES Définition d une bulle : Lésion liquidienne secondaire à un clivage cutané, entraînant un soulèvement circonscrit de l épiderme, de diamètre >5 mm ( de la vésicule), contenant un liquide clair (parfois séropurulent, hémorragique) Siège : peau et muqueuses Lorsque la bulle se rompt : érosion post-bulleuse. Caractères évocateurs : forme arrondie, voire polycyclique, colerette épidermique périphérique, parfois présence du toit de la bulle. A l extrême : vastes décollements de l épiderme avec aspect de «linge mouillé».

3 GENERALITES (2) RAPPELS SUR LA STRUCTURE DE L EPIDERME ET DE LA JDE Epiderme : 4 strates de la profondeur à la superficie Assise basale unicellulaire Couche épineuse Couche granuleuse Couche cornée Kératinocytes, reliés entre eux par des systèmes d adhésion : les desmosomes cohésion de l épiderme. Desmosomes = ponts interkératinocytaires (visible en ME), constitués par des protéines transmembranaires de la classe des cadhérines (desmogléines et desmocollines) et par la plaque desmosomale située dans le cytoplasme (desmoplakines, plakoglobulines).

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5 GENERALITES (3) Jonction dermo-épidermique : = structure macromoléculaire constituant une interface entre derme et épiderme, et qui permet l adhésion entre eux. Plusieurs structures de la superficie vers la profondeur : hémidesmosomes des kératinocytes basaux (plectine, BP230, BP180) et filaments de kératine du cytosquelette Filaments d ancrage membrane basale (lamina lucida et densa) fibres d ancrage (dans le derme) système de «cordes et amarres».

6 1 = BP230, 2= plectine, 3= BP180, 4= intégrine a6b4

7 Sur le plan histologique : Classification : La cible des auto-anticorps (kératinocytes, JDE) va déterminer le niveau de clivage de la bulle : Anticorps dirigés contre la membrane basale Bulle sous épidermique par clivage entre l épiderme et le derme. Anticorps dirigés contre les desmosomes Bulle intraépidermique par rupture des ponts entre les kératinocytes (acantholyse = perte de cohésion entre les kératinocytes). DBAI sous-épidermiques : - Pemphigoïde bulleuse, - dermatite herpétiforme, - pemphigoïde cicatricielle, - Pemphigoïde de la grossesse - dermatose à Ig A linéaires, - épidermolyse bulleuse acquise. DBAI intra-épidermiques : les Pemphigus. aspects anatomo-cliniques différents.

8 CAT devant toute éruption bulleuse (1) 1/ Interrogatoire : âge, atcd familiaux de dermatoses bulleuses, date d apparition des lésions, caractère aigu ou chronique mode évolutif : évolution par poussées, évolution linéaire circonstances d apparition, facteurs déclenchants : expo solaire, grossesse, application de topiques signes d accompagnement : prurit, fièvre, douleurs, AEG!!! prises médicamenteuses : traitement habituel, introduction récente d un nouveau traitement, y compris médicaments topiques

9 CAT devant toute éruption bulleuse (2) 2/ Examen clinique : type de bulle, signe de Nikolski (décollement bulleux induit par la pression en peau saine péri-bulleuse), autres lésions cutanées topographie (peau et/ ou muqueuses), distribution particulière signes généraux : AEG, déshydratation, dénutrition, signes infectieux 3/ Examens complémentaires : NFS-plaquettes (hyperéosinophilie), anticorps anti-peau (IFI) biopsie cutanée histologie sur lésion bulleuse (jonction peau saine-peau lésée) immunofluorescence directe (congélation) : peau péri-bulleuse autres en fonction orientations diagnostiques : prélèvement liquide de bulle, ME sur biopsie cutanée, IFI sur peau clivée...

10 DERMATOSES BULLEUSES AUTO IMMUNES SOUS EPIDERMIQUES

11 1/ EPIDEMIOLOGIE PEMPHIGOIDE BULLEUSE (1) C est la plus fréquente des DBAI : 70% des DBAI sousépidermiques avec une incidence annuelle de plus de 400 à 500 nouveaux cas par an en France. Terrain : sujets âgés ans, pas de prédominance de sexe. 2/ CLINIQUE SIGNES DE DEBUT: Parfois uniquement un prurit pré-éruptif isolé, généralisé, féroce, pouvant durer plusieurs semaines voire années. Parfois placards urticariformes++, fixes ou eczématiformes (+ rare).

