Modèles de contrôle précis de la glycémie pour les unités de soins intensifs

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1 Modèles de contrôle précis de la glycémie pour les unités de soins intensifs Promoteur : Professeur Thomas Desaive Co-promoteur : Professeur J. Geoffrey Chase Travail de fin d études de Sophie Penning Master en ingénieur civil biomédical Année académique 29-2

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3 Remerciements Tout d abord, je souhaite remercier mon promoteur, le Professeur T. Desaive pour son excellent suivi et ses conseils judicieux. Il a su me rassurer et me guider au cours de la réalisation de ce projet. Je le remercie également pour le temps qu il a consacré à la relecture attentive de ce rapport. Ensuite, je remercie le Professeur G. Chase ainsi que le Docteur A. Le Compte pour leur collaboration, leur disponibilité et leur patience afin d apporter des réponses à mes nombreuses questions. Leurs précédents travaux ont été essentiels pour concrétiser ce projet. Dans un troisième temps, je tiens à remercier le Professeur J.-C. Preiser, initiateur de ce projet. Il m a conseillée et guidée dans la rédaction des parties relatives aux notions physiologiques, pour lesquelles il a consacré plusieurs heures. Je remercie les différents responsables de ce projet pour la confiance qu ils m accordent, m offrant l occasion de réaliser une thèse de doctorat en continuité du travail réalisé ici. J espère sincèrement que cette opportunité aboutira. Finalement, j adresse un merci particulier à ma maman, Anne Bils, et à Antoine Pironet pour leur soutien et pour les heures qu ils ont passées à relire et corriger ce rapport. Merci à toutes ces personnes qui m ont permis de réaliser et de concrétiser ce travail de fin d études. II

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5 Table des matières Introduction 2 La glycémie et sa régulation 3 2. Système de régulation de la glycémie Réactions métaboliques Régulation en cas d hyperglycémie - Action de l insuline Régulation en cas d hypoglycémie - Action du glucagon (et de l adrénaline) Conséquences d une glycémie «anormale» Cas particulier : les patients des soins intensifs Traitement contre l hyperglycémie La modélisation du système glucose-insuline 3. Modèle glycémique de Chase et al Paramètre de sensibilité à l insuline Modèle stochastique Les essais virtuels 8 4. Patients - Base de données Glucontrol Ajustement des profils de sensibilité à l insuline Sélection des patients pour l étape de simulation Causes d un mauvais ajustement Contrôleurs Glucontrol B Targeted controller Version stochastique du targeted controller, STAR Remarques générales Simulations Résultats Indicateurs de comparaison Comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B Comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR Comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR Amélioration du contrôleur STAR Analyse des patients «hypoglycémiques» Définition des nouvelles règles - Création de STAR v Résultats relatifs aux nouveaux contrôleurs STAR v Evaluation du contrôleur STAR v2,a IV

6 5.3.2 Evaluation des contrôleurs STAR v2,b et STAR v2,b Perfectionnement du contrôleur STAR v2,b2 - Création de STAR v3,b Résultats relatifs au nouveau contrôleur STAR v3,b Evaluation du contrôleur STAR v3,b Comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR v3,b Conclusions et perspectives 7 7 Annexes Protocole Glucontrol A Protocole Glucontrol B Méthode d identification intégrale Méthode de la bissection V

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8 Table des figures 2. Photomicrographie d un îlot de Langerhans [] Schéma récapitulatif simplifié de la régulation de la glycémie Conséquences d une augmentation de la glycémie chez les patients des soins intensifs Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation Modèle stochastique de la variabilité de S I ; les fonctions de densité de probabilité conditionnelle sont les tranches de surface le long de l axe de S I,n+ [2] Fonction de densité de probabilité des valeurs potentielles de S I ; les intervalles de probabilité sont représentés (écart interquartile en bleu foncé et intervalle de probabilité de 9% en bleu clair) [2] Schéma du fonctionnement du code de fitting [3] Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient 326 de Glucontrol A Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol B Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol A Schéma montrant comment définir l intervalle de temps avant la prochaine mesure de glycémie à effectuer pour le protocole Glucontrol B Procédure suivie lors de la première opération Schéma du fonctionnement du code de simulation [3] Fonctions de répartition du taux de glucose sanguin de chacun des 96 patients Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR (zoom) Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour le targeted controller et sa version stochastique STAR VII

9 4.6 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR Saut dans le profil de sensibilité à l insuline Erreur de mesure Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Méthode itérative de la bissection VIII

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11 Liste des tableaux 3. Table des constantes utilisées dans le modèle glycémique de Chase et al. [3] Informations définies sur tous les patients de la base de données SPRINT [4] Informations définies par patient de la base de données SPRINT [4] Informations définies sur tous les patients de la base de données Glucontrol [4] Informations définies par patient de la base de données Glucontrol [4] Taux d erreur des ajustements des patients présentant un mauvais ajustement Résumé de l étape de fitting Protocole du targeted controller lorsqu on dispose de moins de deux mesures de glycémie [3] Tableau de comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B Tableau de comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR Tableau de comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre STAR et ST AR v2,b Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 (suite) Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 pour les taux d insuline et de nutrition Taux de nutrition prescrit par le contrôleur ST AR v3,b en fonction de la glycémie du patient Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b (suite). 64 X

12 5.9 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b pour les taux d insuline et de nutrition Perfusion de départ, protocole Glucontrol A Perfusion de maintenance, protocole Glucontrol A Perfusion de départ, protocole Glucontrol B Perfusion de maintenance, protocole Glucontrol B XI

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14 Table des variables et paramètres utilisés Symboles Unités Noms G(t) mmol/l Concentration de glucose dans le plasma I(t) mu /l Concentration d insuline dans le plasma u(t) mu/min Apport d insuline exogène Q(t) mu/l Concentration d insuline interstitielle k min Vie effective de l insuline dans le système p G min Taux d élimination du glucose endogène S I l/(mu min) Sensibilité à l insuline V I l Volume de distribution de l insuline n min Taux de dégradation constant du premier ordre de l insuline provenant du plasma EGP b mmol/min Production basique de glucose endogène non réprimée par la concentration en glucose et en insuline I b mu/(l min) Sécrétion d insuline endogène pancréatique k I min/mu Facteur de suppression de I b par l insuline exogène V G l Volume de distribution du glucose CN S mmol/min Prise de glucose par le système nerveux central, non modifiée par l insuline P N mmol/min Apport parentéral 2 de dextrose (exogène) P mmol Quantité de glucose dans l estomac P 2 mmol Quantité de glucose dans l intestin d min Taux de transfert entre l estomac et l intestin d 2 min Taux de transfert entre l intestin et la circulation sanguine P (t) mmol/min Apport entéral 2 de dextrose (exogène) P max mmol/min Taux maximum de consommation de glucose à partir de l intestin α G l/mu Constante de Michaelis-Menten pour la saturation de l élimination du glucose, stimulée par l insuline α I l/mu Constante de Michaelis-Menten pour la saturation de la disparition de l insuline du plasma Remarque : unités de la glycémie. Dans ce rapport, les mg/dl sont utilisés dans les notions physiologiques et les résultats mais dans le modèle et les contrôleurs, la glycémie est exprimée en mmol/l. La conversion suivante lie les deux unités : mg/dl = 8 mmol/l (la masse molaire du glucose étant de 8 g/mol).. U est le symbole de l unité internationale de l insuline. U est l équivalent biologique de 22 mg d insuline cristalline (soit : 45.5 µg) [5]. 2. L adjectif parentéral fait référence à une technique de nutrition artificielle avec laquelle les nutriments n empruntent pas la voie digestive (exemple : intraveineuse) [6] ; par opposition à la nutrition entérale avec laquelle les nutriments sont directement administrés dans l appareil gastro-intestinal via une sonde [7]. XIII

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16 Résumé Les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent fréquemment des hyperglycémies, associées à une résistance élevée à l insuline. Ces dernières entraînent une augmentation de la mortalité pour ces patients déjà critiques. Pour résoudre ce problème, un contrôle strict de la glycémie est indispensable. Ce dernier se base l application d un protocole clinique permettant de déterminer les taux d insuline et de nutrition à administrer au patient, ainsi que la durée espaçant deux mesures de glycémie lors du contrôle. Le but de ce travail est de déterminer le meilleur protocole à appliquer au service des soins intensifs généraux du CHU de Liège. Pour y parvenir, une étude comparative entre les contrôleurs 2 Glucontrol B, targeted controller et STAR est effectuée. Cette comparaison se base sur la réalisation d essais virtuels sur les données cliniques rétrospectives de Glucontrol et sur l application du modèle du système glucose-insuline de Chase et al. [8]. D après les premiers résultats, les contrôleurs targeted controller et STAR présentent une qualité et une efficacité supérieures autour de leur cible glycémique. Cependant, ces contrôleurs sont trop agressifs et associés à un risque plus élevé d hypoglycémie. La différence entre la cible glycémique de ces contrôleurs (9 mg/dl) et l intervalle cible de Glucontrol B (4-8 mg/dl) et la différence relative aux règles définissant l intervalle de temps entre deux mesures de glycémie nuisent à la qualité de l étude comparative. Ces premiers résultats ont permis d identifier les améliorations à apporter au contrôleur STAR. Ces améliorations ont permis la réduction de l agressivité de ce contrôleur et une diminution considérable des évènements hypoglycémiques, rendant l application de ce contrôleur plus sûre. Le nombre élevé de mesures qui lui sont associées est nécessaire pour obtenir une qualité remarquable de ce contrôleur autour de sa cible glycémique. Cependant, l efficacité reste limitée pour des valeurs glycémiques plus petites. C est pourquoi une dernière modification a été apportée. Les résultats des simulations de cette version améliorée de STAR ont été confrontés à ceux relatifs au contrôleur Glucontrol B, ainsi qu aux données cliniques du groupe B de patients de Glucontrol. Les améliorations apportées ont permis à la dernière version de STAR d être associée au pourcentage d hypoglycémies le plus faible. Ces derniers résultats ont à nouveau mis en avant l excellente précision de cette version de STAR autour de sa cible glycémique. L étude réalisée dans ce projet semble indiquer qu un contrôleur associé à une cible glycémique fixe engendre un contrôle plus précis que lors de l utilisation d une bande cible. Cette étude a également permis de déterminer le meilleur protocole clinique à appliquer au CHU de Liège. Il s agit de la dernière version du contrôleur STAR, dont l efficacité, la précision et la sécurité sont indéniables.. Centre Hospitalier Universitaire. 2. Ce terme se réfère à l implémentation sous forme mathématique d un protocole clinique. XV

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18 Chapitre Introduction Les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent fréquemment une hyperglycémie et une résistance élevée à l insuline [2]. Des études ont montré qu une hyperglycémie et une grande variabilité des niveaux de glycémie sont associées à une série de complications impliquant une surmortalité [9, ]. Le but d un contrôle glycémique est de réduire les niveaux trop élevés de glucose sanguin, en tenant compte de la variabilité entre les patients, des traitements administrés aux patients et des conditions physiologiques évolutives de ces derniers [4]. Par conséquent, un contrôle strict de la glycémie peut réduire la mortalité jusqu à 45%, tout en diminuant de manière significative les autres conséquences cliniques négatives liées à l hyperglycémie, telles que les défaillances d organes [4,, 2]. Tout contrôle glycémique est associé à un protocole clinique. Selon Danielle D. Fraser [3], un protocole est une tâche ou une procédure clinique spécifique créée sur base de réalités expérimentales ou de consensus d experts au sujet de la physiologie, de la pathophysiologie, de la pharmacologie et de normes standards de la pratique qui s appliquent à la tâche considérée. Plus simplement, il s agit d un ensemble de règles à suivre, décrivant de manière détaillée la procédure à réaliser. Les protocoles relatifs au TGC déterminent les taux d insuline à injecter au patient et/ou les taux de nutrition à leur administrer [4], ainsi que la fréquence à laquelle la glycémie doit être contrôlée. Ils permettent ainsi de prendre des décisions précises et sûres pour réguler la glycémie. Le terme contrôleur se réfère à l implémentation sous forme mathématique d un protocole clinique donné. Le contrôle glycémique permet d apporter un début de réponse à un important problème de santé pour lequel aucune solution n existe actuellement. Il présente de nombreux avantages médicaux tels que l amélioration de l état de santé des patients et la réduction de la mortalité. Il permet également d augmenter la qualité et la productivité des soins et de diminuer leur coût, en limitant la durée d hospitalisation des patients dans les unités de soins intensifs. Cependant, l évolution permanente de l état critique de ces patients rend ce contrôle assez difficile. De plus, le contrôle se base sur la réduction de la glycémie et présente donc des risques d hypoglycémie qu il faut absolument minimiser [2,, 2]. Ce travail de fin d études a vu le jour en réponse à la volonté du service des soins intensifs généraux du CHU 2 de Liège d améliorer le contrôle glycémique des patients et plus particulièrement de ceux qui viennent de subir une intervention chirurgicale cardiovascu-. On parle plus fréquemment de TGC : Tight Glycemic Control en anglais. 2. Centre Hospitalier Universitaire.

19 laire. Actuellement, le contrôle glycémique au CHU est réalisé à l aide d un nomogramme 3 expérimental, basé sur le protocole Glucontrol B (décrit en annexe, section 7.2). Ce projet a pour objet la comparaison de ce protocole avec un autre protocole nommé targeted controller et sa version stochastique, STAR. Il s agit d une étude comparative, basée sur des données cliniques rétrospectives. La comparaison de la mise en application de ces différents protocoles de contrôle glycémique est réalisée à l aide d essais virtuels. Ces derniers sont effectués grâce au modèle glycémique numérique développé par le Professeur G. Chase et son équipe (Department of Mechanical Engineering, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand). Ce modèle permet de gérer la régulation des niveaux de glucose sanguin de manière contrôlée, prévisible, tout en tenant compte de la variabilité entre les patients et de celle de leurs conditions physiologiques (via la variabilité de la sensibilité à l insuline), influençant la dynamique du système glucose-insuline. La réalisation d essais virtuels sur des données cliniques rétrospectives est plus avantageuse qu une approche purement clinique en termes de coût, de temps et de sécurité [8]. Les essais virtuels permettent de développer, tester et optimiser des modèles glycémiques et des protocoles de contrôle en toute sécurité, ce qui n est pas toujours faisable cliniquement. Cependant, la validation des résultats de ces essais virtuels, notamment en termes d efficacité, nécessite quant à elle la réalisation d essais cliniques pilotes. L objectif ultime de ce travail est de déterminer le meilleur protocole et de montrer l intérêt pour le CHU de changer son mode de contrôle. Ce protocole pourrait ensuite être rendu accessible au corps médical sous forme d un nomogramme. Ce rapport peut être divisé en deux parties. Tout d abord, il est nécessaire d expliquer la glycémie d un point de vue physiologique ainsi que sa régulation et de présenter le modèle glycémique utilisé pour les simulations. Dans un deuxième temps, des essais virtuels sont réalisés de manière à déterminer l efficacité de chacun des protocoles considérés et de les comparer. Les résultats obtenus sont alors analysés en vue d améliorer l efficacité du contrôleur STAR. Ce projet, coordonné par le service de Thermodynamique des Phénomènes Irréversibles de l ULg 4. (Professeur T. Desaive), est le résultat d une collaboration étroite avec le service des soins intensifs généraux du CHU de Liège et l Université de Canterbury en Nouvelle-Zélande. Cette association internationale offre la possibilité de bénéficier de connaissances et de techniques ayant fait leurs preuves à l étranger. Finalement, un des nombreux intérêts de ce projet est qu il présente des caractéristiques relatives aussi bien à l ingénierie biomédicale qu au milieu clinique. En effet, il allie la modélisation de systèmes biologiques, l utilisation de données cliniques réelles, la réalisation d essais virtuels (approche de test unique, mettant en application des outils développés à l étranger) et l analyse de données afin de prendre une décision dans le cadre d une application clinique. 3. Un nomogramme est une représentation graphique d un contrôleur [3]. 4. Université de Liège. 2

20 Chapitre 2 La glycémie et sa régulation Le glucose représente la principale source d énergie pour les tissus indispensables à la survie tels que le système immunitaire, les globules rouges, le cerveau ou encore le cœur. La concentration de glucose sanguin est appelée glycémie. Il s agit d une constante physiologique résultant de l équilibre entre l apport exogène, la production endogène et l utilisation de glucose. Chez un patient sain, la concentration de glucose sanguin est considérée normale à jeun si elle se trouve entre 8 mg/dl et mg/dl. Si la glycémie est comprise entre mg/dl et 8 mg/dl, on parle d hyperglycémie modérée mais lorsqu elle est supérieure à 8 mg/dl, on parle d hyperglycémie sévère. Réciproquement, on parle d hypoglycémie modérée si la glycémie est inférieure à 6 mg/dl et d hypoglycémie sévère si elle est inférieure à 4 mg/dl. Par contre, pour les patients pris en charge aux soins intensifs (patients «critiques»), les notions de normalité de la glycémie et d hyperglycémie sont très discutées de nos jours. En effet, une glycémie supérieure à mg/dl est considérée comme «anormale» chez un patient sain mais pas forcément chez un patient «critique». Pour assurer un apport énergétique constant, la glycémie doit elle-même rester relativement constante. Cette caractéristique nécessite l existence d un système de régulation du taux de glucose sanguin. 2. Système de régulation de la glycémie La régulation de la glycémie se base principalement sur l action antagoniste de deux hormones pancréatiques : l insuline et le glucagon. Ces hormones sont sécrétées respectivement par les cellules bêta et alpha constituant les îlots de Langerhans (figure 2.). Ces îlots composent le pancréas endocrine 2. L insuline et le glucagon agissent sur certaines réactions métaboliques afin de rétablir une normoglycémie (glycémie normale). L insuline est une hormone dite hypoglycémiante (elle abaisse la glycémie lorsque celle-ci est trop élevée) et le glucagon est dit hyperglycémiant (il augmente la glycémie lorsque celle-ci est trop basse). D autres hormones, telles que l adrénaline ou le cortisol, agissent également sur ces réactions métaboliques.. L explication de ce système de régulation se base notamment sur les références [, 5, 6]. 2. Le pancréas est une glande endocrine et exocrine. Les fonctions endocrines interviennent dans la régulation de la glycémie tandis que les fonctions exocrines sont relatives au processus de digestion. 3