12 PEMPHIGOIDE BULLEUSE (2) L ERUPTION : Polymorphe. Bulles tendues, de grande taille, à contenu clair ou parfois hématique, sans signe de Nikolski. Siégeant sur des placards érythémateux, maculo-papuleux avec un aspect urticarien mais fixe, ou eczématiforme. Topographie : lésions symétriques, prédilection pour la racine des membres ++, les faces de flexion des membres, l abdomen. Les bulles peuvent parfois siéger en peau saine. Atteinte muqueuse possible mais rare. Prurit +++ constant, intense. Formes cliniques atypiques : Formes localisées (hémiplégie); forme dysidrosiforme (atteinte palmo-plantaire uniquement) ; formes vésiculeuses.

13 PEMPHIGOIDE BULLEUSE (3) 3/ DIAGNOSTIC PARACLINIQUE a. Biologique : NFS-plaquettes : hyperéosinophilie (parfois>2000/mm 3 ) Elévation des Ig E sériques (non spécifique). b. Histologie standard : = Biopsie cutanée de taille suffisante (punch 3-4 mm) réalisée à cheval sur bulle-peau péri-bulleuse. Bulle sous épidermique, sans nécrose du toit ni acantholyse, contenant des polynucléaires éosinophiles. Présence d un infiltrat inflammatoire dermique.

14 PEMPHIGOIDE BULLEUSE (4) c/ Etude immunopathologique Immunofluorescence directe (IFD)++ : Sur biopsie de peau péri-bulleuse congelée. Critère diagnostique fondamental++ Dépôts linéaires d Ig G et/ou de C 3 le long de la membrane basale de l épiderme. Immunofluorescence indirecte (IFI) : Mise en évidence d anticorps spécifiques dans le sérum du patient mis en contact avec un substrat épithélial intact (œsophage de singe ou de lapin le plus souvent, peau humaine). Présence d anticorps anti-membrane basale (Ig G) dans 70 à 90% des cas. Non parfaitement spécifique Non corrélé à la gravité ou à l étendue de la maladie. (sur peau clivée : AC se fixe au toit de la zone de clivage). d/ Pathogénie Les cibles des anticorps sont deux protéines des hémidesmosomes : AgPB230 et/ou AgPB180 (détection par immunotransfert en fonction de leur poids moléculaire, à partir de protéines épidermiques).

15 PEMPHIGOIDE BULLEUSE (5) 4/ DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS Autres DBAI Erythème polymorphe Pemphigus Toxidermie bulleuse Prurigo bulleux, bulles de stase phytophotodermatose, phototoxicité médicamenteuse 5/ ASSOCIATIONS autres maladies dysimmunitaires (PR, lupus ) : fortuite diabète, psoriasis, SEP : probable mais non prouvée pas de risque augmenté de cancer Médicaments : spironolactone/ NLP : possibles inducteurs?

16 PEMPHIGOIDE BULLEUSE (6) 6/ EVOLUTION-PRONOSTIC Pronostic assez réservé sur le plan cutané (rechutes, résistance voire dépendance aux corticoïdes), et sur le plan général (mortalité à un an entre 10 et 30%) mauvais pronostic vital lié surtout aux effets secondaires de la corticothérapie chez des sujets âgés. 7/ TRAITEMENT: Corticothérapie locale +++ par Dermocorticoïdes de très haut niveau, corps entier, à doses dégressives sur 4 mois. Corticothérapie générale en cas d échec En cas de résistance, adjonction d un immunosuppresseur : azathioprine (Imurel*), mycophénolate mofétil (Cellcept*), Méthotrexate

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20 Attention diag diff : dermatose de contact photodéclenchée

21 PEMPHIGOIDE CICATRICIELLE(1) ou pemphigoïde bénigne des muqueuses Pathologie rare, 10 fois moins fréquente que la PB Proche de la PB par certains aspects histologiques et immunopathologiques, elle s en distingue par : Son atteinte quasi-élective des muqueuses Son évolution chronique Très rare, touche le sujet âgé (60 à 70 ans), se manifeste par des lésions muqueuses évoluant à bas bruit vers des synéchies.

22 PEMPHIGOIDE CICATRICIELLE (2) CLINIQUE : Atteinte muqueuse : Buccale (80-90% des cas) : aspect de gingivite ou stomatite érosive. Les bulles intra buccales sont plus rares. Oculaire : aspect de conjonctivite érythémateuse au début, puis conjonctivite synéchiante. Symblépharon. Risque de cécité par opacification cornéenne. Génitale : tableau de vulvite ou de balanite érosive Pharyngo-laryngée, oesophagienne (rare). Atteinte cutanée : Rare, à type d érosions post-bulleuses laissant des cicatrices atrophiques, prédominant au niveau de la tête et du cou.