21 Figure 2. Photomicrographie d un îlot de Langerhans []. 2.. Réactions métaboliques Plusieurs réactions métaboliques interviennent dans le système de régulation du taux de glucose sanguin. Celles-ci sont réparties en deux catégories : les réactions anaboliques et les réaction cataboliques. a. Anabolisme Les réactions anaboliques concernent la production et le stockage d énergie : elles permettent l utilisation et le stockage du glucose. Ces réactions sont favorisées par l insuline. Glycolyse : transformation du glucose en ATP et en acide pyruvique. Cette réaction se produit dans toutes les cellules de l organisme. Elle correspond à la première étape de la respiration cellulaire, dont le but est la production d ATP pour assurer un apport énergétique aux cellules. En absence d oxygène, l acide pyruvique est converti en acide lactique. Ce dernier peut rester dans les cellules ou être transporté vers le foie par l intermédiaire de la circulation sanguine. Là, il est reconverti en acide pyruvique. En présence d oxygène, l acide pyruvique est utilisé dans les cellules pour produire de grandes quantités d ATP (respiration cellulaire). Glycogénogenèse : transformation du glucose en glycogène. Cette réaction permet le stockage du glucose sous forme de glycogène dans les cellules hépatiques (25%) et dans les cellules musculaires (75%). Lipogenèse : transformation du glucose en lipides. Lorsque les lieux de stockage en glycogène sont remplis, les cellules hépatiques et adipeuses transforment le glucose en glycérol et en acides gras. Ces derniers peuvent être utilisés dans la synthèse des triglycérides, stockés dans les tissus adipeux. b. Catabolisme Les réactions cataboliques concernent la mobilisation / l utilisation des réserves de substrat énergétique : elles permettent la formation de glucose. Ces réactions sont favorisées par le glucagon, ainsi que par diverses hormones exerçant un effet «anti-insuline». Parmi ces hormones, on trouve l adrénaline, le cortisol et les hormones thyroïdiennes. Les médiateurs inflammatoires exercent également cet effet «anti-insuline». 4

22 Glycogénolyse : formation de glucose à partir de glycogène. Cette réaction permet d utiliser le glycogène stocké dans le foie et les muscles pour fournir de l énergie. Au niveau du foie, le glucose est libéré dans le sang et acheminé vers les cellules de l organisme pour être utilisé lors de la glycolyse. Par contre, les cellules musculaires ne possèdent pas l enzyme permettant la libération du glucose dans le sang. Dans ce cas, le glucose est directement utilisé par les cellules musculaires lors de la glycolyse pour former de l acide pyruvique. Deux situations sont alors envisageables. Soit l acide pyruvique reste dans les cellules musculaires et continue les étapes de la respiration cellulaire. Dans ce cas, les muscles produisent leur propre énergie. Soit l acide pyruvique est transporté vers le foie, où il est transformé en glucose lors de la néoglucogenèse. Le glycogène des muscles constitue ainsi une source indirecte de glucose sanguin. Néoglucogenèse : formation de glucose. Cette réaction se produit au niveau des reins et du foie (lorsque les réserves en glycogène sont épuisées). Le glucose peut être synthétisé à partir d acide pyruvique ; d acide lactique, transformé en acide pyruvique ; de glycérol, issu de la lipolyse 3 dans les tissus adipeux ; d acides aminés, provenant des protéines des muscles. Ces réactions métaboliques font intervenir plusieurs organes dont le foie, les muscles, les tissus adipeux et les reins. Ces derniers interviennent aussi dans la glycémie lors de la filtration rénale. En général, la totalité du glucose filtré est réabsorbée et par conséquent, l urine ne contient pas de sucres. Mais lorsque la concentration en glucose sanguin est trop élevée (hyperglycémie), les reins ne sont plus capables de réabsorber le glucose entièrement et il apparaît une glycosurie Régulation en cas d hyperglycémie - Action de l insuline L hyperglycémie est caractérisée par une glycémie supérieure à 4-8 mg/dl. Cette augmentation de la glycémie est détectée par les cellules bêta du pancréas qui vont sécréter de l insuline. Cette dernière va agir au niveau du foie, des tissus adipeux et des muscles. L insuline stimule l entrée de glucose dans la plupart des cellules pour la glycolyse, favorise la glycogénogenèse au niveau du foie et des muscles et la lipogenèse dans le foie et les tissus adipeux. Elle augmente ainsi l utilisation du glucose et son stockage sous forme de glycogène ou de lipides. L insuline inhibe la glycogénolyse au niveau du foie et des muscles et la néoglucogenèse dans le foie. Cela empêche la formation de glucose endogène. Au final, l action de l insuline permet de diminuer la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Cependant, cette action est modulée par la sensibilité à l insuline (notion détaillée dans la section 3.2) : plus la sensibilité à l insuline est faible, plus l action de l insuline est atténuée. Dans la littérature, on parle souvent de résistance à l insuline : l action de l insuline est d autant plus atténuée que la résistance à l insuline est importante Régulation en cas d hypoglycémie - Action du glucagon (et de l adrénaline) L hypoglycémie est caractérisée par une glycémie inférieure à 4-6 mg/dl. Cette diminution de la glycémie est détectée par les cellules alpha du pancréas qui vont sécréter 3. Transformation des triglycérides en glycérol et en acides gras. 4. Ce terme désigne la présence de sucres, et donc de glucose, dans l urine. 5

23 du glucagon. Ce dernier va agir au niveau du foie et des muscles. Il stimule la glycogénolyse dans le foie et dans les muscles et la néoglucogenèse au niveau du foie. En cas d hypoglycémie, le foie est le seul organe capable de libérer du glucose dans le sang. En ce qui concerne les muscles, soit ils produisent leur propre énergie, n utilisant pas le glucose sanguin et limitant ainsi la réduction de la glycémie ; soit les acides lactique et pyruvique produits lors de la glycolyse musculaire, ainsi que des acides aminés de protéines des muscles, peuvent être transportés jusqu au foie pour être utilisés lors de la néoglucogenèse. Le glycogène des cellules musculaires est une source indirecte de glucose. Au final, l action du glucagon entraîne la production de glucose au niveau du foie et sa libération dans le sang. Elle permet donc d augmenter la concentration de glucose dans le plasma sanguin. En cas d hypoglycémie, l adrénaline est également sécrétée. Tout comme le glucagon, l adrénaline favorise la glycogénolyse et la néoglucogenèse. Son action sur l augmentation de la glycémie est cependant négligeable par rapport à celle induite par le glucagon, excepté en cas d absence de ce dernier. La figure 2.2 est un schéma récapitulatif simplifié des étapes de la régulation glycémique en cas d hyperglycémie et d hypoglycémie. Ce schéma reprend uniquement les effets de l action de l insuline et du glucagon sur les organes insulinodépendants 5. Hyperglycémie Hypoglycémie Stimulation des cellules β Stimulation des cellules α Sécrétion d insuline Sécrétion de glucagon Foie Tissus adipeux Muscles Consommation de glucose Libération de glucose Figure 2.2 Schéma récapitulatif simplifié de la régulation de la glycémie. Pour les essais virtuels, les modèles utilisés se basent évidemment sur des versions simplifiées du système de régulation de la glycémie. Il est cependant important de prendre conscience qu en réalité, d autres hormones (notamment l adrénaline) et d autres organes influencent la glycémie et que le système de régulation comprend un ensemble de mécanismes complexes. 5. Pour ce type d organes, l entrée de glucose dans les cellules est régulée par l insuline. 6

24 2.2 Conséquences d une glycémie «anormale» A court terme, l hyperglycémie ne présente pas de conséquences graves mais de nombreux problèmes importants tels qu une insuffisance rénale, un infarctus du myocarde, des infections, etc. peuvent apparaître en cas d hyperglycémie durable [7]. En cas d hypoglycémie, des sensations de faim, des vertiges, des tremblements ou encore des difficultés de concentration peuvent se manifester. Mais les conséquences les plus graves viennent du fait que certaines cellules, les cellules nerveuses et les hématies (les globules rouges) sont glucodépendantes, c est-à-dire qu elles utilisent le glucose comme source d énergie. En cas d hypoglycémie, leur apport énergétique, et donc leur fonctionnement, est compromis ce qui peut conduire à de sérieuses complications. Au niveau des cellules nerveuses, l insuffisance de glucose entraîne une confusion mentale, des convulsions ou encore l état de choc (on parle de choc insulinique) []. 2.3 Cas particulier : les patients des soins intensifs Les patients hospitalisés aux soins intensifs présentent une hyperglycémie. La particularité est que pour ces patients l augmentation de la glycémie est auto-entretenue. Cette caractéristique résulte de plusieurs boucles de rétroaction positives intervenant dans trois situations spécifiques à ces patients [, 8, 9]. Dans la première situation (figure 2.3), l augmentation de la glycémie est associée à une diminution de la sensibilité à l insuline et par conséquent à une atténuation de l action de l insuline (comme mentionné dans la section 2..2). Deux phénomènes sont liés à cette atténuation. Tout d abord, l insuline n inhibe plus la glycogénolyse et la néoglucogenèse : le catabolisme est augmenté. Associé à une demande énergétique accrue, ce premier phénomène entraîne une augmentation de la production de glucose endogène. Ensuite, l insuline ne permet plus l entrée de glucose dans les cellules pour que ce dernier soit utilisé lors de la glycolyse ou stocké sous forme de glycogène ou de lipides : l anabolisme est réduit. Dès lors, il est impossible d obtenir de l énergie à partir de glucose, par la voie anabolique. En effet, même si le glucose est présent en grandes quantités dans le sang (notamment suite à l augmentation de EGP ), la faible sensibilité à l insuline empêche son utilisation pour produire de l énergie. La solution est la production d énergie à partir de lipides, par la voie catabolique. Lors de la lipolyse, les triglycérides sont décomposés en glycérol et en acides gras libres. Le glycérol peut être utilisé lors de la néoglucogenèse hépatique et les acides gras sont utilisés pour produire de l ATP lors d une réaction appelée bêta-oxydation. Cette réaction peut entraîner l apparition de corps cétoniques. En excès, ces derniers deviennent toxiques. Au final, l atténuation de l action de l insuline intensifie l augmentation de la glycémie et la diminution de la sensibilité à l insuline. L hyperglycémie est auto-entretenue. Les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent un état de santé critique. Ce dernier est notamment caractérisé par une réponse à l agression et par une réponse inflammatoire aiguë. Ces deux situations causent l augmentation du taux de glucose sanguin et sont donc responsables de l apparition d une hyperglycémie sévère chez ces patients «critiques». Dans la situation illustrée à la figure 2.4, l agression représente une infection grave, un traumatisme ou encore une intervention chirurgicale. Cette agression déclenche une réaction en deux étapes. 7

25 G SI Catabolisme Anabolisme EGP Utilisation et stockage du glucose Demande énergétique Impossible d obtenir de l énergie via l anabolisme Catabolisme pour obtenir énergie Cétones et acides gras libres Inflammation Toxicité au glucose Figure 2.3 Conséquences d une augmentation de la glycémie chez les patients des soins intensifs.. Réaction d alarme, immédiate et à court terme. Son but est de maximiser l apport énergétique aux organes afin d augmenter leur fonctionnement en vue de lutter contre l agression. Cette réaction entraîne la sécrétion de catécholamines (adrénaline et noradrénaline). Ces hormones activent la glycogénolyse, la néoglucogenèse et la lipolyse, augmentant la production de glucose endogène ; diminuent la sensibilité à l insuline, limitant l action de cette hormone sur l inhibition de la néoglucogenèse hépatique et sur l entrée du glucose dans certains tissus insulinodépendants. Par conséquent, les catécholamines entraînent une augmentation de la concentration du glucose sanguin. De plus, l agression empêche le stockage du glucose sous forme de glycogène. 2. Phase de résistance, réaction à long terme. Son but est de trouver un nouvel équilibre au sein de l organisme lorsque l agression persiste. Cette réaction entraîne la synthèse de glucocorticoïdes, d hormones de croissance et d hormones thyroïdiennes. L action de ces hormones résulte en une augmentation de la glycémie. Au final, la réponse à l agression provoque une hyperglycémie, on parle d hyperglycémie de stress. Le problème est que cette hyperglycémie entraîne une augmentation de l agression. Cette hyperglycémie est donc auto-entretenue. 8

26 Réponse à l agression Catécholamines EGP + Quantité d insuline Action de l insuline S I G Agression Figure 2.4 Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation. Agression Réponse inflammatoire aiguë Inflammation G Action et capacité immunitaires Défaillance des organes Figure 2.5 Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation 2. Dans la dernière situation (figure 2.5), l augmentation de la glycémie réduit les capacités du système immunitaire ce qui favorise l apparition ou l existence d agressions telles ques des infections, des virus et des maladies. Ces dernières induisent une réponse inflammatoire aiguë, responsable d une augmentation du taux de glucose sanguin. Une fois de plus, cette hyperglycémie est auto-entretenue. Ces deux dernières situations montrent que l hyperglycémie peut être considérée comme un facteur de risque de développer des complications. Parmi celles-ci, on retrouve les deux principales causes de décès des patients des unités de soins intensifs : les infections et les défaillances d organes. On comprend dès lors qu il est important de «casser» les cycles d augmentation de la glycémie. C est d ailleurs l un des principaux objectifs des traitements administrés à ces patients pour lutter contre l hyperglycémie. 9

27 2.3. Traitement contre l hyperglycémie Le traitement est basé sur l injection d insuline aux patients (par voie intraveineuse). Comme vu dans la section 2..2, l action de cette hormone permet de réduire la glycémie. Chez tout individu, l hyperglycémie entraîne une augmentation de la sécrétion d insuline par le pancréas. L action de cette hormone permet de retirer le glucose de la circulation sanguine et d inhiber la production de glucose endogène. Pour les patients des soins intensifs, l hyperglycémie est associée à une diminution de la sensibilité à l insuline atténuant l action de cette dernière. Le glucose est toujours retiré du sang, mais moins efficacement, et la production de glucose endogène n est plus supprimée. La production de glucose endogène est alors augmentée, et même amplifiée par l action des catécholamines. Par conséquent, l augmentation de la sécrétion d insuline endogène est insuffisante pour permettre une réduction de la glycémie. Il faut dès lors davantage d insuline pour maintenir une normoglycémie. L apport d insuline exogène est donc indispensable. Cet apport permet une réduction de la glycémie, supprimant l inflammation liée aux taux élevés de glycémie et augmentant la sensibilité à l insuline. Le catabolisme est réduit et l action de l insuline rehaussée. Les cycles des figures 2.3, 2.4 et 2.5 sont «cassés». L insuline peut être administrée aux patients sous forme d infusions ou en bolus. La quantité à injecter au patient est déterminée par le protocole de contrôle glycémique. Chaque protocole est caractérisé par une valeur glycémique, ou une bande glycémique, cible. La modulation du taux d insuline à administrer se fait dans le but d atteindre cette cible. Pour les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs, la notion d hyperglycémie n est pas bien définie. Un consensus d experts (AACE/ADA 6, [2]) déclare qu une insulino-thérapie doit être commencée lorsque la glycémie est supérieure à 8 mg/dl. Ensuite, le niveau glycémique doit être maintenu entre 4 mg/dl et 8 mg/dl (7.8 - mmol/l). Viser une glycémie située dans la partie inférieure de cet intervalle est plus bénéfique. Cependant, une cible inférieure à mg/dl (6. mmol/l) n est pas recommandée. En effet, la plupart des études montre que le principal risque associé au contrôle glycémique est l hypoglycémie. Cette dernière peut notamment résulter d un excès en insuline, pouvant être associé à un apport nutritionnel interrompu ou trop faible. On constate qu il est difficile de déterminer la meilleure cible à utiliser. Une glycémie entre 4 mg/dl et 8 mg/dl semble idéale et une glycémie comprise dans l intervalle - 4 mg/dl est acceptable. Cette section démontre l importance de l existence d un contrôle précis de la glycémie pour les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs. 6. AACE/ADA : American Association of Clinical Endocrinologists/American Diabetes Association.

28 Chapitre 3 La modélisation du système glucose-insuline Le but de ce chapitre est de présenter le modèle glycémique spécifique aux adultes développé par le Professeur G. Chase et ses collègues. Il s agit d un modèle du système glucose-insuline qui a été cliniquement validé dans plusieurs études [8] et qui permet la réalisation d essais virtuels. Comme tout modèle d un système de contrôle, il s agit d un compromis entre la réalité physiologique, l identification mathématique des paramètres et l applicabilité clinique [4]. Il faut prendre en considération le fait que certains aspects du système glucose-insuline ne peuvent pas être mesurés et/ou modélisés. L objectif principal du modèle est de permettre un contrôle en temps réel du taux de glucose dans le sang. Le modèle élaboré doit également satisfaire à plusieurs critères. Tout d abord, il doit décrire de manière précise la pharmacodynamique et la pharmacocinétique du glucose et de l insuline. Ensuite, ce modèle doit permettre de rendre compte de la variabilité entre les patients et chez un même patient. Finalement, les paramètres utilisés doivent être facilement identifiables et appropriés au contrôle en temps réel. Il existe plusieurs formes de modèles destinés au contrôle glycémique pour les unités de soins intensifs adultes. Pour tous ces modèles, le principal paramètre est la sensibilité à l insuline. Cette dernière varie dans le temps, est spécifique à chaque patient et ajustée aux données mesurées. On pourrait l assimiler à une version numérisée du patient. Il est nécessaire et important de pouvoir l identifier de manière précise et de prévoir ses valeurs futures pour trouver comment doser les infusions d insuline. Les valeurs des autres paramètres sont issues de la littérature ou d études de sensibilité paramétrique. De tels modèles offrent des moyens sûrs et rapides pour le développement de protocoles, autrement limité en raison de la rareté des données cliniques. Cependant, ces modèles se basent sur une vision simplifiée du système de régulation de la glycémie. De plus, ils ne peuvent pas prendre en compte certains facteurs environnementaux non prévisibles ayant une influence sur la résistance à l insuline et le taux de glucose, comme le stress ou la température extérieure.. Le modèle d Hovorka fournit un contrôle du taux de glucose pour les patients ayant subi une chirurgie cardiaque [4].

29 3. Modèle glycémique de Chase et al. Le modèle glycémique, développé par le Professeur G. Chase et ses collègues, est défini par les cinq équations suivantes [3] : Q Ġ = p G.G S I.G. + α G.Q + min(d 2.P 2, P max ) + EGP b CNS + P N (3.) V G I n.i = min( + α I.I, 2) + u(t) + I b.e u(t).k I (3.2) V I Q = k.q + ki (3.3) P = d.p + P (t) (3.4) P 2 = min(d 2.P 2, P max ) + d.p (3.5) La signification des variables et paramètres utilisés est donnée ci-après : G(t) (mmol/l) : concentration de glucose dans le plasma ; I(t) (mu/l) : concentration d insuline dans le plasma ; u(t) (mu/min) : apport d insuline exogène ; Q(t) (mu/l) : concentration d insuline interstitielle, infusée précédemment et qui a été utilisée au cours du temps ; k (min ) : vie effective de l insuline dans le système ; p G (min ) : taux d élimination du glucose endogène ; S I (l/(mu min)) : sensibilité à l insuline ; V I (l) : volume de distribution de l insuline ; n (min ) : taux de dégradation constant du premier ordre de l insuline provenant du plasma ; EGP b (mmol/min) : production basique de glucose endogène non réprimée par la concentration en glucose et en insuline ; I b (mu/(l min)) : sécrétion d insuline endogène pancréatique ; k I (min/mu) : facteur de suppression de I b par l insuline exogène ; V G (l) : volume de distribution du glucose ; CNS (mmol/min) : prise de glucose par le système nerveux central, non modifiée par l insuline ; P N (mmol/min) : apport parentéral de dextrose (exogène) ; P (mmol) : quantité de glucose dans l estomac ; P 2 (mmol) : quantité de glucose dans l intestin ; d (min ) : taux de transfert entre l estomac et l intestin ; d 2 (min ) : taux de transfert entre l intestin et la circulation sanguine ; P (t) (mmol/min) : apport entéral de dextrose (exogène) ; P max (mmol/min) : taux maximum de consommation de glucose à partir de l intestin ; α G (l/mu) : constante de Michaelis-Menten pour la saturation de l élimination du glucose, stimulée par l insuline ; α I (l/mu) : constante de Michaelis-Menten pour la saturation de la disparition de l insuline du plasma. 2

30 k p G V I n EGP b I b k I V G CN S d d 2 P max α G α I ln(.5)/35 min.6 min 3.5 l.6 min.6 mmol/min 3 mu/(l min).5 min/mu 3.3 l.3 mmol/min ln(.5)/2 min ln(.5)/ min 6. mmol/min /65 l/mu.7 3 l/mu Table 3. Table des constantes utilisées dans le modèle glycémique de Chase et al. [3]. La table 3. montre les valeurs des constantes généralement utilisées dans le modèle. La seule inconnue est la valeur du paramètre S I (voir section 3.2). L équation (3.) modélise la cinétique du glucose. La diminution de la concentration en glucose résulte de l élimination du glucose endogène, de l apport en insuline (voir section 2..2) et de la consommation de sucre par le système nerveux central. Le passage du glucose de l intestin vers la circulation sanguine ainsi que la production de glucose endogène 2 augmente la concentration en glucose dans le plasma. L apport parentéral de dextrose contribue également à l augmentation de G. Les équations (3.2) et (3.3) modélisent la cinétique de l insuline. L équation (3.2) décrit l évolution de la quantité d insuline présente dans le plasma. Cette dernière diminue lorsqu elle se dégrade et augmente avec l apport d insuline exogène. Le dernier terme modélise la suppression de la production d insuline endogène lors d un apport d insuline exogène important (3-4 U/h) [2]. L équation (3.3) rend compte de la variation de la concentration d insuline interstitielle, infusée précédemment. Elle diminue en disparaissant dans le système et augmente avec la concentration d insuline dans le plasma. L équation (3.3) reflète la dynamique d accumulation de l insuline et permet de rendre compte des effets de retard de l action de l insuline, notamment dus au transport de cette dernière dans l organisme. En ce qui concerne les deux dernières équations ((3.4) et (3.5)), elles représentent les variations des quantités de glucose respectivement dans l estomac et l intestin. Elles dépendent de l apport entéral de glucose, du transfert de glucose de l estomac vers l intestin et de l intestin vers la circulation sanguine. Le modèle défini par les équations (3.) à (3.5) a été précédemment cliniquement validé par nos collaborateurs de Christchurch en Nouvelle-Zélande [4, 8]. La validation du modèle est mesurée par sa capacité à s adapter aux données et à capturer la dynamique des patients, ainsi que par sa capacité à prédire les valeurs futures de la concentration de glucose dans le sang [4]. 2. La production de glucose endogène fait référence au glucose provenant du foie. 3

31 3.2 Paramètre de sensibilité à l insuline Le principal paramètre du modèle glycémique défini ci-avant est la sensibilité à l insuline S I. En effet, ce paramètre guide la réponse glycémique d un patient aux taux d insuline et de nutrition qui lui sont administrés. La sensibilité à l insuline peut être définie comme la réactivité des cellules à l insuline, caractérisant la capacité des cellules à faire entrer le glucose. Comme mentionné dans la section 2..2, l entrée du glucose dans certaines cellules se produit grâce à l insuline, plus précisément grâce à la fixation de l insuline à des récepteurs situés à la surface de ces cellules. Une faible sensibilité à l insuline, pouvant être vue comme une mauvaise communication entre l insuline et les récepteurs, réduit ou empêche l entrée du glucose dans les cellules (musculaires et adipeuses) et limite donc l élimination du glucose de la circulation sanguine et la réduction de la glycémie. Dans ce cas, il faut davantage d insuline pour éliminer une quantité de glucose donnée. En résumé, une quantité donnée d insuline a un effet d autant plus faible que la sensibilité des cellules à l insuline est faible. En se référant à l équation (3.), on constate que pour des concentrations de glucose et d insuline dans le plasma données (G et Q constants), plus la sensibilité à l insuline est faible, plus la réduction de la concentration de glucose sanguin est petite. De la même manière, pour une glycémie donnée (G constant), une faible sensibilité à l insuline nécessite plus d insuline pour obtenir une réduction donnée de la concentration de glucose sanguin. Ces résultats sont tout à fait cohérents avec l explication physiologique donnée ci-dessus. Dans la littérature, on parle plus souvent de résistance à l insuline, définie comme la résistance d un organisme aux effets biologiques hypoglycémiants de l insuline [5]. En cas de résistance à l insuline, l effet de l insuline sur les cellules est réduit [22]. En raison de leur état critique, les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent une importante résistance à l insuline, et donc une faible sensibilité à l insuline, responsable en partie de leur hyperglycémie [23]. La diminution de la sensibilité à l insuline peut résulter d une inhibition des récepteurs de l insuline, notamment en raison d anticorps dirigés contre ces récepteurs, de la présence d anticorps «anti-insuline» ou encore d un excès d hormones antagonistes de l insuline, telles que le glucagon, les catécholamines ou les glucocorticoïdes [24]. Ces derniers sont souvent utilisés pour traiter les inflammations chez les patients des unités de soins intensifs et leur emploi aggrave donc légèrement l hyperglycémie des patients. Cependant, il a été montré qu une modification de - 2% de la sensibilité à l insuline, résultant de l administration de glucocorticoïdes, ne produit pas de changements significatifs de la glycémie [23]. La sensibilité à l insuline varie également selon les circonstances (maladie, grossesse, stress...) et les événements de la journée (repas plus ou moins riche, sommeil, sport...) [22]. Le paramètre S I dépend des nombreux facteurs modifiant l action de l insuline. Il varie avec le temps et est spécifique à chaque patient. Par conséquent, ce paramètre est difficile à évaluer et ne peut être défini de manière commune pour tous les patients. Cependant, il est nécessaire de pouvoir l identifier (étape de fitting, section 4.2) et de pouvoir prédire ses valeurs afin de déterminer les doses d insuline à administrer au patient. 4

32 3.3 Modèle stochastique Lors des étapes de simulations du contrôleur targeted controller (section 4.3.2), on fait l hypothèse que la valeur du paramètre de sensibilité à l insuline pour l heure suivante est inchangée par rapport à celle identifiée à l heure précédente (figure 4.6). En général, cette hypothèse est appliquée en raison du manque de connaissances à ce sujet. Cependant, comme on vient de le voir, le paramètre S I peut fortement varier sur une période d une heure en raison notamment de l évolution de la condition du patient ou de l effet des médicaments administrés à ce dernier. Par conséquent, comprendre et modéliser la variabilité de la sensibilité à l insuline amène une meilleure connaissance pour assister la prise de décision d un contrôleur tel que le targeted controller, et permet ainsi d améliorer son efficacité et sa précision. En effet, on est alors capable de prédire la réponse du patient à une intervention donnée du contrôleur, ce qui rend le contrôle glycémique plus sûr. C est l objectif du modèle stochastique. Ce modèle a été construit sur base de variations du paramètre S I observées cliniquement chez 393 patients ayant séjourné dans les unités de soins intensifs de l hôpital de Christchurch en Nouvelle-Zélande entre août 25 et mai 27. Ces patients suivaient le protocole de contrôle glycémique SPRINT 3. Les tableaux 3.2 et fournissent des informations sur ces patients 5. Le nombre élevé de patients est indispensable pour bien représenter la variation stochastique de S I [2]. Le modèle stochastique est défini par l équation suivante : p (S I,n+ = y S I,n = x) = n i= ω i (x) φ(y; y i, σ 2 y i ) p yi (3.6) Avec : ω i (x) = p xi = p yi = φ(x; x i, σx 2 i )/p xi (3.7) n φ(x; x j, σx 2 j )/p xj j= φ(x; x i, σ 2 x i ) (3.8) φ(x; y i, σ 2 y i ) (3.9) où φ(x; x i, σ 2 x i ) et φ(y; y i, σ 2 y i ) sont des fonctions de distribution de probabilité normale, centrée aux points de données correspondants (x i et y i ). 3. SPRINT : SPecialized Relative Insulin Nutrition Titration, protocole qui module à la fois les apports d insuline et de nutrition [4]. 4. Le premier tableau reprend des données statistiques définies pour tous les patients. Cela signifie que toutes les mesures, de tous les patients, sont prises en compte. Certaines données sont mises sous la forme d une valeur suivie d un intervalle entre crochets correspondant respectivement à la médiane et à l écart interquartile. Ce dernier est défini par les valeurs des 25 ème et 75 ème centiles. Le second tableau reprend des données définies par patient. Dans ce cas, on regarde la valeur de l information considérée de chacun des 393 patients et on calcule la médiane et les valeurs des 25 ème et 75 ème centiles de ces 393 valeurs. Centile : chacune des 99 valeurs répartissant une distribution statistique en classes d effectif égal [25]. 5. Apache = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. Cet indicateur est relatif à la gravité de l état du patient. 5

33 Nombre de patients 393 Pourcentage d hommes 62.8 Age 65 [5-74] Score APACHE II 8 [4-24] Heures de contrôle 498 Nombre de mesures de glucose sanguin 2999 Taux de glucose sanguin G (mmol/l) 5.7 [ ] Taux d insuline (mu/min) 5. [6.7-5.] Taux de nutrition (mmol/min).42 [ ] Nombre de patients avec G < 2.2 mmol/l 8 (2. %) Pourcentage de mesures < 2.2 mmol/l.5 Pourcentage de mesures < 3. mmol/l.28 Pourcentage de mesures < 4. mmol/l 3.9 Pourcentage de mesures < 4.4 mmol/l 9.4 Pourcentage de mesures entre 4.4 mmol/l et 6. mmol/l 48.2 Pourcentage de mesures entre 7.8 mmol/l et. mmol/l 6.2 Pourcentage de mesures > 8. mmol/l 8. Table 3.2 Informations définies sur tous les patients de la base de données SPRINT [4]. Heures de contrôle 53 [9-49] Nombre de mesures du glucose sanguin 37 [6-97] Taux de glucose sanguin (mmol/l) 5.8 [ ] Taux d insuline (mu/min) 5. [ ] Taux de nutrition (mmol/min).37 [ ] Table 3.3 Informations définies par patient de la base de données SPRINT [4]. A partir de la valeur identifiée de S I à l heure courante, le modèle renvoie la fonction de densité de probabilité de la valeur de S I pour l heure suivante. Comme on peut le voir dans l équation (3.6), il s agit d une probabilité conditionnelle car la valeur de sensibilité à l insuline pour l heure qui arrive (S I,n+ = y) dépend de la valeur courante identifiée (S I,n = x). Le calcul de la probabilité p (S I,n+ = y S I,n = x) est réalisé en trois étapes [2], à partir des données des 393 patients de SPRINT.. Pour chaque point de S I, identifié comme le point (x i,y i ) pour i =,.., n, on calcule p xi et p yi à partir des relations (3.8) et (3.9) ainsi que les variances σ 2 x i et σ 2 y i. 2. Connaissant ou identifiant la valeur actuelle S I,n = x, on calcule ω i (x) pour i =,.., n via l équation (3.7). 3. On utilise l équation (3.6) pour calculer la probabilité conditionnelle souhaitée. Il est possible de représenter graphiquement les solutions de l équation (3.6) 6. La figure 3. montre le modèle stochastique tridimensionnel résultant. Ce dernier peut être stocké et utilisé ultérieurement comme une table de consultation. Ce modèle tridimensionnel peut être représenté en deux dimensions (figure 3.2). Cette représentation permet de visualiser les intervalles de confiance pour la valeur de S I,n+. Cette information statistique peut être 6. Les graphiques des figures 3. et 3.2 représentent un modèle stochastique construit avec une autre base de données. 6

34 utilisée comme aide lors de la prise de décision du contrôleur, optimisant son intervention pour l heure suivante. On observe que la valeur la plus probable pour S I,n+, valeur correspondant à la médiane, est la valeur de S I,n. En effet, la situation la plus probable est de ne pas avoir de changement soudain de la sensibilité à l insuline. On voit également que les intervalles de confiance sont d autant plus larges que les valeurs de S I sont élevées. Figure 3. Modèle stochastique de la variabilité de S I ; les fonctions de densité de probabilité conditionnelle sont les tranches de surface le long de l axe de S I,n+ [2]. Figure 3.2 Fonction de densité de probabilité des valeurs potentielles de S I ; les intervalles de probabilité sont représentés (écart interquartile en bleu foncé et intervalle de probabilité de 9% en bleu clair) [2]. Le modèle stochastique de S I peut être intégré aux cinq équations du modèle du système glucose-insuline (équations (3.) à (3.5)) pour être utilisé lors du contrôle. La validation croisée et les essais virtuels ont confirmé la capacité du modèle stochastique à capturer la dynamique d un patient donné et à améliorer les performances d un contrôleur [2]. En appliquant le modèle stochastique au targeted controller, on obtient le contrôleur dénommé STAR 7 décrit à la section STAR : Stochastic TARgeted en anglais. 7

35 Chapitre 4 Les essais virtuels A partir des données cliniques de différents patients et grâce à un modèle du système glucose-insuline adapté (modèle défini à la section 3.), il est possible d identifier le paramètre S I, c est-à-dire de générer un profil de la sensibilité à l insuline spécifique à chaque patient. Ceci constitue la première étape des essais virtuels. Les profils de sensibilité à l insuline obtenus peuvent ensuite être utilisés pour simuler la réponse glycémique d un patient à des combinaisons d apports en insuline et en dextrose, spécifiées par le protocole considéré [8]. On peut ainsi analyser in silico l effet d un ou de plusieurs protocoles. Les essais virtuels permettent de développer de nouveaux protocoles de contrôle glycémique ou de comparer différents protocoles. Ils peuvent également servir à observer des tendances dans la réponse des patients à l insuline et au dextrose. Dans ce projet, trois protocoles sont comparés : le protocole actuellement utilisé au CHU de Liège, Glucontrol B ainsi qu un protocole nommé targeted controller, développé par l équipe du Professeur G. Chase et sa version stochastique STAR, issue du modèle stochastique défini à la section 3.3. Cette comparaison est réalisée sur base de plusieurs indicateurs dans le but de déterminer le meilleur protocole. L étape d ajustement (section 4.2) ainsi que toutes les simulations sont réalisées à l aide du logiciel Matlab (The MathWorks, Natick, MA, USA), en adaptant les codes de fitting et de simulation conçus par l équipe du Professeur G. Chase aux contrôleurs étudiés dans ce projet. 4. Patients - Base de données Glucontrol Pour effectuer les essais virtuels, il est nécessaire de disposer de données cliniques rétrospectives relatives à différents patients. Ces données consistent en des enregistrements de mesures du taux de glucose sanguin et des taux d insuline et de dextrose administrés aux patients. Il est utile de rappeler que ce projet vise à déterminer le meilleur contrôleur glycémique à appliquer aux patients pris en charge dans les unités de soins intensifs du CHU de Liège. Etant donné que les «types» de patients et les pratiques cliniques (notamment en ce qui concerne les standards nutritionnels) diffèrent fortement en fonction de l hôpital et du pays [4], il est judicieux d utiliser la base de données Glucontrol [26]. En effet, cette dernière est constituée de données récoltées en partie au CHU de Liège, entre mars 24 et avril 25. Ces données sont suffisamment denses pour permettre la réalisation d essais virtuels. 8

36 La base de données Glucontrol est composée de 2 patients répartis en deux groupes. Le premier groupe, appelé groupe A, est composé de 42 patients ayant suivi une thérapie intensive (protocole Glucontrol A). Le second groupe, groupe B, est lui composé de 69 patients ayant suivi une thérapie conventionnelle (protocole Glucontrol B). L âge, le sexe et le score APACHE 2 II de ces deux groupes sont similaires. Par conséquent, les différences résultent des différents protocoles appliqués à ces groupes. Des informations concernant les patients sont reprises dans les tableaux 4. et Glucontrol A B Nombre de patients Pourcentage d hommes Age 7 [6-8] 69 [53-77] Score APACHE II 7 [4-22] 7 [4-2] Heures de contrôle Nombre de mesures de glucose sanguin Taux de glucose sanguin G (mmol/l) 6.3 [ ] 8.2 [ ] Taux d insuline (mu/min) 25. [8.3-5.].7 [ ] Taux de nutrition (mmol/min).3 [. -.9].6 [. -.] Nombre de patients avec G < 2.2 mmol/l (7.7 %) 2 (2.9 %) Pourcentage de mesures < 2.2 mmol/l.4. Pourcentage de mesures < 3. mmol/l.3.4 Pourcentage de mesures < 4. mmol/l Pourcentage de mesures < 4.4 mmol/l Pourcentage de mesures entre 4.4 mmol/l et 6. mmol/l Pourcentage de mesures entre 7.8 mmol/l et. mmol/l Pourcentage de mesures > 8. mmol/l Table 4. Informations définies sur tous les patients de la base de données Glucontrol [4]. Glucontrol A B Heures de contrôle 6 [38-38] 89 [43-229] Nombre de mesures du glucose sanguin 9 [ - 37] 22 [ - 47] Taux de glucose sanguin (mmol/l) 6.4 [ ] 8.3 [ ] Taux d insuline (mu/min) 25. [ ] 8.3 [ ] Taux de nutrition (mmol/min). [. -.8].2 [. -.7] Table 4.2 Informations définies par patient de la base de données Glucontrol [4].. Les protocoles mentionnés se trouvent en annexe, sections 7. et Apache = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. Cet indicateur est relatif à la gravité de l état du patient. 3. Voir note de bas de page 4, section 3.3, page 5. Ici, les données définies par patient sont évaluées sur 2 patients et non 393 patients. 9