23 PEMPHIGOIDE CICATRICIELLE (3) DIAGNOSTIC Histologie : décollement bulleux sous-épidermique, infiltrat inflammatoire du derme. IFI : inconstamment positive (20 à 80% des cas).ag cibles = BPAG2 et laminine 5 IFD : idem PB. EVOLUTION-TRAITEMENT Gravité conditionnée par l atteinte conjonctivale. Dapsone (Disulone ), corticothérapie générale, voire immunosuppresseurs (cyclophosphamide : Endoxan ). Prise en charge chirurgicale ophtalmologique

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25 PEMPHIGOIDE GESTATIONIS OU DE LA GROSSESSE (herpès gestationis) (1) Forme clinique rare et particulière de PB, survenant au cours de la grossesse et du post-partum. Prévalence : 1/3000 à 1/50000 grossesses. Début après le premier trimestre, 2 ème ou 3 ème trimestre le plus souvent, plus rarement après l accouchement. CLINIQUE Début au niveau de l ombilic : éruption à type de papules et de plaques érythémateuses, sur lesquelles surviennent des bulles. Prurit+++

26 PEMPHIGOIDE GESTATIONIS (2) DIAGNOSTIC: affirmé par l IFD (dépôts linéaires de C 3 ++ le long de la MB). IFI inconstamment positive (dirigé contre BPAG2) EVOLUTION-TRAITEMENT Spontanément régressive en un ou deux mois après l accouchement. Peut récidiver au cours des grossesses ultérieures, parfois sur un mode plus sévère (voire au cours de la prise d oestro-progestatifs). Risques pour le fœtus : prématurité, petit poids de naissance (pas de risque d avortement ou de surmortalité). Parfois éruption cutanée transitoire chez le nouveau-né, liée au passage transplacentaire des AC. Traitement : corticothérapie locale ou générale selon la sévérité.

27 EPIDERMOLYSE BULLEUSE ACQUISE Proche de la PB, 10 fois plus rare. AC dirigés contre le collagène VII, constituant des fibrilles d ancrage au derme. (sous la lamina densa)

28 DERMATOSE A IgA LINEAIRE Tableau clinique proche de la PB, mais touche volontiers des adultes d âge moyen et des enfants. Son individualisation au sein des autres maladies bulleuses est discutée. Aspect clinique : souvent proche de celui de la PB. Bulles souvent de plus petite taille (< 1cm), ayant tendance à se grouper en rosettes ou en bouquets herpétiformes. Peau périphérique saine ou érythémateuse. Visage + souvent atteint Formes infantiles : atteinte périorale et périnéale, prurit + fréquent Aspect histologique semblable à la PB. En IFD : dépôts fins et linéaires d Ig A le long de la membrane basale de l épiderme. En IFI, Ac anti-mb ds 50% des cas, de type IgA TTT : Disulone en 1ére intention, corticothérapie générale Association discutée avec les entéropathies au gluten, certaines lymphopathies, pathologies AI, prises médicamenteuses (AINS/ATB)

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30 DERMATITE HERPETIFORME (1) Rare, maladie de l adolescent et l adulte jeune. Sex ratio : 2H/1F A part dans les DBAI, car prédisposition immunogénétique (HLA particulier, surtout B8), et association à l entéropathie au gluten. Clinique : lésions évoluant par poussées, prurigineuses, symétriques touchant les faces d extension des membres, les coudes, les genoux et les fesses. Lésions d allure eczématiforme, mais l examen attentif montre des petites bulles ou des vésicules à groupement annulaire ou arciforme. Rechercher des signes cliniques en faveur d une malabsorption : diarrhée chronique, douleurs abdominales, amaigrissement. Mais l entéropathie au gluten peut être asymptomatique. Biopsie du grêle : atrophie villositaire.

31 DERMATITE HERPETIFORME(2) Diagnostic : Histologie : décollement dermo-épidermique avec une infiltration de polynucléaires neutrophiles au niveau du sommet des papilles dermiques, réalisant des micro-abcès. IFD : dépôts d Ig A en motte au sommet des papilles dermiques. Permet le diagnostic. En peau saine périlésionnelle ++ Elisa : AC circulants anti-endomysium et anti-transglutaminases de classe IgA et IgG IFI :Ac anti MB négatifs, AC IgA anti-endomysium Traitement : Disulone Voire régime d exclusion au gluten