37 Remarque : pour chaque patient, la durée des simulations sera différente. En effet, elle est directement associée au temps d observation clinique, sur lequel les données ont été récoltées, et ce dernier varie d un patient à l autre. Certains patients ont séjourné moins d un ou deux jours dans les unités de soins intensifs. Pour ces patients, l influence de la période hyperglycémique initiale est importante et le temps durant lequel la glycémie est stabilisée est très petit. Cette influence se marque plus particulièrement lorsque la cible glycémique est élevée et/ou que le protocole n est pas agressif. 4.2 Ajustement des profils de sensibilité à l insuline La première étape des essais virtuels consiste à réaliser l ajustement du profil de sensibilité à l insuline, S I (t), pour chacun des 2 patients de Glucontrol. Les variations temporelles de S I sont évaluées à partir des données cliniques rétrospectives des patients et du modèle glycémique (section 3.) par une méthode d identification intégrale 4 [27]. Le code de fitting permettant d obtenir le profil S I (t) pour un patient donné fonctionne selon le schéma de la figure 4.. Chargement des données Initialisation des variables Définition de la fenêtre d ajustement de 6 minutes Ajustement de S I non Fin de données? Résolution des équations du modèle Génération de la courbe G(t) oui Enregistrement des résultats Figure 4. Schéma du fonctionnement du code de fitting [3]. Dans un premier temps, les données du patient sont chargées, les variables du modèle sont initialisées et les valeurs des paramètres sont définies (valeurs reprises dans la table 3.). Ensuite, le code parcourt les données du patient par intervalles de 6 minutes (on parle de «fenêtre d ajustement») et calcule la valeur de S I sur cette fenêtre d ajustement, dans laquelle la valeur de S I est considérée constante. Cette valeur est calculée à partir des mesures du taux de glucose sanguin et se fait en utilisant une méthode d identification intégrale. La valeur de S I obtenue est alors utilisée pour résoudre l équation (3.), c està-dire pour calculer les valeurs de la variable G sur la fenêtre d ajustement considérée et générer l évolution du glucose sanguin, G(t), sur ces 6 minutes. Toutes les équations du modèle (équations (3.) à (3.5)) sont ainsi résolues. 4. Cette méthode est expliquée en annexe, section

38 Insulin (U/hr) Dex (g/hr) S Insulin (U/hr) I [L/(mU.min)] Dex (g/hr) I/Q (mu/l) S I [L/(mU.min)] BG I/Q (mg/dl) (mu/l) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) BG (mg/dl) S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) BG (mg/dl) Ainsi, la sensibilité à l insuline est ajustée toutes les heures et les équations sont résolues d heure en heure. Une fois que l ensemble des données du patient ont été utilisées, les résultats sont enregistrés. Ces derniers peuvent être visualisés graphiquement. La figure montre les mesures du glucose sanguin (données d entrée des patients, petites croix bleues) et l évolution du glucose sanguin générée par le modèle (ligne rouge). Comme mentionné précédemment, après avoir utilisé les mesures cliniques de la concentration de glucose sanguin pour calculer celles de S I (étape de fitting stricto sensu), le code de fitting calcule les valeurs de G à partir de l équation (3.) du modèle. En comparant les valeurs de G issues des données cliniques et celles calculées à partir du modèle, il est possible d évaluer l ajustement du modèle. Si les valeurs sont similaires, l ajustement est considéré comme correct. C est le cas pour la majorité des patients (6 patients sur 2). Pour les patients dont les valeurs obtenues avec le modèle ne s ajustent pas bien aux mesures cliniques, on remarque que ce mauvais ajustement apparaît souvent durant le premier jour des données. Cette période correspond au début du séjour des patients dans les unités de soins intensifs. L état des patients est alors souvent critique. Fréquemment, on observe une production ou une médication 6 accrue d hormones «contre-régulatrices» pouvant résulter en une augmentation de la production de glucose endogène (EGP ). Une solution pour améliorer l ajustement est donc d augmenter la valeur de EGP de 75% dans le modèle pendant le premier jour, c est-à-dire FT326 durant les 44 premières minutes. Parmi 3 les 5 patients présentant un mauvais ajustement, cette augmentation de EGP permet 2 à 27 patients de présenter désormais un bon ajustement. C est notamment le cas des patients 326 et 32898, comme on peut le voir sur les figures 4.2 et 4.3. Pour les autres patients, cette augmentation n est pas suffisante ou s avère inutile pour obtenir 8 un ajustement correct. Cela s explique notamment par le fait que le mauvais ajustement I 6 Q n apparaît4pas au début des données. Cette situation est illustrée à la figure FT x FT I 6 Q EN Insulin Dextrose 2 4 PN Insulin Dextrose bolus x -4 8 Time (hours) Figure 4.2 Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient 326 de Glucontrol A. 6 x I Q EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus Time (hours) EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus Time (hours) 5. Il en est de même pour les figures 4.3 et Emploi d agents thérapeutiques, répondant à une indication donnée [28]. - 2

39 Insulin (U/hr) Dex (g/hr) S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) BG (mg/dl) S I [L/(mU.min)] Insulin (U/hr) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) Dex (g/hr) I/Q (mu/l) S I [L/(mU.min)] S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) BG I/Q (mg/dl) (mu/l) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) BG (mg/dl) BG (mg/dl) S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) BG (mg/dl) I Q FT x -4 FT FT I 5 8 Q EN Insulin Dextrose 2 I.5 6 PN Insulin Dextrose bolus Q x Time (hours) 3 I 5 4 x -4 Q x FT32843 EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus 2 EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus Time 2(hours) Time (hours) 3 EN Insulin Dextrose 3 I.5 PN Insulin Dextrose bolus 2 Q 2 Figure 4.3 Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol B. Figure 4.4 Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol A Time 3 (hours) x Sélection 6 des patients pour l étape de simulation 4 Seuls les 2 patients dont le profil de sensibilité à l insuline estimé est correct sont retenus pour la seconde étape des essais virtuels (section 4.4) EN Insulin Dextrose.5 PN Insulin Dextrose bolus Plus précisément, 3 les 6 patients présentant un ajustement correct et les 27 patients 2 dont l augmentation de la valeur de EGP de 75% durant les premières 24 heures -.5permet désormais un bon ajustement sont 2directement 3 retenus. Cependant, 4 5parmi les patients Time (hours) présentant un ajustement imparfait (malgré l augmentation de la valeur de EGP ), certains peuvent être conservés. Pour ces patients, il est donc nécessaire de définir un critère de sélection basé sur un taux d erreur maximum admis, permettant de conserver les patients dont l erreur d ajustement est relativement faible. Pour chaque temps t où l on dispose d une mesure clinique de la concentration du glucose dans le plasma (G réelle ), on calcule le taux d erreur e t de la mesure virtuelle (valeur de la variable G en ce temps, solution de l équation (3.), ici notée G modèle ) : e t = G réelle G modèle G réelle t=t On note e le vecteur reprenant l ensemble des valeurs e t pour un patient donné. Une première idée est de baser le critère de sélection sur l erreur maximale. Soit la situation suivante : un patient X, présentant un bon ajustement dont une seule mesure clinique est fort différente de la valeur de G prédite, et un second patient Y, présentant un mauvais ajustement, caractérisé par un décalage faible entre toutes les mesures cliniques et celles issues du modèle. Dans ce cas, l erreur maximale du patient X est plus importante que celle du patient Y alors que ce dernier présente le plus mauvais ajustement. Retenir les patients dont l erreur maximale est inférieure à un seuil donné n est donc pas très judicieux. 22

40 On pourrait définir un critère de sélection basé sur l erreur moyenne. Cependant, cette dernière peut être très faible pour un patient présentant un très mauvais ajustement car elle dépend de la quantité de données relatives au patient considéré. En effet, pour un patient dont le nombre de mesures cliniques est important, une période de mauvais ajustement n apparait pas clairement dans l erreur moyenne car elle est compensée par le reste des données qui s ajustent bien. Une autre possibilité consiste à regarder le 95 ème centile du vecteur d erreur e. Le 95 ème centile est tel que 95% des éléments de e sont inférieurs à cette valeur. Plus la valeur du 95 ème centile est élevée, moins l ajustement est bon. Cette possibilité ne présente pas les défauts des deux précédentes et semble donc bien convenir. Le critère final de sélection des patients est donc le suivant : les patients dont la valeur du 95 ème centile est supérieure à % ne sont pas retenus pour l étape de simulations. Ainsi, parmi les 24 patients présentant un mauvais ajustement, les 5 patients mentionnés en rouge dans la table 4.3 ne sont pas retenus. Les résultats de l étape de fitting sont résumés dans le tableau 4.4. Au final, 96 patients de Glucontrol sont conservés pour l étape de simulations. Patient 95 ème centile Erreur moyenne Erreur maximale Table 4.3 Taux d erreur des ajustements des patients présentant un mauvais ajustement. 23

41 Glucontrol A B Nombre de bons ajustements (initialement) 2 48 Nombre de mauvais ajustements 3 2 Nombre de cas résolus avec «EGP +75%» 3 4 Nombre de cas NON résolus avec «EGP +75%» mais dont la valeur du 95 ème centile est < % 3 6 > % et qui sont abandonnés pour la seconde étape de simulations 4 Nombre total de patients Nombre de patients conservés pour l étape de simulations Nombre de patients abandonnés pour l étape de simulations 4 Table 4.4 Résumé de l étape de fitting Causes d un mauvais ajustement Il existe plusieurs raisons pour lesquelles un ajustement peut ne pas être parfait. Tout d abord, les valeurs des différentes constantes utilisées dans le modèle glycémique défini à la section 3. (table 3.) sont définies pour une population. Elles peuvent ne pas être parfaites pour certains patients. Malheureusement, il n existe pas de valeurs idéales pour ces paramètres, qui conviendraient à tous les patients. D autre part, le modèle est plus précis pour des concentrations de glucose dans le plasma comprises entre 3 mmol/l et mmol/l et pour des taux d insuline allant jusque 6-7 U/h. Par conséquent, lorsque la glycémie est très haute et/ou lorsque le taux d infusion d insuline sont trop élevés, l ajustement est souvent mauvais. Un mauvais ajustement peut également être une des conséquences du compromis entre la complexité du modèle et la faisabilité clinique du contrôle glycémique. En effet, des détails supplémentaires pourraient être ajoutés au modèle afin que celui s adapte davantage à chaque patient mais cela nécessiterait plus de paramètres qui ne sont peut-être pas identifiables dans une situation clinique en temps réel. Or, le but du modèle employé ici est de permettre la réalisation d un contrôle glycémique en temps réel. Par conséquent, le modèle doit inclure suffisamment de dynamique pour capturer les réponses de la plupart des patients mais doit pouvoir s appliquer en situation clinique, où les seules données disponibles sont les concentrations de glucose sanguin, d insuline et de dextrose. Il a été montré que le modèle utilisé dans ce projet permet de capturer suffisamment les données [29]. Finalement, certaines mesures de la glycémie peuvent être entachées d erreurs (7 à 2 %) ou les enregistrements des taux d insuline et de nutrition peuvent être imprécis. Dans ce cas, il existe une possibilité de «sur-apprendre» les données si l on souhaite un ajustement parfait, c est-à-dire si l on souhaite que la courbe d évolution de G créée à partir du modèle (courbe rouge sur les figures 4.2, 4.3 et 4.4) passe par tous les points des données (croix bleues sur les mêmes figures). 4.3 Contrôleurs Les contrôleurs correspondent à l implémentation sous forme mathématique de protocoles cliniques. Ils permettent de déterminer les nouveaux taux d insuline (u) et de nutrition (dextrose entéral P et parentéral P N) à administrer au patient, ainsi que de définir l intervalle de temps avant la prochaine mesure de glycémie que les infirmières devront réaliser. 24

42 Dans ce projet, trois types de contrôleurs sont étudiés. Le premier est le contrôleur Glucontrol B dont l intervalle glycémique cible est mmol/l. Le deuxième contrôleur est appelé targeted controller. Sa cible glycémique est 5 mmol/l. Le dernier contrôleur correspond à la version stochastique du targeted controller, dénommée STAR, issue du modèle stochastique défini à la section Glucontrol B Le contrôleur Glucontrol B module la durée séparant deux mesures de la glycémie et le taux d insuline à administrer au patient (l insuline est administée sous forme d infusions continues). En ce qui concerne la nutrition, il conserve les apports de dextrose entéral et parentéral 7, sauf en cas d hypoglycémie où un bolus de dextrose parentéral peut être administré au patient. Cette quantité de dextrose est ajoutée à la variable P N. Ce contrôleur suit le protocole défini en annexe (section 7.2) et son but est de maintenir la glycémie dans l intervalle cible suivant : mmol/l. Il est possible d améliorer ce contrôleur en modulant la quantité de dextrose à administrer et en simulant l erreur du capteur de la glycémie. Le fonctionnement du contrôleur est le suivant. Dans un premier temps, on identifie la glycémie actuelle, correspondant à la mesure virtuelle réalisée lors des simulations (étape 2, section 4.4). Cette mesure de glycémie est notée G NOW. Pour déterminer l intervalle de temps avant la prochaine intervention du contrôleur et le taux d insuline à administrer, on se réfère au protocole clinique (section 7.2). Celui-ci considère deux situations. Soit il s agit de la première perfusion. Le taux d insuline à administrer est déterminé selon les règles du tableau 7.3 et l intervalle de temps avant la prochaine intervention est fixé à heure. Soit il s agit d une perfusion de maintenance. Le tableau 7.4 reprend les règles pour déterminer le taux d insuline à ajouter à la quantité d insuline que le patient reçoit déjà (taux incrémentiel). Lorsque G < 2.2 mmol/l, les 2 grammes de dextrose sont administrés sur cinq minutes. La durée avant la prochaine intervention est également déterminée selon les règles du protocole Glucontrol B (règles illustées dans le schéma de la figure ). Cependant, en cas d hypoglycémie, l intervalle de temps est fixé à heure (deux derniers cas du tableau 7.4) et lorsque la glycémie se trouve entre mmol/l, la glycémie est vérifiée toutes les 4 heures. Une limite supérieure du taux d insuline est fixée à 8 U/h, ce qui n est pas mentionné dans le protocole. Cette limitation permet de diminuer le risque d hypoglycémie suite à un excès d insuline. Cependant, d après le Professeur J.-C. Preiser, les recommandations en termes de taux d insuline et de fréquence des contrôles glycémiques n ont pas été correctement suivies durant la récolte des données cliniques de Glucontrol. En effet, la fréquence des mesures observées dans la base de données est inférieure à celle décrite dans le protocole. C est pourquoi, une seconde version du contrôleur Glucontrol B a été implémentée. Cette version synchronise la fréquence des mesures du taux de glucose sanguin avec les données cliniques rétrospectives. 7. Dans les simulations, on utilise les valeurs contenues dans les données rétrospectives. 8. G P REV correspond à la mesure précédente du taux de glucose sanguin. 25

43 G NOW dans la bande cible (7.8- mmol/l)? Oui Augmentation de la glycémie entre G NOW et G PREV Non t = h > 5% 5% t = h Durée entre G NOW et G PREV h 2h 4h autre t = 2h t = 4h t = 4h t = h Figure 4.5 Schéma montrant comment définir l intervalle de temps avant la prochaine mesure de glycémie à effectuer pour le protocole Glucontrol B. Les deux versions diffèrent en ce qui concerne la fréquence des mesures de glycémie à réaliser. La première version, suivant le protocole d origine, est nommée alter5 et la seconde version, dans laquelle le timing des mesures s ajuste aux données cliniques rétrospectives, est nommée alter Targeted controller Le contrôleur targeted controller est adaptatif et ne module que le taux d insuline à administrer au patient. Lors de la première intervention du contrôleur, l insuline est administrée sous forme d infusions et ensuite, de bolus. La nutrition entérale est fixée à 6.25 g/h (ou mmol/min) et il n y a pas de nutrition parentérale (P N fixé à ). La durée avant la prochaine mesure de la glycémie est toujours de 6 minutes. Ce contrôleur cherche le meilleur taux d insuline. Pour chaque taux essayé, le modèle glycémique défini à la section 3. est utilisé pour prédire la glycémie dans une heure. Le taux d insuline donnant la valeur de glycémie prédite la plus proche de la glycémie cible est retenu. Dans ce contrôleur, la glycémie cible est 9 mg/dl, c est-à-dire 5 mmol/l, avec une réduction de maximum 5%. La valeur du paramètre de sensibilité à l insuline utilisée pour effectuer les prédictions est calculée par le contrôleur durant l essai. Il est possible d améliorer ce contrôleur en modulant la quantité de dextrose à administrer, la fréquence des mesures à réaliser et en simulant l erreur du capteur de la glycémie. Le fonctionnement détaillé du contrôleur est le suivant. Tout d abord, il est nécessaire d identifier la valeur de la glycémie actuelle, correspondant à la mesure virtuelle venant d être réalisée lors des simulations. Cette valeur est notée G NOW. Si on ne dispose pas d au moins deux mesures de la glycémie, il est impossible d ajuster le paramètre de sensibilité à l insuline (c est-à-dire d appliquer le code de fitting). C est notamment le cas au début de l essai. Dans ce cas, le contrôleur suit le protocole du tableau 4.5 pour déterminer les taux d insuline à administrer au patient. 26

44 Glycémie Taux d insuline < 4 mmol/l U/h < 6 mmol/l U/h < 8 mmol/l 2 U/h < mmol/l 3 U/h < 2 mmol/l 4 U/h < 4 mmol/l 5 U/h 4 mmol/l 6 U/h Table 4.5 Protocole du targeted controller lorsqu on dispose de moins de deux mesures de glycémie [3]. Si on dispose d au moins deux mesures de la glycémie, on effectue les trois opérations suivantes.. On réalise l ajustement du paramètre de sensibilité à l insuline en se basant sur les données actuellement disponibles. De manière pratique, on prend comme conditions initiales les valeurs des variables I, Q, P et P 2 à l heure précédente et on applique l ajustement durant l heure qui précède le moment actuel. Pour rappel, la valeur de S I est constante sur cet intervalle temporel de heure. On fait l hypothèse que la valeur de S I obtenue pour l heure suivante est inchangée par rapport à celle de l heure précédente. Cette valeur est utilisée lors de la troisième opération. Cette procédure est illustrée par la figure 4.6. Figure 4.6 Procédure suivie lors de la première opération. 2. On définit la valeur de glycémie cible à partir de la glycémie actuelle ainsi que les valeurs maximale et minimale du taux d insuline : G cible = max(g now.85, 5 mmol/l) u max = 6 U/h u min = U/h 27

45 3. On cherche le taux d insuline à administrer au patient. Cette recherche s effectue en essayant différents taux d insuline. Pour chacun de ces taux, on fait l hypothèse de donner cette quantité d insuline au moment courant et on résout les équations (3.) à (3.5). On simule ainsi les valeurs de G, I, Q, P et P 2 pendant l heure suivante. On obtient ainsi la valeur simulée de la glycémie dans une heure pour le taux d insuline considéré. Le taux d insuline retenu est celui correspond à la valeur de glycémie (valeur prédite par le modèle) la plus proche de la valeur cible, G cible. On commence par utiliser le taux maximal d insuline pouvant être administré, u max. Si la valeur prédite de la glycémie dans une heure est supérieure à la valeur cible, alors le taux d insuline à administrer est fixé à u max. En effet, il faudrait une quantité d insuline plus grande que le taux maximal toléré pour réduire davantage la glycémie et atteindre la valeur cible. Par contre, si la valeur prédite est inférieure à la valeur cible, la réduction de glycémie est trop importante, ce qui signifie que la quantité d insuline à administrer au patient doit être réduite. Le taux d insuline minimal, u min, est alors essayé. Si la valeur de glycémie dans une heure obtenue pour ce taux d insuline minimal est inférieure à la valeur cible, alors le taux d insuline à administrer est fixé à u min. En effet, il faudrait une quantité d insuline plus petite que le taux minimal toléré pour que la réduction de glycémie soit moindre. Si la valeur de glycémie dans une heure obtenue pour le taux d insuline minimal est supérieure à la valeur cible, alors le taux d insuline à administrer au patient se situe entre u min et u max. La méthode de la bissection est alors utilisée pour déterminer le meilleur taux d insuline à administrer. Le processus itératif de cette méthode est expliqué en annexe (section 7.4) Version stochastique du targeted controller, STAR Le code de cette version stochastique est identique à celui du targeted controller, mais comporte deux blocs de code supplémentaires. Le premier bloc est l application du modèle stochastique, tenant compte de la variabilité du paramètre de sensibilité à l insuline. A partir de la valeur actuelle S I,n, obtenue lors de l opération du contrôleur (voir section 4.3.2), on calcule la valeur du paramètre S I qui est utilisée pour simuler l heure suivante. Ce calcul utilise les courbes de probabilité du modèle stochastique qui permettent de prédire les valeurs de S I. Ces courbes sont définies à partir des 393 patients de SPRINT selon la méthode expliquée dans la section 3.3. La valeur du paramètre de sensibilité à l insuline utilisée pour l heure suivante est la médiane des valeurs S I,n+ associées à la valeur S I,n. Cette médiane correspond généralement à la valeur de S I,n 9. Dans ce cas, l application du modèle stochastique est similaire à celle du targeted controller pour lequel on considère que la valeur du paramètre de sensibilité à l insuline pour l heure suivante est inchangée par rapport à l heure précédente. Cette médiane est utilisée pour déterminer le taux d insuline à administrer lors de l opération 3 du contrôleur (voir section 4.3.2). Cependant, la sensibilité à l insuline pour l heure suivante a 5% de chance d être plus élevée que la valeur médiane considérée. Or, pour un taux d insuline donné, une sensibilité à l insuline plus élevée s accompagne d une réduction de la concentration de glucose sanguin plus importante (section 3.2). Il existe un risque d hypoglycémie qu il faut minimiser. C est le rôle du second bloc. Dans ce dernier, on considère que la valeur de la sensibilité à l insuline pour l heure suivante est le 95 ème 9. C est le cas pour les patients de Glucontrol et de SPRINT [4], ainsi que dans la figure

46 centile des valeurs S I,n+ associées à la valeur S I,n. Si la simulation prévoit une valeur de glycémie inférieure à 4 mmol/l, le taux d insuline est réduit progressivement jusqu à obtenir une valeur de G dans une heure supérieure à 4 mmol/l. Le modèle stochastique a été développé sur des patients néo-zélandais qui suivaient le protocole SPRINT. Ici, ce modèle est appliqué à des patients belges qui suivaient le protocole Glucontrol. Or, les «types» des patients sont différents d un pays à l autre. En effet, l article de Suhaimi [4] montre que les valeurs de sensibilité à l insuline des patients de Glucontrol sont plus élevées (jusqu au double pour certains patients) que celles relatives aux patients de SPRINT. Cette caractéristique indique que les patients de Glucontrol sont moins malades que ceux de SPRINT. L article montre également que la variabilité de S I entre les patients est plus importante pour les patients de Glucontrol que pour ceux de SPRINT. Cependant, de manière intéressante, la variabilité d heure en heure de S I par patient est semblable pour les deux groupes de patients. Ainsi, le modèle stochastique développé sur les patients de SPRINT peut s appliquer aux patients de Glucontrol Remarques générales Unités. Dans le modèle glycémique et les contrôleurs, les taux d insuline sont exprimés en mu/min alors que dans les protocoles ils sont en U/h. La simple conversion suivante doit être effectuée : U/h = 6 mu/min. Mémorisation. Les contrôleurs gardent en mémoire les moments auquels sont réalisées les injections d insuline et les apports en dextrose. Erreur de mesure. Les trois contrôleurs étudiés dans ce projet ne tiennent pas compte de l erreur de la mesure de la glycémie, due notamment au capteur utilisé. Cependant, il est possible de prendre en compte l effet de cette erreur dans les simulations. C est une source potentielle d amélioration des résultats lors des simulations. 4.4 Simulations Les simulations constituent la seconde étape des essais virtuels. Elles sont effectuées sur les 96 patients de Glucontrol dont les profils de sensibilité à l insuline obtenus lors de la première étape de fitting sont bons (voir tableau 4.4). Pour chaque patient, à partir du profil de sensibilité à l insuline, les simulations permettent d évaluer les performances des différents protocoles et de les comparer. Le profil de sensibilité à l insuline capture précisément la dynamique du patient. Les simulations permettent de générer une réponse de la concentration de glucose sanguin à des entrées d insuline et de dextrose particulières, spécifiées par le contrôleur considéré. Au cours de ces simulations, la sensibilité à l insuline est considérée comme indépendante des apports en insuline et nutrition utilisés lors de son identification (étape de fitting). Cette hypothèse est fondamentale pour la réalisation des simulations. En effet, elle signifie que les profils sont valables pour n importe quelles entrées d insuline et de nutrition, c est-à-dire quel que soit le protocole appliqué. Cette hypothèse ainsi que la méthodologie des essais virtuels basés sur un modèle glycémique ont été validées [8].. On considère une situation extrême. 95 fois sur cent, la valeur de S I pour l heure suivante est plus faible.. Pour rappel, plus le taux d insuline administré est élevé, plus la réduction de la glycémie associée est importante. 29

47 Le code de simulation prend comme fichier d entrée le profil de sensibilité à l insuline ajusté au patient considéré. Au cours de la simulation, les mesures de glucose sanguin (G) sont remplacées par des mesures virtuelles et les enregistrements d insuline (u) et de dextrose (P et P N) des données cliniques sont remplacés par les taux d insuline/de nutrition déterminés par le contrôleur lors de ses interventions. Chargement du profile de sensibilité à l insuline, S I (t) Génération de G(t) Mesure virtuelle de G non Fin de données? oui Détermination de u, P et PN par le contrôleur Enregistrement des résultats Figure 4.7 Schéma du fonctionnement du code de simulation [3]. La figure 4.7 illustre le fonctionnement du code. Au départ, le profil de sensibilité à l insuline du patient est chargé, les variables I et Q sont initialisées et les conditions initiales du contrôleur sont définies. Ensuite, les trois opérations suivantes sont réalisées de manière récurrente.. Sur l intervalle de temps entre la dernière intervention du contrôleur et l intervention au moment courant de ce dernier (intervalle défini par le contrôleur lors de sa dernière intervention), la concentration de glucose sanguin G est évaluée. Pour cela, les cinq équations du modèle sont résolues ((3.) à (3.5)) : les valeurs (toutes les minutes) des cinq variables G, I, Q, P, P 2 sont déterminées sur cet intervalle de temps. On obtient également la courbe de l évolution du glucose sanguin basée sur le modèle (solutions de l équation (3.)). 2. Une mesure virtuelle de la concentration de glucose dans le plasma est réalisée en utilisant la dernière valeur de G venant d être calculée (solution de l équation (3.) au moment courant). 3. Cette mesure virtuelle est utilisée par le contrôleur pour déterminer les nouveaux taux d insuline (u) et de dextrose entéral (P ) et parental (P N) à administrer au patient. Le contrôleur définit également la durée jusqu à la prochaine mesure (ici virtuelle) de la glycémie. Ces sorties sont alors utilisées pour déterminer la réponse du patient résultant de ces nouveaux apports en insuline et en nutrition. Pour cela, il faut calculer les solutions des cinq équations, on reprend à l opération. Une fois que l ensemble du profil de sensibilité à l insuline a été utilisé, la boucle de simulation se termine. Les données de sortie des simulations sont sauvées et les résultats peuvent être visualisés sur quatre graphes. Le premier d entre eux montre les mesures du glucose sanguin effectuées par le modèle (croix rouges pour les mesures virtuelles et ligne 3

48 rouge pour l évolution). Dans le deuxième graphe, on peut visualiser les solutions numériques des équations (3.2) et (3.3), c est-à-dire l évolution des concentrations d insuline dans le plasma I(t) et d insuline interstitielle Q(t). L évolution du paramètre de sensibilité à l insuline S I (t), ajusté selon le modèle, est visualisée sur le troisième graphe. Finalement, le dernier graphe montre les entrées d insuline (en magenta pour les infusions et les barres correspondent aux bolus) et de dextrose (en bleu pour l apport entéral, EN et en rouge pour l apport parentéral, P N). Cependant, les résultats graphiques pour chaque patient et pour chaque protocole ne sont pas utilisés dans ce rapport (excepté dans la figure 5.). 4.5 Résultats Dans ce projet, les mêmes patients sont utilisés pour simuler l application des différents protocoles. Les améliorations des résultats sont ainsi directement liées aux protocoles, ce qui permet de tirer des conclusions sur ces derniers, de les comparer et peut-être de parvenir à identifier leurs facteurs de succès Indicateurs de comparaison Pour comparer les protocoles étudiés, il est nécessaire de déterminer des indicateurs. Actuellement, il n existe pas de liste standard d indicateurs bien définis pour évaluer la qualité d un protocole de contrôle glycémique. Le choix des indicateurs utilisés dans ce rapport est basé sur les articles [] et [3] ainsi que sur la thèse d Aaron Le Compte [4] mais il est également réalisé en tenant compte des données statistiques 2 disponibles, recueillies à partir des simulations. Indicateurs liés à l hypoglycémie. Ce type d indicateurs concerne la sécurité du contrôleur. En effet, l hypoglycémie est le risque principal associé au contrôle glycémique. On considère le pourcentage de mesures du taux de glucose sanguin inférieures au seuil de 4 mg/dl et le nombre de patients présentant au moins une mesure de glycémie inférieure à ce seuil. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Le but premier du contrôle glycémique est de réduire l hyperglycémie, il est donc indispensable de considérer de tels indicateurs. On regarde le pourcentage de mesures de glycémie supérieures au seuil de 8 mg/dl. Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. Ils permettent de rendre compte de l efficacité du contrôle glycémique. La moyenne est une bonne indication des niveaux de glycémie mais elle ne donne aucune information sur les variations de ces niveaux. De plus, les niveaux élevés peuvent être compensés par les niveaux bas et les périodes d hyperglycémie et d hypoglycémie sont alors masquées. Dans ce cas, il est préférable de regarder les évènements hypoglycémiques et hyperglycémiques séparément. Si on tient compte du fait que la distribution des taux de glucose sanguin n est pas normale mais log-normale, la médiane est une mesure plus appropriée. La variabilité des mesures peut être mesurée via la déviation standard 3 qui évalue la rigidité de 2. Certaines données statistiques sont définies pour tous les patients. Cela signifie que toutes les mesures, de tous les patients sont prises en compte. Lorsqu on parle de données définies par patient, on regarde la valeur de l indicateur considéré de chacun des 96 patients et on calcule la médiane et les valeurs des 25 ème et 75 ème centiles de ces 96 valeurs. 3. En statistique, la déviation standard indique la dispersion des données autour de la moyenne. Plus la déviation standard est élevée, plus la dispersion est importante [3, 32]. 3

49 contrôle autour d une moyenne ou d une glycémie cible. Cependant, elle ne fournit pas d informations sur les niveaux de glycémie obtenus. C est pourquoi, il est indispensable de la combiner avec la moyenne et la médiane. Indicateurs liés à une bande de glycémie cible. Ces indicateurs permettent également d évaluer l efficacité d un contrôleur. Il sont particulièrement bien adaptés au contrôleur Glucontrol B dont l objectif principal est que la glycémie se situe dans la bande prédéfinie de mmol/l ou 4-8 mg/dl. C est le pourcentage de mesures de glycémie dans cette bande glycémique qui est examiné. Pour le targeted controller et sa version stochastique, la valeur de glycémie cible est 9 mg/dl. L indicateur est alors le pourcentage de mesures contenues dans la bande cible de 8 - mg/dl, pourcentage défini sur l ensemble des mesures de tous les patients. Indicateur lié au protocole. La fréquence des mesures est un élément clé pour évaluer la faisabilité d un protocole. En effet, un bon suivi du patient nécessite un nombre suffisant de mesures mais il faut restreindre la fréquence de ces mesures de façon à ne pas trop augmenter les soins, le travail des infirmières et l utilisation des laboratoires. Si la fréquence est trop importante, le protocole ne pourra pas être suivi correctement en situation clinique réelle. L indicateur choisi est le nombre total de mesures réalisées par patient. L interprétation des résultats relatifs aux indicateurs liés aux valeurs de glycémie, et par conséquent la comparaison des protocoles, sont facilitées par le graphique de la fonction de répartition 4 (notée CDF en anglais) relative à la concentration de glucose sanguin. Cette dernière est définie sur l ensemble des patients. La pente de cette courbe fournit des informations concernant l étendue de la distribution des mesures de G. La courbe associée au contrôleur idéal est un step, une transition brusque. La pente de la courbe CDF est donc en rapport direct avec la qualité du contrôleur considéré. Il est également intéressant de regarder la symétrie de cette courbe. Chaque patient présente une courbe CDF de la glycémie différente (figure 4.8). Il est cependant possible de calculer la courbe médiane, ainsi que les courbes centiles, à partir des courbes de tous les patients. Pour chaque valeur de fréquence cumulée (axe des ordonnées ; par exemple : y =.2), on regarde les valeurs de G correspondantes pour chacun des 96 patients (à partir de leur courbe CDF individuelle). On calcule alors la valeur de G médiane, ainsi que les 5 ème, 25 ème, 75 ème et 95 ème centiles de ces valeurs de G. La courbe CDF médiane associe donc à chaque valeur de fréquence cumulée la valeur médiane de G à partir des résultats par patient. Cette courbe correspond à la réponse glycémique d un patient médian (patient théorique). On obtient alors le graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin. Ce graphe aide à interpréter les résultats. La largeur des bandes définies entre les 25 ème et 75 ème centiles, ainsi qu entre les 5 ème et 95 ème centiles, est liée à la variabilité des taux de glycémie entre les patients. Elle traduit la capacité d un contrôleur à s adapter aux variations entre les patients de la réponse glycémique, suite à une intervention clinique. Une bande plus étroite correspond à une meilleure capacité d adaptation, à une variabilité inter-patient dans le contrôle glycémique plus faible. 4. La fonction de répartition de la variable aléatoire réelle X est la fonction F qui à tout réel x associe la valeur F X (x) = P (X x) [33]. 32

50 Figure 4.8 Fonctions de répartition du taux de glucose sanguin de chacun des 96 patients. Les taux d insuline et de nutrition (dextrose) administrés aux patients peuvent être analysés. On dispose d informations relatives à l ensemble des patients (les médianes des taux d insuline et de nutrition) et d informations définies par patient (les médianes des taux d insuline et de nutrition et le taux maximal d insuline). Les graphiques des fonctions de répartition relatives aux taux d insuline et de nutrition permettent également de comparer les protocoles en la matière. Dans cette section, les comparaisons sont réalisées uniquement sur base des résultats des simulations. Les données cliniques des patients ne sont pas prises en considération Comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B Dans un premier temps, les deux versions du contrôleur Glucontrol B sont comparées. Pour rappel, la version alter5 suit le protocole d origine en ce qui concerne la fréquence des mesures alors que dans la version alter4, la fréquence est ajustée aux données cliniques de Glucontrol. Le tableau 4.6 fournit les valeurs des indicateurs nécessaires à une telle comparaison 5. Indicateurs liés à l hypoglycémie. Le premier indicateur montre que lorsque le protocole est correctement suivi, le pourcentage de mesures de glycémie inférieures au seuil de 4 mg/dl est légèrement moindre. Le second indicateur ne montre aucune différence entre les deux versions. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Lorsque le protocole est correctement suivi, il semble y avoir davantage de mesures hyperglycémiques. Ce résultat est appuyé par l indicateur défini sur l ensemble des patients et par celui défini par patient. On observe que 5. IQR : InterQuartile Range en anglais. Il s agit de l écart interquartile, défini à la note de bas de page 4, page 5. 33

51 Indicateurs alter5 alter4 Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) % G < 4 mg/dl Nombre de patients < 4 mg/dl 3 3 Indicateurs liés à l hyperglycémie Pour tous les patients % G > 8 mg/dl Par patient % G > 8 mg/dl 6. [ ] 4.3 [ ] Indicateurs liés aux valeurs de glycémie Pour tous les patients Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) Médiane de G [IQR] (mg/dl) 55.4 [ ] 49.2 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl) Par patient Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) 48. [ ] 46.4 [ ] Médiane de G (mg/dl) 5.5 [ ] 48.2 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl).22 [ ].227 [ ] Indicateurs liés à une bande de glycémie cible Pour tous les patients % G dans 4-8 mg/dl Par patient % G dans 4-8 mg/dl 4.4 [ ] 4.3 [ ] Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 25. [.5-46.] 8. [ ] Table 4.6 Tableau de comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B. 25% des patients ont un pourcentage élevé de mesures hyperglycémiques (supérieur à 33.6 % dans la version alter5 ). Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. L ensemble des indicateurs montrent que la version alter4 présente des taux de glycémie plus faibles. La dispersion des valeurs de G autour de la moyenne est légèrement plus élévée pour cette version. Ces résultats sont confirmés par la figure 4.9. En effet, les valeurs de glycémie sont légèrement plus élevées dans la version alter5 (courbe bleue). Cependant, les écarts ne sont pas significatifs et la plupart des mesures sont des valeurs «normales» de glycémie pour des patients pris en charge dans des unités de soins intensifs. La pente 34

52 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. de la courbe est très douce : la plage de variation de la glycémie des patients est large. Cependant, elle est similaire pour les deux versions. Les valeurs de G pour lesquelles la fréquence cumulée est.5 correspondent aux médianes calculées sur l ensemble des patients (55.4 mg/dl pour alter5 et 49.2 mg/dl pour alter4 )..5 BG CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Contrôleur Glucontrol B (alter4) BG [mg/dl] Insulin rate CDF (whole cohort) Figure 4.9 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les deux versions Contrôleur Glucontrol B (alter5) du contrôleur Glucontrol B. Contrôleur Glucontrol B (alter4) Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Contrôleur Glucontrol B (alter4) Dextrose [g/hour] Figure 4. Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B. Les intervalles glycémiques 25% - 75% et 5% - 95% peuvent être visualisés sur la figure 4.. Chacun des deux intervalles considérés est légèrement plus large pour la version alter5. Les courbes de 5 ème et 25 ème centiles sont quasi identiques (sauf pour les faibles valeurs de fréquence cumulée) mais les courbes des 75 ème et 95 ème centiles correspondent à des valeurs de G plus élevées pour la version alter5 (approximativement 5-5 mg/dl). Cela met en évidence le fait que les valeurs glycémiques associées à cette version sont plus élevées. On peut également constater que pour la version alter4, les patients présentent moins de valeurs glycémiques élevées mais pas vraiment plus de valeurs hypoglycémiques pour autant. Le graphique montre également que les réponses glycémiques d un patient médian (lignes en traits pointillés) sont très semblables dans les deux versions du contrôleur. Elles sont légèrement décalées étant donné que la version alter5 présente des taux glycémiques plus élevés mais leur allure est identique. 35