32 DBAI INTRA EPIDERMIQUES: PEMPHIGUS AUTO-IMMUNS

33 TERRAIN PEMPHIGUS VULGAIRE (1) Adulte, 40 à 50 ans dans 80 % des cas (mais peut toucher tous les âges de la vie). CLINIQUE Découle de la lésion cytologique élémentaire= acantholyse = déhiscence des ponts d union qui unissent naturellement les kératinocytes formation de bulle intra-épidermique, flasque, avec signe de Nikolski positif. Bulles en pratique rarement visibles, rapidement rompues, avec érosions superficielles prédominant ds les zones de pression et frottement Fréquence des atteintes muqueuses : buccale, périnéale et OPH ++, oesophagienne

34 DIAGNOSTIC PEMPHIGUS VULGAIRE (2) Examen cytologique : Recherche de cellules acantholytiques par grattage du fond d une érosion. Histologie standard : Bulle intra-épidermique supra-basale contenant des cellules épidermiques acantholytiques. IFD : réalisée sur un fragment congelé de peau péri-bulleuse : dépôts intercellulaires d Ig G et/ou de C3 au niveau des membranes cytoplasmiques des kératinocytes donnant un aspect en «résille» ou en «mailles de filet». Valeur diagnostique quasi formelle. IFI : mise en évidence d Anticorps circulants réagissant avec les membranes cytoplasmiques des kératinocytes AC anti substance intercellulaire ou anti membrane kératinocytaire. Présents dans 80% des cas. Intéressants pour le suivi.

35 PEMPHIGUS VULGAIRE (3) PATHOGENIE : L antigène-cible est la desmogléine, composant des desmosomes. Peut être caractérisé par immuno-transfert. ASSOCIATIONS Association pemphigus vulgaire thymome et/ou myasthénie. Autres maladies auto-immunes (PR, lupus..). Pemphigus paranéoplasique : proliférations lymphoïdes +++ (lymphomes, leucémie, LLC, thymome, maladie de Castelman), tumeurs solides moins souvent (carcinomes, sarcomes) Clinique polymorphe Histo : clivage inter-k + haut situé ; IFD : dépôts intercellulaires d IgG et C3 + dépôts linéaires discontinus dans la JDE ;

36 PEMPHIGUS VULGAIRE (4) FORMES CLINIQUES Pemphigus végétant : placards ulcérés hypertrophiques, suintants Pemphigus paranéoplasique Pemphigus superficiels : le clivage se situe plus haut dans l épiderme, sous la couche granuleuse : Pemphigus foliacé : Exceptionnel en Europe, forme de pemphigus superficiel disséminé. Endémique dans certaines régions : Brésil par exemple. Peut lui aussi être d origine iatrogène. Pemphigus érythémateux ou séborrhéique : Lésions érythémato-squamo-croûteuses des zones séborrhéiques, pas d atteinte muqueuse habituellement. Pemphigus induit par un médicament : D-pénicillamine et autres médicaments contenant un radical sulfhydril (captopril, pénicilline ).

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41 Attention diag diff toxid bulleuse lyell

42 Pemphigus seborrheique

43 PEMPHIGUS (5) EVOLUTION-TRAITEMENT Maladie grave, 10% de mortalité (70% avant la corticothérapie : dénutrition, surinfections). Traitement d attaque : corticothérapie générale 1 à 1,5 mg/kg/j de prednisone avec décroissance très longue. Rituximab (Ac monoclonal anti CD20) de plus en plus utilisé Traitement d entretien : parfois utilisation d immunosuppresseurs (Azathioprine, Cyclophosphamide, mycophénolate mofétil) ou d immunoglobulines polyvalentes

44 CONGENITALES OU HEREDITAIRES Epidermolyses bulleuses héréditaires ou congénitales Incontinentia pigmenti Erythrodermie ichtyosiforme congénitale bulleuse Pemphigus bénin familial ou maladie de Hailey- Hailey Maladie de Darier ACQUISES non exhaustif Auto-immunes : Intra-épidermiques : Pemphigus autoimmuns Sous-épidermiques : pemphigoïdes, Dermatose à Ig A linéaires, Dermatite herpétiforme, Epidermolyse bulleuse acquise Hypersensibilité : Erythème polymorphe Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique) Erythème pigmenté fixe bulleux Prurigo bulleux Infectieuses : Impétigo bulleux Epidermolyse staphylococcique aigüe (SSSS) zona, varicelle Immunologique : Eczéma de contact allergique Cause physique ou chimique : Thermique : brûlures et engelures Mécanique : «ampoule» Photodermatoses : -Coup de soleil -Phototoxicité médicamenteuse -Phytophotodermatose ou dermite des prés Métabolique : porphyrie cutanée tardive Autres : Bullose des diabétiques lupus bulleux lichen bulleux, lichen plan pemphigoïde

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