53 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. Indicateurs liés à une bande de glycémie cible. Pour tous les patients : pour les deux versions du contrôleur, environ 42% des mesures sont dans la bande cible. Cela laisse suggérer qu il faut un certain temps pour stabiliser le patient dans cette zone. Par patient : les résultats sont similaires pour les deux versions. Seuls 25% des patients ont plus de la moitié de leurs mesures dans la bande glycémique cible. Indicateur lié au protocole. Les résultats confirment que la fréquence des mesures observées dans la base de données est inférieure à celle décrite dans le protocole. Ce dernier n a pas été correctement suivi en la matière. En ce qui concerne les taux d insuline, le graphe supérieur de la figure 4. indique que les taux sont fort semblables dans les deux versions du contrôleur Glucontrol B. L allure en «escaliers» de la courbe relative à la version alter4 traduit la faible fréquence des interventions. Ce graphe montre également que 75% des taux injectés aux patients sont nuls. En effet, si on se réfère aux résultats du tableau 4.7, les taux d insuline administrés aux patients sont très faibles. Si on regarde les informations définies sur l ensemble des patients, seuls 25% de ces taux sont supérieurs à U/h. Pour les valeurs relatives au taux d insuline maximal administré, elles sont supérieures lorsque le protocole est correctement suivi. Cela est lié au fait que la fréquence des mesures est plus élevée dans ce cas. Le protocole Glucontrol B spécifie d augmenter (ou de diminuer) le taux d insuline d une certaine quantité. Plus les mesures sont fréquentes, plus BG CDF (whole cohort) les applications du protocole sont fréquentes et donc le taux d insuline peut augmenter Contrôleur Glucontrol B (alter5) Contrôleur Glucontrol B (alter4) plus rapidement. Pour rappel, une limite supérieure du taux d insuline a été fixée à 8 U/h..5 Dans le graphe supérieur de la figure 4., on constate que l ensemble des taux sont en effet inférieurs à cette limite BG [mg/dl].5 Insulin rate CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Contrôleur Glucontrol B (alter4) Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Contrôleur Glucontrol B (alter4) Dextrose [g/hour] Figure 4. Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B. Finalement, en se basant sur le graphe inférieur de la figure 4. et sur les résultats du tableau 4.7, on constate qu en termes de nutrition, les deux versions sont équivalentes. Ce dernier résultat est logique étant donné que ce sont les données rétrospectives de nutrition qui sont reprises lors des simulations. On constate que 5% des taux nutrionnels administrés sont supérieurs à 7.5 g/h. Cependant, 5% des patients présentent un taux médian inférieur à g/h. 36

54 Indicateurs alter5 alter4 Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h). [. -.]. [. -.] Par patient Médiane de u (U/h). [. -.]. [. -.] u max (U/h) 3. [. - 6.]. [. - 4.] Taux de nutrition (dextrose) Pour tous les patients Médiane de P N + P [IQR] (g/h) 7.5 [. -.5] 7.5 [. -.5] Par patient Médiane de P N + P (g/h). [.5-8.9]. [.5-9.] Table 4.7 Tableau de comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B pour les taux d insuline et de nutrition. La comparaison effectuée dans cette section indique que lorsque le protocole Glucontrol B est correctement suivi (version alter5 ), les hypoglycémies sont réduites mais les évènements hyperglycémiques sont plus nombreux, les taux de glucose sanguin sont plus élevés mais le contrôle est un peu plus sévère (les déviations standard sont légèrement plus faibles). Cependant, ces deux versions étant basées sur le même protocole de contrôle glycémique, il est normal que les différences mentionnées ci-avant ne soient pas significatives. Le contrôleur Glucontrol B est associé à des valeurs élevées de glycémie. Ce résultat n est pas surprenant étant donné la bande cible «élevée» de ce contrôleur : 4-8 mg/dl. Cela explique également le nombre important d hyperglycémies dans les résultats. En effet, lorsque la cible est élevée, on s en approche plus lentement. Par conséquent, les glycémies sont supérieures à la cible durant une plus longue période. Pour ce contrôleur, cela signifie avoir des mesures supérieures à 8 mg/dl plus longtemps. La variabilité des patients joue également un rôle. Un patient peut devenir un peu plus résistant à l insuline durant l essai et sa glycémie peut facilement passer de 7 mg/dl à 85 md/dl. La bande glycémique cible élevée relative à ce contrôleur explique également les faibles taux d insuline administrés. D après les statistiques, environ 42% des mesures sont dans la bande glycémique cible et 33% sont inférieures à 4 mg/dl. Ces situations correspondent à un taux d insuline prescrit nul (voir tableau 7.4). Par conséquent, dans 75% des cas, aucune insuline n est injectée aux patients. C est en accord avec les résultats graphiques de la figure Comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR Le but de cette comparaison est de montrer l amélioration apportée par l ajout du modèle stochastique dans le targeted controller. Les indicateurs permettant cette comparaison sont repris dans le tableau

55 Indicateurs targeted controller STAR Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) % G < 4 mg/dl Nombre de patients < 4 mg/dl Indicateurs liés à l hyperglycémie Pour tous les patients % G > 8 mg/dl Par patient % G > 8 mg/dl 3.5 [ ] 3.5 [ ] Indicateurs liés aux valeurs de glycémie Pour tous les patients Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) Médiane de G [IQR] (mg/dl) 9.3 [ ] 9. [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl) Par patient Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) 4.9 [ ] 4.8 [ ] Médiane de G (mg/dl) 96.6 [ ] 96.6 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl).247 [ ].248 [ ] Indicateur lié à une bande de glycémie cible (pour tous les patients) % G dans 8 - mg/dl Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 64.5 [ ] 64.5 [ ] Table 4.8 Tableau de comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR. Les résultats obtenus lors des simulations sont relativement proches pour les deux contrôleurs. Seuls les indicateurs relatifs aux valeurs glycémiques et celui lié à la bande glycémique cible diffèrent légèrement. Par exemple, les taux glycémiques sont légèrement inférieurs dans la version stochastique mais la différence est de l ordre de.%. Cela semble indiquer que l ajout du modèle stochastique n apporte pas vraiment d amélioration. La fonction de répartition du taux de glucose sanguin et le graphique par patient et par centile de cette dernière (figures 4.2 et 4.4) le confirment. En effet, dans chacun des deux grahiques, les courbes se superposent presque parfaitement. La fonction de répartition définie sur l ensemble des patients (figure 4.2) présente une pente assez raide autour de la valeur cible (9 mg/dl). Cette caractéristique traduit la faible étendue des mesures de glycémie et la bonne qualité du contrôleur autour de sa cible glycémique. La plupart des mesures se trouvent dans une plage de valeurs glycé- 38

56 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. miques restreinte autour de 9 mg/dl. D après le tableau 4.8, environ 68% des mesures se trouvent dans la bande 8 - mg/dl. La figure 4.3, obtenue en agrandissant la figure 4.2, le confirme. Cette figure permet également de constater que les valeurs glycémiques pour la version stochastique (courbe verte) sont effectivement légèrement inférieures. Les valeurs de glycémie correspondant à une fréquence cumulée de.5 sont les médianes calculées pour tous les patients (9.3 mg/dl pour le targeted controller et 9 mg/dl pour la version stochastique). Sur la figure 4.2, on remarque également que la courbe n est pas symétrique. En effet, la pente s adoucit pour les valeurs de G supérieures à mg/dl. La plage de variation des valeurs de glycémie supérieures à cette valeur est très importante : les valeurs s étalent sur 5 mg/dl..5 BG CDF (whole cohort) Targeted controller Version stochastique du targeted controller BG [mg/dl] Insulin rate CDF (whole cohort) Figure 4.2 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR. Version stochastique du targeted Targeted controller controller.5 BG CDF (whole cohort) Insulin [U/hr] Targeted controller.6 Version stochastique du targeted controller.4.2 Dextrose rate CDF (whole cohort) Targeted controller Version stochastique 5 du targeted controller BG [mg/dl].5 Figure 4.3 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR (zoom). Insulin rate CDF (whole cohort) Dextrose [g/hour] Targeted controller Version stochastique du targeted controller Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Targeted controller Version stochastique du targeted controller Dextrose [g/hour] Figure 4.4 Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR. 39

57 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. La courbe CDF relative au taux de glucose sanguin d un patient médian (ligne en traits pointillés sur la figure 4.4) présente une pente abrupte. 9% des valeurs glycémiques sont comprises entre 8 mg/dl et 5 mg/dl. Ce résultat est très bon et démontre la bonne qualité du contrôleur. Pour la courbe limite de 5%, la pente est également raide ; par contre, pour la limite de 95%, la pente est plus douce. Cela confirme l observation précédente : pour les valeurs glycémiques supérieures à mg/dl, les mesures s étalent sur des plages de variation beaucoup plus importantes. Le graphe supérieur de la figure 4.5 et le tableau 4.9 permettent de comparer les deux contrôleurs en termes de taux d insuline. Pour rappel, l insuline est administrée sous forme d infusions lors de la première heure du contrôle glycémique et de bolus ensuite. Le graphe montre une courbe croissante en deux temps, régulière puis très brusque. 4% des taux administrés sont supérieurs à 5 U. Etant donné la limite supérieure de 6 U précédemment fixée, les 4% de taux d insuline sont compris entre 5 U et 6 U. Cela signifie, que dans la plupart des interventions du contrôleur, le taux maximal est prescrit. Ce résultat est certainement lié à la valeur relativement basse de la cible glycémique (9 mg/dl). En regardant les résultats numériques définis sur l ensemble des patients, on constate que 5% BG CDF (whole cohort) des taux d insuline administrés sont supérieurs à 2.3 U et parmi eux, 25% correspondent Targeted controller au taux maximal de 6 U. Les statistiques par patient montrent Version questochastique 5% du des targeted patients controller ont.5 un taux médian valant le taux maximal. Les taux d insuline administrés sont identiques pour les deux contrôleurs. Vu les résultats relatifs aux valeurs glycémiques commentés BG [mg/dl] ci-avant, cela paraît normal..5 Insulin rate CDF (whole cohort) Targeted controller Version stochastique du targeted controller Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Targeted controller Version stochastique du targeted controller Dextrose [g/hour] Figure 4.5 Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour le targeted controller et sa version stochastique STAR. Les contrôleurs comparés ici ne modulent que le taux d insuline. Pour rappel, la nutrition entérale est fixée à 6.25 g/h (ou mmol/min) et il n y a pas de nutrition parentérale (section 4.3.2). Cet aspect nutritionnel est illustré sur le graphe inférieur de la figure 4.5 et par les statistiques reprises dans le tableau 4.9. Cette comparaison aurait dû montrer l amélioration des résultats lors de l utilisation du modèle stochastique. Cependant, les contrôleurs targeted controller et STAR sont très similaires. La seule différence entre ces contrôleurs se situe dans l action du second bloc de code supplémentaire de STAR (section 4.3.3). La similarité des résultats indique que la réduction du taux d insuline pour prévenir le risque d hypoglycémie n est jamais utilisée. Pourtant, le nombre d hypoglycémies n est pas nul. Ce résultat semble indiquer que la valeur de sensibilité à l insuline présente des augmentations importantes d une heure à la suivante. En effet, une hypoglycémie peut ne pas être détectée car la valeur de S I pour 4

58 Indicateurs Targeted controller STAR Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h) 2.3 [.8-6.] 2.3 [.8-6.] Par patient Médiane de u (U/h) 6. [.5-6.] 6. [.5-6.] u max (U/h) 6. [ ] 6. [ ] Taux de nutrition (dextrose) Pour tous les patients Médiane de P N + P [IQR] (g/h) 6.3 [ ] 6.3 [ ] Par patient Médiane de P N + P (g/h) 6.3 [ ] 6.3 [ ] Table 4.9 Tableau de comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR pour les taux d insuline et de nutrition. l heure suivante est supérieure à la valeur du 95 ème centile utilisée dans ce second bloc. Cependant, cette situation est indirectement et en partie prise en compte étant donné la marge de sécurité prise sur le seuil utilisé pour définir une mesure comme hypoglycémique 6. La seule explication est alors que la valeur de S I pour l heure suivante est largement supérieure à la valeur du 95 ème centile. Néanmoins, les résultats montrent l efficacité et la qualité de ces contrôleurs. En effet, les mesures glycémiques sont concentrées autour de la valeur cible. Cependant, les taux d insuline administrés sont très élevés, mettant en évidence l agressivité de ce contrôleur Comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR Cette comparaison devrait permettre de déterminer le meilleur protocole et continue un des principaux objectifs de ce projet. Le tableau 4. reprend les valeurs des indicateurs nécessaires à cette comparaison 7. Cette dernière est réalisée en considérant la version alter5 du contrôleur Glucontrol B, dans laquelle le protocole est correctement suivi. Indicateurs liés à l hypoglycémie. Le nombre de patients présentant au moins un évènement hypoglycémique est quasi quatre fois plus élevé pour le contrôleur STAR que pour Glucontrol B. Cela laisse penser que le protocole STAR est trop agressif. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Le contrôleur STAR limite fortement le pourcentage d évènements hyperglycémiques. Cependant, la cible de ce contrôleur (9 mg/dl) est nettement plus basse que la bande cible 4-8 mg/dl associée au contrôleur Glucontrol B. Il est donc logique d avoir moins de mesures hyperglycémiques étant donné que la cible est plus éloignée du seuil de 8 mg/dl. 6. Dans le second bloc de code, le seuil est 75 mg/dl, et non 4 mg/dl. 7. Vu la similitude entre les résultats du targeted controller et ceux de STAR, les conclusions tirées ici peuvent être étendues à la comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et targeted controller. 4

59 Indicateurs Glucontrol B STAR Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) % G < 4 mg/dl Nombre de patients < 4 mg/dl 3 Indicateurs liés à l hyperglycémie Pour tous les patients % G > 8 mg/dl Par patient % G > 8 mg/dl 6. [ ] 3.5 [ ] Indicateurs liés aux valeurs de glycémie Pour tous les patients Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) Médiane de G [IQR] (mg/dl) 55.4 [ ] 9. [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl) Par patient Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) 48. [ ] 4.8 [ ] Médiane de G (mg/dl) 5.5 [ ] 96.6 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl).22 [ ].248 [ ] Indicateurs liés à une bande de glycémie cible Pour tous les patients % G dans 4-8 mg/dl % G dans 8 - mg/dl Par patient % G dans 4-8 mg/dl 4.4 [ ] 8.3 [ ] Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 25. [.5-46.] 64.5 [ ] Table 4. Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR. Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. L ensemble de ces indicateurs montre que les valeurs glycémiques sont plus faibles lorsque le protocole STAR est appliqué. La figure 4.6 permet de visualiser cette différence de valeurs glycémiques. De nouveau, ce résultat s explique par le fait que la cible glycémique de ce contrôleur est largement inférieure à celle du contrôleur Glucontrol B. On peut remarquer que les déviations standard du contrôleur STAR sont légèrement supérieures à celles du Glucontrol B. Sur la figure 4.6, on remarque directement la différence entre les pentes des courbes CDF. La pente relative au contrôleur STAR est beaucoup plus forte au début. Cette caractéristique de la courbe traduit la faible plage de variations des valeurs glycémiques lors de l utilisation de ce contrôleur. En effet, 68% des mesures 42

60 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. se trouvent entre 8 mg/dl et mg/dl (tableau 4.) alors que pour le contrôleur Glucontrol B, 75% des mesures s étendent sur une plage glycémique d environ mg/dl. Cependant, ce résultat n est valable que pour des valeurs inférieures à mg/dl. En effet, sur l ensemble des mesures, la plage de variations est identique : entre 4 mg/dl et 25 mg/dl. La transition brusque autour de la cible pour le contrôleur STAR révèle sa bonne qualité. Cependant, pour des valeurs glycémiques élevées (environ 25% des mesures), la qualité n est pas bonne. En effet, la pente devient douce, plus douce que celle relative à Glucontrol B! En regardant la différence entre les valeurs du taux de glucose sanguin correspondant à une fréquence cumulée de.5, la différence importante entre les médianes définies pour tous les patients ( 65 mg/dl) est bien visible..5 BG CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Version stochastique du targeted controller BG [mg/dl] Insulin rate CDF (whole cohort) Figure 4.6 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Contrôleur Glucontrol B (alter5) Glucontrol B et STAR. Version stochastique du targeted controller Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Version stochastique du targeted controller Dextrose [g/hour] Figure 4.7 Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR. La figure 4.7 permet de comparer les courbes d un patient médian (lignes en traits pointillés). De nouveau, pour des valeurs de glycémie inférieures à mg/dl, on constate que la pente est plus abrupte pour le contrôleur STAR, mettant en évidence la bonne qualité de ce contrôleur autour de sa valeur glycémique cible. Cette figure montre une fois de plus que les taux de glucose sanguin sont plus importants lorsque le contrôleur Glucontrol B est utilisé. L allure de ces courbes de patient médian diffère d un contrôleur à l autre. Le contrôleur STAR présente une courbe en deux temps, une transition brusque suivie d une transition douce. Le contrôleur Glucontrol B présente lui une courbe douce, montrant une transition faible et uniforme. 43

61 Pour la courbe limite de 5%, le pente est plus raide pour le contrôleur STAR ; par contre, pour la limite de 95%, la pente est beaucoup plus douce, même légèrement plus douce que celle du contrôleur Glucontrol B. Ce résultat est en accord avec les remarques relatives au contrôleur STAR faites ci-avant : pour les valeurs glycémiques supérieures à mg/dl, les mesures s étalent sur des plages de variation beaucoup plus importantes. Indicateurs liés à une bande de glycémie cible. Les deux contrôleurs sont associés à des cibles glycémiques fortement différentes. Le plus judicieux est de comparer le pourcentage de mesures dans leur bande cible respective. Pour le contrôleur Glucontrol B, 42% des mesures se situent dans la bande glycémique cible associée à ce contrôleur. Quant au contrôleur STAR, 68% des mesures se situent dans la bande 8 - mg/dl, autour de 9 mg/dl. Le contrôleur STAR semble plus efficace. Indicateur lié au protocole. La différence concernant le nombre de mesures par patient est significative. Ce résultat est néanmois prévisible. En effet, dans le contrôleur Glucontrol B, l intervalle de temps avant la prochaine mesure (défini selon le schéma de la figure 4.5) peut varier entre heure et 4 heures. Par contre, dans le contrôleur STAR, les mesures sont toujours espacées d une heure. Il est donc tout à fait logique d avoir davantage de mesures lorsque ce contrôleur est appliqué. Cet indicateur ne peut donc pas vraiment être pris en compte lors de la comparaison. Les deux protocoles peuvent également être comparés en termes de taux d insuline injectés 8. Le graphe supérieur de la figure 4.8 montre que lorsque le protocole Glucontrol B est appliqué, la plupart des taux administrés aux patients sont nuls (75% des taux) et seuls 6% des taux prescrits sont supérieurs à 3 U/h. Par contre, pour le contrôleur STAR, environ 4% des taux d insuline administrés sont compris entre 5 U et 6 U, limite supérieure de ce contrôleur. Pour rappel, la limite supérieure du contrôleur Glucontrol B est de 8 U/h. Les statistiques définies sur l ensemble des patients (statistiques reprises dans le tableau 4.) montrent que, pour le contrôleur STAR, 25% des taux administrés correspondent au taux maximal de 6 U, tandis que, pour Glucontrol B, seuls 25% des taux d insuline injectés sont supérieurs à U/h. Les statistiques par patient confirment le fait que les taux prescrits par le contrôleur Glucontrol B sont très faibles par rapport à ceux prescrits par le contrôleur STAR. Pour le taux d insuline maximal administré, il correspond à la limite supérieure pour le contrôleur STAR et est seulement supérieur à 6 U/h pour 25% des patients suivant le protocole Glucontrol B. En ce qui concerne les taux de nutrition, pour Glucontrol B ce sont les données cliniques rétrospectives qui sont reprises et pour STAR la nutrition n est pas modulée : la nutrition entérale est fixée à 6.25 g/h (ou mmol/min) et il n y a pas de nutrition parentérale. Dès lors, la nutrition n est pas un élément de comparaison très pertinent. Cependant, on pouvait initialement penser qu un taux de 6.25 g/h était un peu trop important, mais on constate ici que ce n est pas le cas. En effet, le taux de 6.25 g/h est même inférieur à la médiane des taux administrés lors de l application du contrôleur Glucontrol B (graphe inférieur de la figure 4.8 et résultats numériques du tableau 4.). 8. Pour le contrôleur Glucontrol B, l insuline est administrée sous forme d infusions. Pour STAR, c est en bolus, excepté lors de la première intervention du contrôleur où l insuline est injectée sous forme d infusions. 44

62 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq..5 BG CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Version stochastique du targeted controller BG [mg/dl].5 Insulin rate CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Version stochastique du targeted controller Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Contrôleur Glucontrol B (alter5) Version stochastique du targeted controller Dextrose [g/hour] Figure 4.8 Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR. Indicateurs Glucontrol B STAR Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h). [. -.] 2.3 [.8-6.] Par patient Médiane de u (U/h). [. -.] 6. [.5-6.] u max (U/h) 3. [. - 6.] 6. [ ] Taux de nutrition (dextrose) Pour tous les patients Médiane de P N + P [IQR] (g/h) 7.5 [. -.5] 6.3 [ ] Par patient Médiane de P N + P (g/h). [.5-8.9] 6.3 [ ] Table 4. Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR pour les taux d insuline et de nutrition. La grande différence existant entre la cible de 9 mg/dl du contrôleur STAR et la bande cible de 4-8 mg/dl de Glucontrol B rend la comparaison difficile pour les niveaux glycémiques. En effet, ils sont fortement liés aux valeurs glycémiques cibles. Par exemple, les hyperglycémies sont fortement réduites lors de l utilisation du protocole STAR en raison de la faible cible associée à ce contrôleur (par rapport à celle associée au contrôleur Glucontrol B). Le nombre important de patients suivant le protocole STAR et présentant une hypoglycémie au cours du contrôle pourrait en partie s expliquer par la proximité plus importante entre la valeur cible de ce contrôleur et le seuil de 4 mg/dl. Cependant, l analyse des résultats des simulations du contrôleur STAR (section 4.5.3) semble indiquer que ces hypoglycémies sont dues à des changements importants de la valeur de la sensibilité à l insuline. La qualité et l efficacité du contrôleur STAR sont nettement supérieures à celles du contrôleur Glucontrol B, pour des valeurs de glycémie pas trop élevées. Pour des valeurs supérieures à mg/dl, la qualité des contrôleurs est équivalente mais pas très bonne. 45

63 Les taux d insuline prescrits par le contrôleur STAR sont beaucoup plus importants que ceux prescrits lors de l application du protocole Glucontrol B. Ce résultat s explique de nouveau par le fait que la cible glycémique associée à STAR est largement inférieure à la bande glycémique cible de Glucontrol B mais également par l agressivité du contrôleur STAR. Ces contrôleurs ne peuvent être comparés sur le nombre de mesures à effectuer. C est évidemment dommage étant donné que cet indicateur est lié à la faisabilité clinique, aspect non négligeable dans l évaluation d un protocole clinique. 46

64 Chapitre 5 Amélioration du contrôleur STAR L analyse des résultats obtenus lors de l étude comparative réalisée dans le chapitre précédent a mis en évidence deux principaux problèmes. Tout d abord, le contrôleur STAR est associé à un nombre élevé de patients présentant une mesure hypoglycémique. Ensuite, les contrôleurs Glucontrol B et STAR diffèrent sur plusieurs points, ce qui nuit à une bonne comparaison. L amélioration du contrôleur STAR passe par plusieurs étapes. Dans un premier temps, il est important d identifier les causes des évènements hypoglycémiques afin d y remédier. De nouvelles règles sont ensuite définies et ajoutées au contrôleur STAR, créant ainsi une nouvelle version de ce contrôleur nommée ST AR v2. Finalement, cette nouvelle version doit être validée. Pour ce faire, les résultats des simulations relatives à ST AR v2 sont comparés aves les données cliniques rétrospectives de la base de données Glucontrol. 5. Analyse des patients «hypoglycémiques» Les résultats précédents (section 4.5.4) ont montré un nombre important de patients présentant au moins une mesure de glycémie inférieure au seuil de 4 mg/dl lorsque le contrôleur STAR est appliqué. Plus précisément, onze patients «hypoglycémiques» ont été recensés, contre trois lors de l utilisation du contrôleur Glucontrol B. Ce nombre élevé de patients est intrigant et justifie une analyse plus approfondie. Vu les résultats de la section 4.5.3, il semblerait que des augmentations soudaines du paramètre de sensibilité à l insuline S I soient liées à ces évènements. En effet, des valeurs très basses de S I sont associées à des taux d insuline plus importants. Si une augmentation soudaine de S I se produit, la valeur de G simulée est alors beaucoup plus basse que celle prévue car la réduction de glycémie est amplifiée. En regardant les données de chacun des onze patients «hypoglycémiques» on remarque effectivement que la plupart de ces patients présentent des sauts importants dans leur profil de sensibilité à l insuline. La figure 5. illustre le phénomène donnant naissance à une hypoglycémie chez huit des onze patients. Lors de l intervention du contrôleur précédant l hypoglycémie, la glycémie du patient est trop élevée et la valeur de S I est basse. Dans ce cas, le taux d insuline administré au patient est important (certaines fois, le taux maximal est prescrit). Si juste après l intervention du contrôleur une augmentation soudaine de S I se produit, une grande sensibilité à l insuline est associée à un taux d insuline. Les trois patients «hypoglycémiques» relatifs au contrôleur Glucontrol B font partie des onze patients «hypoglycémiques» relatifs au second contrôleur. 47

65 Insulin (U/hr) Dex (g/hr) S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) BG (mg/dl) Insulin (U/hr) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) Dex (g/hr) S I [L/(mU.min)] S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) I/Q (mu/l) BG (mg/dl) BG (mg/dl) SIM3693_targetB 4 SIM3693_targetB 4 2 BG - Sim 2 BG Model - Sim BG fit - Sim 8 Model BG fit - Sim important. 2 La baisse du taux de glucose sanguin est importante et amplifiée, menant à 2 I - Sim une hypoglycémie. 5 Par conséquent, des changements soudains des valeurs de SI Q I - - Sim Sim issues de 5 Q - Sim l ajustement à partir des données cliniques peuvent mener à des hypoglycémies lors des 5 5 essais virtuels x -4 5 x -4 Insulin sensitivity Insulin sensitivity SIM3693_targetB BG - Sim EN Insulin Dextrose 8 Model EN BG 7 4 PN Insulin Dextrose fit - bolus Sim 7 84 PN Insulin Dextrose bolus Time (hours) Time (hours) I - Sim 5 Q - Sim Figure 5. Saut dans le profil de sensibilité à l insuline. 5 Ces sauts dans le profil de 2 S I peuvent 3 être réels 4 ou artificiels. 5 Les 6 sauts artificiels 7 résultent de 5 x trois -4 phénomènes : la modélisation de la cinétique de l insuline, les hypothèses Insulin sensitivity du modèle et les données bruitées. 5 La modélisation de la cinétique de l insuline : des changements importants et sou dains dans le dosage de l insuline et/ou de la nutrition peuvent engendrer des chan- 6 8 EN Insulin Dextrose gements soudains des valeurs de S 4 I. Cela se produit notamment lorsqu on commence 7 PN Insulin Dextrose bolus 6 les infusions d insuline ou de nutrition, lorsqu on les interrompt ou lorsqu on les suspend. Ces sauts ne sont pas vraiment réalistes. Ils sont dus à la simplicité et aux Time (hours) hypothèses relatives au modèle de la cinétique de l insuline (les équations (3.2) et (3.3), section 3.). Le nouveau modèle permet de mieux gérer de telles situations [34, 35]. Les hypothèses du modèle : un changement de la condition du patient peut résulter en une modification de la production de glucose endogène et/ou de celle d insuline endogène. Cependant, dans le modèle, les valeurs des paramètres EGP et I b sont considérées constantes. Par conséquent, des changements de ces valeurs sont détectés lors de l ajustement comme des changements de la valeur du paramètre de sensibilié à l insuline. Les données bruitées : dans le cas du patient 347, illustré à la figure 5.2, on observe une augmentation soudaine du taux de glucose sanguin suivi d une diminution importante dans les données cliniques. Etant donné que le taux d insuline est nul et que le taux de nutrition est constant sur la période comprenant cette mesure, cette valeur de G est anormalement élevée. Cette dernière résulte certainement d une erreur de mesure et entraîne une valeur faussement élevée du paramètre S I. En effet, des transitions soudaines dans les mesures du taux de glucose sanguin G causent des transitions importantes dans les valeurs de S I lors de l ajustement. Finalement, certaines hypoglycémies ne sont pas dues à l application du contrôleur. C est le cas pour le patient 37 commençant le contrôle avec une mesure hypoglycémique dans ses données cliniques. Un autre patient (36 ) présente une hypoglycémie alors qu il ne reçoit pas d insuline. De nouveau, le contrôleur ne peut être mis en cause. 48

66 BG (mg I/Q (mu/l) BG (mg/dl) I/Q (mu/l) BG (m I/Q (mu/l) S I [L/(mU.min)] S I [L/(mU.min)] S I [L/(mU.min)] Insulin (U/hr) Insulin (U/hr) Insulin (U/hr) 2 Dex (g/hr) Dex (g/hr) Dex (g/hr) x -3 I Q FT Insulin EN Dextrose EN Insulin Dextrose.5 3 PN Insulin Dextrose bolus.5 Données cliniquespn Insulin Dextrose bolus Time (hours) Time (hours) Figure 5.2 Erreur de mesure Définition des nouvelles règles - Création de STAR v2 3 x -3 2 La précédente analyse des patients «hypoglycémiques» a mis en évidence le fait suivant. Dans un certain nombre de cas, le contrôleur réagit trop fortement à des augmentations soudaines de sensibilité à l insuline : le contrôleur STAR 2 est trop agressif Afin de réduire l agressivité du contrôleur, il est indispensable d implémenter une nou- 4 EN Insulin Dextrose velle règle3 limitant l augmentation du taux d insuline lors d une intervention..5 PN Insulin Dextrose Cette bolus augmentation ne peut être supérieure à 2 U/h ou à %. Cette règle assure une sécurité supplémentaire contre les augmentations soudaines de S I Time (hours) L analyse a également montré que lorsque la glycémie est inférieure à la cible et que le patient ne reçoit plus d insuline, le taux de nutrition est insuffisant pour faire remonter la glycémie. Cela peut donc entraîner une hypoglycémie. Dans cette configuration, une augmentation du taux de nutrition de % est requise jusqu à la prochaine intervention du contrôleur. Deux options sont envisageables : augmenter le taux de nutrition entérale de % (il passe de 6.25 g/h à g/h) ; ajouter une infusion parentérale valant % du taux de nutrition entérale. Les deux options présentent des effets comparables. Cependant dans la première option, seule la modulation de la nutrition entérale est utilisée. Etant donné que dans le protocole STAR il n y a pas de nutrition parentérale à l origine, le choix de cette option permet de ne pas devoir gérer la nutrition parentérale. Par conséquent, il est associé à une application clinique plus aisée. C est pourquoi, la première option est retenue. I Q D autres modifications peuvent être apportées au contrôleur afin de faciliter la comparaison avec les résultats relatifs au contrôleur Glucontrol B. Tout d abord, dans la version originale de STAR, l insuline est initialement administrée au patient sous forme d infusions et ensuite en bolus. Par contre, dans le protocole Glucontrol B, ce sont toujours des infusions d insuline qui sont utilisées. Le protocole STAR est modifié de manière à n utiliser, lui aussi, que des infusions d insuline. Ensuite, une nouvelle règle concernant la fréquence des mesures glycémiques est nécessaire. En effet, l intervalle est fixé à heure dans le contrôleur STAR alors qu il peut valoir 2 heures, voire même 4 heures, lors de l application de Glucontrol B. Les mesures doivent être espacées de plus d une heure dès que possible. L intervalle est désormais fixé à 2 heures lorsque le patient présente plusieurs valeurs de glycémie successives proches de la cible (plus particulièrement les trois valeurs précédentes ainsi que la valeur actuelle). 2. Il en est de même pour le targeted controller. 49

67 De plus, la cible de 9 mg/dl (5 mmol/l) du protocole STAR est modifiée. Elle est fixée à 6 mmol/l dans la version ST AR v2,a de manière à être comparable à la bande glycémique cible de mmol/l relative au protocole Glucontrol A. Dans la seconde nouvelle version du contrôleur STAR, ST AR v2,b, la cible est fixée à 8 mmol/l. Elle est ainsi comparable à la bande cible de mmol/l associée au contrôleur Glucontrol B. Le choix de ces nouvelles cibles tient compte des remarques mentionnées dans la section 2.3., page. Au final, cinq modifications sont apportées au contrôleur STAR afin de remédier au nombre élevé de patients «hypoglycémiques» et faciliter les comparaisons avec le contrôleur Glucontrol B :. Limiter l augmentation du taux d insuline à 2 U/h ou % ; 2. Augmenter le taux de nutrition de % lorsque la glycémie est inférieure à la cible et qu aucune insuline n est administrée ; 3. N administrer l insuline que sous forme d infusions ; 4. Augmenter la durée avant la prochaine mesure (2 minutes) si les trois précédentes mesures de glycémie et la mesure actuelle sont comprises ST AR v2,a : entre 5 mmol/l et 7 mmol/l ; ST AR v2,b : entre 7 mmol/l et 8.5 mmol/l. 5. Changer la cible : ST AR v2,a : 6 mmol/l ; ST AR v2,b : 8 mmol/l. Ces modifications donnent lieu a deux nouvelles versions, ST AR v2,a et ST AR v2,b, associées à des cibles glycémiques différentes. 5.3 Résultats relatifs aux nouveaux contrôleurs STAR v2 Dans un premier temps, seule l application du contrôleur ST AR v2,b est simulée. Il est en effet inutile de réaliser l ensemble des simulations directement. Il est plus judicieux de préalablement vérifier si les modifications apportées au contrôleur STAR apportent bien les bénéfices attendus. La comparaison entre les contrôleurs STAR et ST AR v2,b permet d effectuer cette vérification. Les résultats repris dans le tableau 5. montrent une diminution importante du nombre de patients «hypoglycémiques». En vue de ces résultats encourageants, les simulations pour le contrôleur ST AR v2,a sont réalisées. Les taux d insuline injectés aux patients sont également plus faibles. Cette réduction s explique par la limitation de l augmentation de ces taux lors des interventions du contrôleur afin de le rendre moins agressif mais également par l augmentation de la cible glycémique (de 5 mmol/l à 8 mmol/l). Par contre, la baisse du nombre de mesures glycémiques réalisées par patient reste limitée. Une version bis du contrôleur ST AR v2,b est créée : ST AR v2,b2. Dans cette dernière, la règle 4 est modifiée : augmenter la durée avant la prochaine mesure (2 minutes) si les trois précédentes mesures de glycémie et la mesure actuelle sont comprises entre 5.5 mmol/l et 8.5 mmol/l. On augmente ainsi les possibilités d application de cette règle. Pour valider les nouvelles versions du contrôleur STAR, il est nécessaire de confronter les résultats des simulations aux données cliniques. 5

68 Indicateurs STAR STAR v2,b Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) Nombre de patients < 4 mg/dl 6 Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 64.5 [ ] 58.5 [ ] Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h) 2.3 [.8-6.].2 [. -.9] Par patient Médiane de u (U/h) 6. [.5-6.].8 [. - 3.] Table 5. Tableau de comparaison entre STAR et ST AR v2,b. Une attention particulière doit être portée au fait que les données cliniques sont associées à une partie des patients de Glucontrol (groupe A ou groupe B), alors que les résultats des simulations concernent l ensemble des patients. Par conséquent, dans la section 5.3., les résultats des simulations subissent l influence des patients du groupe B et dans la section 5.3.2, ces résultats subissent l influence des patients du groupe A. Cependant, ces influences n ont pas de conséquences importantes, excepté sur le nombre de patients «hypoglycémiques». En effet, les données cliniques du groupe A comportent neuf patients «hypoglycémiques» contre un seul dans les données relatives au groupe B. Par conséquent, dans la section 5.3.2, l augmentation importante du nombre de patients «hypoglycémiques» (malgré la diminution du pourcentage de mesures hypoglycémiques) est liée à l influence des patients du groupe A de Glucontrol dans les résultats Evaluation du contrôleur STAR v2,a Les indicateurs définis à la section 4.5. sont repris dans le tableau 5.2. Indicateurs liés à l hypoglycémie. La nouvelle version du contrôleur STAR montre une nette amélioration en termes de pourcentage de mesures hypoglycémiques. Elles sont réduites de 92%, ce qui est considérable. Le nombre de patients présentant au moins une mesure hypoglycémique est également réduit. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Les statistiques définies sur l ensemble des patients indiquent que le nombre d évènements hyperglycémiques est doublé lorsque les patients suivent le contrôleur ST AR v2,a. La cible de ce contrôleur correspond à la borne supérieure de la bande glycémique cible de Glucontrol A. Il est dès lors normal d avoir un nombre plus élevé d hyperglycémies étant donné que la valeur glycémique à atteindre est plus élevée. Les résultats numériques définis par patient le confirment. On constate effectivement que la moitié des patients ont un pourcentage de mesures dépassant le seuil de 8 mg/dl supérieur à 7.%, contre % dans 3. Il en sera de même dans la section

69 Indicateurs Données clin. STAR v2,a Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) % G < 4 mg/dl.38.3 Nombre de patients < 4 mg/dl 9 6 Indicateurs liés à l hyperglycémie Pour tous les patients % G > 8 mg/dl Par patient % G > 8 mg/dl. [ ] 7. [ ] Indicateurs liés aux valeurs de glycémie Pour tous les patients Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) Médiane de G [IQR] (mg/dl) 3. [ ] 4.5 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl) Par patient Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) 5.9 [ ] 23.6 [ ] Médiane de G (mg/dl) 4. [ ] 6.8 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl).293 [ ].249 [ ] Indicateur lié à une bande de glycémie cible (pour tous les patients) % G dans 8 - mg/dl Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 7. [ ] 55. [3. -.] Table 5.2 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a. les données cliniques. Dans les données cliniques, seuls 25% des patients ont plus de 9.6% de leurs mesures qui sont hyperglycémiques. Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. L ensemble de ces indicateurs montrent que les valeurs glycémiques sont légèrement plus élevées et la déviation standard un peu moins importante lors de l application du contrôleur ST AR v2,a. Ces résultats peuvent être visualisés sur la figure 5.3. La différence de valeurs glycémiques s explique par le fait que la cible du nouveau contrôleur corresponde à la borne supérieure de la bande glycémique cible du contrôleur Glucontrol A. Concernant les pentes des courbes CDF relatives aux valeurs de G, on remarque que pour des valeurs glycémiques inférieures à mg/dl, la pente de la courbe relative aux données cliniques est légèrement plus importante. Par contre, pour des valeurs de G comprises entre 52

70 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. mg/dl et 2 mg/dl, la pente de la courbe relative à ST AR v2,a est plus forte. Au delà de 2 mg/dl, les deux courbes présentent des pentes semblables. La ligne rouge correspond à la cible de ST AR v2,a : 8 mg/dl (6 mmol/l). On constate que la pente de la CDF relative à ce contrôleur est forte autour de cette droite, contraitement à celle relative aux données cliniques. Cette caractéristique traduit la meilleure qualité de ST AR v2,a autour de sa cible glycémique. Dans les données cliniques, % des mesures glycémiques sont inférieures à 8 mg/dl. C est deux fois plus que pour le contrôleur ST AR v2,a. C est en accord avec les résultats des indicateurs liés à l hypoglycémie. Les valeurs de glycémie associée à une fréquence cumulée de.5 correspondent aux médianes définies sur tous les patients (3 mg/dl pour les données cliniques et 4.5 pour la nouvelle version ST AR v2,a ). Ces valeurs sont très proches car elles se situent à proximité de la zone où les courbes se rapprochent..5 BG CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol A (28 patients) STAR v2,a BG [mg/dl] Insulin rate CDF (whole cohort) Figure 5.3 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques Données cliniques de Glucontrol A (28 patients) des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur STAR v2,a ST AR v2,a Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol A (28 patients) STAR v2,a Dextrose [g/hour] Figure 5.4 Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a. Les courbes en traits pointillés de la figure 5.4 permettent de comparer la réponse glycémique d un patient médian. La courbe est un peu plus abrupte pour le contrôleur ST AR v2,a. De nouveau, on constate que les valeurs glycémiques sont plus élevées lors de l utilisation de ce contrôleur. En effet, la courbe médiane ainsi que les intervalles relatifs au contrôleur ST AR v2,a sont décalés vers la droite par rapport à ceux relatifs aux données cliniques. Concernant ces intervalles, on remarque que la borne 53

71 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. du 5 ème centile et celle du 25 ème centile sont un peu plus abruptes pour la nouvelle version de STAR que pour les données cliniques. Par contre, les bornes des 95 ème et 75 ème centiles sont plus douces pour ST AR v2,a. Par conséquent, les intervalles glycémiques 25% - 75% et 5% - 95% sont beaucoup plus larges pour ce nouveau contrôleur. Indicateur lié à une bande de glycémie cible. Les données cliniques montrent un pourcentage légèrement plus élevé de mesures glycémiques dans la bande cible du contrôleur Glucontrol A. Indicateur lié au protocole. Le nombre de mesures est nettement plus élevé lors de l application du contrôleur ST AR v2,a. En effet, 25% des patients ont plus de BG CDF (whole cohort) mesures alors que dans les données cliniques, 75% des patients ont moins de 35 Données cliniques de Glucontrol A (28 patients) mesures. Cependant, ce résultat est prévisible. Dans le contrôleur STAR v2,a A, l intervalle de temps avant la prochaine mesure peut atteindre 4 heures. Par contre,.5 dans le contrôleur STAR, les mesures sont la plupart du temps espacées de heure BG [mg/dl].5 Insulin rate CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol A (28 patients) STAR v2,a Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol A (28 patients) STAR v2,a Dextrose [g/hour] Figure 5.5 Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a. En ce qui concerne les taux d insuline administrés, le graphe supérieur de la figure 5.5 montre que 2% d entre eux sont nuls. Les taux inférieurs à U/h sont plus nombreux dans les données cliniques par contre les taux supérieurs à 2 U/h sont beaucoup plus nombreux lorsque le contrôleur ST AR v2,a est appliqué. Dans un quart des interventions de ce contrôleur, le taux prescrit est entre 5 U/h et 6 U/h (6 U/h étant le taux maximal). Ces observations sont en accord avec les résultats numériques du tableau 5.3. On constate que les valeurs des médianes définies pour tous les patients sont identiques. En effet, sur le graphique, les courbes se croisent lorsque la fréquence cumulée vaut.5. Le graphe inférieur de la figure 5.5 et les statistiques reprises dans le tableau 5.3 fournissent des informations sur les taux de nutrition. Lors de l application du contrôleur ST AR v2,a, la nutrition parentérale est nulle et la nutrition entérale est fixée à 6.25 g/h. Dans certains cas (nouvelle règle 2, section 5.2), la nutrition entérale peut valoir g/h. On constate que dans 25% des interventions, les patients reçoivent les % de taux de nutrition supplémentaires. Dans les données cliniques, les taux de nutrition administrés sont très variables. La moitié des taux de dextrose administrés sont supérieurs à 6.8 g/h et un quart de ces taux sont inférieurs à.8 g/h. 54

72 Indicateurs Données clin. STAR v2,a Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h).5 [.5-2.5].5 [.3-6.] Par patient Médiane de u (U/h).5 [.6-2.] 2.7 [.9-6.] u max (U/h) 3.3 [ ] 6. [ ] Taux de nutrition (dextrose) Pour tous les patients Médiane de P N + P [IQR] (g/h) 6.8 [.8 -.] 6.3 [ ] Par patient Médiane de P N + P (g/h). [.5-9.2] 6.3 [ ] Table 5.3 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a pour les taux d insuline et de nutrition. L évaluation de la nouvelle version du contrôleur STAR a mis en évidence la réduction considérable des évènements hypoglycémiques associée à son application. Cette nouvelle version remplit ainsi un de ses principaux objectifs. De plus, l hypoglycémie est le principal risque associé au contrôle glycémique. Réduire son existence assure un contrôle plus sûr. En ce qui concerne les taux de glycémie, ils sont plus élevés lors de l application du controleur ST AR v2,a étant donné que sa cible glycémique correspond à la borne supérieure de l intervalle 8 - mg/dl associé au protocole Glucontrol A. Par conséquent, ce nouveau contrôleur présente également davantage de mesures hyperglycémiques. La courbe CDF relative aux valeurs glycémiques de ST AR v2,a présente une pente forte autour de 8 mg/dl, mettant en avant la précision de ce contrôleur autour de sa valeur glycémique cible. La largeur plus importante des intervalles relatifs au contrôleur ST AR v2,a (figure 5.4) résulte de la différence entre les taux de nutrition prescrits par ce contrôleur et ceux des patients du groupe A de Glucontrol. Le graphe inférieur de la figure 5.5 montre que pour ces patients, le taux de nutrition est inférieur à 6.25 g/h la moitié du temps et un faible taux de nutrition s accompagne d une réduction plus facile et donc plus rapide de la glycémie. Par contre, lors de l application du nouveau contrôleur ST AR v2,a, les taux de nutrition sont plus importants la moitié du temps. Malgré des taux d insuline plus importants, la réduction de la glycémie est plus lente. Le nouveau contrôleur est moins agressif la plupart du temps. Un contrôle plus précis pourrait être obtenu en modulant la quantité d insuline et de nutrition. Le défaut du contrôleur ST AR v2,a est immanquablement le nombre élevé de mesures de glycémie devant être réalisées lors du contrôle. La nouvelle règle à ce sujet est certainement encore trop restrictive et devrait être adoucie afin de permettre des mesures encore plus espacées. On remarque que les taux d insuline spécifiés par la nouvelle version du contrôleur STAR sont un peu plus importants que ceux administrés lors des suivis cliniques, malgré 55

73 la cible plus élevée associée à ce nouveau contrôleur. Ce résultat est lié à la différence entre les taux de nutrition prescrits par ST AR v2,a et ceux utilisés lors du suivi clinique. Pour le taux fixe de dextrose prescrit par ST AR v2,a, on pouvait penser initialement qu il était un peu trop important. Mais lorsqu on confronte les résultats des simulations avec les données cliniques, on constate que ce n est pas le cas. En effet, le taux de 6.25 g/h est même inférieur à la médiane des taux administrés lors des enregistrements cliniques Evaluation des contrôleurs STAR v2,b et STAR v2,b2 Les tableaux 5.5 et 5.4 reprennent les indicateurs nécessaires à cette évaluation. Indicateurs liés à l hypoglycémie. Le pourcentage de mesures hypoglycémiques est fortement réduit lors de l application des nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2. Par contre, le nombre de patients présentant au moins une glycémie inférieure au seuil de 4 mg/dl est multiplié par 6, ce qui est énorme. Ce résultat étonnant vient de l influence des nombreux patients «hypoglycémiques» du groupe A de Glucontrol. Les versions ST AR v2,b et ST AR v2,b2 sont équivalentes sur ce point. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Les nouveaux contrôleurs sont associés à un nombre plus faible d hyperglycémies. Les statistiques définies pour tous les patients et celles définies par patient vont dans ce sens. En effet, un quart des patients ont moins de 2% de leurs mesures supérieures à 8 mg/dl lors de l application de ST AR v2,b et ST AR v2,b2, contre 8.6% des mesures lors du suivi clinique. La cible de ces nouveaux contrôleurs est assez basse par rapport au seuil de 8 mg/dl contrairement à l intervalle glycémique élevé (4-8 mg/dl) associé au protocole Glucontrol B. Il est donc logique d avoir plus d évènements hyperglycémiques lors de l application clinique de ce dernier. Le nombre d hyperglycémies est un peu plus bas dans la version ST AR v2,b, par rapport à la version ST AR v2,b2. Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. Pour tous les patients : d après les valeurs de la moyenne et de la médiane, les taux de glucose sanguin sont plus bas lors de l application des versions améliorées de STAR. Ces résultats sont logiques étant donné que la cible de ces versions correspond presque à la borne inférieure de la bande cible de Glucontrol B. La version ST AR v2,b présente des valeurs de glycémie plus faibles que la version ST AR v2,b2. Par patient : la moyenne indique que les taux glycémiques sont plus faibles pour les données cliniques alors que d après la médiane, ils sont plus faibles pour les contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2. De nouveau, les valeurs glycémiques associées à ST AR v2,b sont inférieures à celles associées à ST AR v2,b2. Dans tous les cas, ce sont les données cliniques qui présentent la dispersion des mesures autour de la moyenne la plus faible. La figure 5.6 confirme les résultats définis pour tous les patients. Pour des faibles valeurs glycémiques, les taux associés aux données cliniques (ligne bleue) sont légèrement plus élevés mais ensuite ils sont légèrement plus faibles. Par contre, pour des valeurs glycémiques supérieures à 5 mg/dl, ils sont beaucoup plus élevés. La moyenne associée aux données cliniques est donc supérieure. On observe également que les glycémies sont un peu plus élevées lors de l application du contrôleur ST AR v2,b2 par rapport au contrôleur ST AR v2,b. 56

74 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq..5 BG CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR v2,b STAR v2,b BG [mg/dl] Insulin rate CDF (whole cohort) Figure 5.6 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux STAR v2,b Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) contrôleurs ST AR v2,b et.5 STAR ST AR v2,b2. v2,b Insulin [U/hr] On remarque que pour ces deux nouveaux contrôleurs, les pentes de leurs courbes CDF sont plus fortes que celle de la courbe relative aux données cliniques. Cette Dextrose rate CDF (whole cohort) différence est très marquée autour de la valeur glycémique Données cliniques cible de Glucontrol de B ST (68 patients) AR v2,b et STAR v2,b ST.5 AR v2,b2 (ligne verticale rouge). Cela met en évidence STAR v2,b2 la qualité supérieure des nouveaux contrôleurs par rapport au contrôle glycémique réalisé préalablement en clinique. Cet 2 avantage 4 est6 cependant 8 limité à 2 des valeurs 4 glycémiques 6 8 proches 2 de Dextrose [g/hour] la cible. Pour des valeurs glycémiques plus faibles, les pentes des courbes CDF des contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 sont assez faibles. Cela traduit une mauvaise qualité des nouveaux contrôleurs dans cette zone de valeurs glycémiques. Le pourcentage de mesures inférieures à mg/dl pour ces contrôleurs est d ailleurs un peu plus élevé que celui relatif aux données cliniques. On observe également que les trois courbes CDF sont très proches lorsque la fréquence cumulée vaut.5. Cela se traduit par des valeurs des médianes (définies pour tous les patients) similaires : 43. mg/dl pour ST AR v2,b (courbe verte, la plus à gauche), 44.8 mg/dl pour ST AR v2,b2 et 47 mg/dl pour les données cliniques (courbe bleue, la plus à droite). Figure 5.7 Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2. 57

75 Les graphiques par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 sont très similaires. C est pourquoi seuls les graphiques relatifs aux données cliniques et au contrôleur ST AR v2,b sont comparés dans la figure 5.7. Les intervalles glycémiques 25% - 75% et 5% - 95% relatifs au contrôleur ST AR v2,b sont plus larges. Concernant la réponse d un patient médian, la plage de variation glycémique est identique dans les deux cas. Cependant, la pente de la courbe relative au contrôleur ST AR v2,b est plus abrupte autour de 44 mg/dl. Cette caractéristique met en évidence une meilleure qualité de ce contrôleur. En effet, le contrôle glycémique semble plus précis que lors des enregistrements cliniques. Indicateurs liés à une bande de glycémie cible. L ensemble des indicateurs montrent que le pourcentage de mesures dans la bande cible de Glucontrol B est supérieur lors de l application des nouvelles versions du contrôleur STAR. Cependant, ces dernières visent une cible de 44 mg/dl. Pour les contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 il est donc intéressant de regarder le pourcentage de mesures comprises entre 2 mg/dl et 6 mg/dl. On constate que plus de la moitié des mesures sont situées dans cet intervalle glycémique centré autour de la cible. Ce résultat est meilleur que celui relatif aux données cliniques, où 4% des mesures sont comprises dans l intervalle glycémique cible (4-8 mg/dl). Indicateur lié au protocole. Les données cliniques présentent un nombre de mesures largement inférieur à ceux relatifs aux nouveaux contrôleurs. Lors de l application de ST AR v2,b, ce nombre est supérieur à 22 pour 25% des patients. Comme déjà expliqué lors de l évaluation de ST AR v2,a, ce résultat est prévisible. La version ST AR v2,b2 permet une légère amélioration (c est son but) mais la différence par rapport aux données cliniques reste considérable. Indicateurs Données clin. STAR v2,b STAR v2,b2 Indicateurs liés à une bande de glycémie cible Pour tous les patients % G dans 4-8 mg/dl % G dans 2-6 mg/dl Par patient % G dans 4-8 mg/dl 4. [ ] 49. [ ] 49.5 [ ] Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 2.5 [ ] 58.5 [ ] 53. [ ] Table 5.4 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 (suite). 58

76 Indicateurs Données clin. STARv2,B STARv2,B2 Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) % G < 4 mg/dl Nombre de patients < 4 mg/dl 6 6 Indicateurs liés à l hyperglycémie Pour tous les patients % G > 8 mg/dl Par patient % G > 8 mg/dl 4.8 [ ] 9.7 [ ].6 [ ] Indicateurs liés aux valeurs de glycémie Pour tous les patients Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) Médiane de G [IQR] (mg/dl) 47. [ ] 43. [ ] 44.8 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl) Par patient Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) 46.4 [ ] 46.9 [ ] 47.5 [ ] Médiane de G (mg/dl) 49.3 [ ] 46.7 [ ] 46.8 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl).24 [ ].29 [ ].225 [ ] Table 5.5 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST ARv2,B et ST ARv2,B2. 59

77 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. D après le graphe supérieur de la figure 5.8, dans la moitié des interventions (qu elles soient cliniques ou relatives aux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 ), aucune insuline n est administrée. On remarque également que les taux spécifiés par les nouveaux contrôleurs sont identiques, et plus élevés que ceux relatifs aux données cliniques. Ces résultats sont appuyés par les statistiques reprises dans le tableau 5.6. Pour les nouveaux contrôleurs, un peu moins de 2% des taux administrés sont compris entre 5 U/h et 6 U/h. BG CDF (whole cohort) En ce qui concerne la nutrition, les taux administrés sont fort variables dans les données Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR cliniques. Dans le cas des contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2, le v2,b taux est fixé à 6.25 g/h et.5 STAR v2,b2 augmenté de % dans 4% des interventions. Cela indique que la nouvelle règle 2 (section 5.2) est souvent appliquée. 5 Les nouveaux 5 contrôleurs 2 montrent 25 des résultats 3 identiques 35 en BG [mg/dl] termes de nutrition..5 Insulin rate CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR v2,b STAR v2,b Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR v2,b STAR v2,b Dextrose [g/hour] Figure 5.8 Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2. Indicateurs Données clin. STAR v2,b STAR v2,b2 Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h). [. -.5].2 [. -.9].2 [. -.9] Par patient Médiane de u (U/h).5 [. -.].8 [. - 3.].8 [. - 3.] u max (U/h) 2. [. - 4.] 6. [ ] 6. [ ] Taux de nutrition (dextrose) Pour tous les patients Médiane de P N + P [IQR] (g/h) 7.5 [. -.3] 6.3 [ ] 6.3 [ ] Par patient Médiane de P N + P (g/h).4 [.5-9.2] 6.3 [ ] 6.3 [ ] Table 5.6 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 pour les taux d insuline et de nutrition. 6

78 Un des principaux objectifs des nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 est de réduire le nombre d évènements hypoglycémiques. Cette évaluation indique que les nouvelles versions permettent une réduction importante du nombre de mesures hypoglycémiques. En effet, on passe de.% des mesures à.3%. Le nombre important de patients présentant au moins une mesure de glycémie inférieure à 4 mg/dl est lié à l influence des patients «hypoglycémiques» du groupe A de Glucontrol. La cible des nouveaux contrôleurs est «basse» par rapport à l intervalle glycémique 4-8 mg/dl associé au protocole Glucontrol B. Il est n est donc pas étonnant que les niveaux glycémiques et les évènements hyperglycémiques soient plus faibles lors de l application de ST AR v2,b et ST AR v2,b2. Les pentes des courbes CDF relatives aux valeurs de G ont mis en évidence la meilleure qualité des nouveaux contrôleurs autour de leur cible glycémique de 44 mg/dl. On constate également que plus de la moitié des mesures se situent dans un intervalle de 4 mg/dl centré autour de cette cible lors de l application de ces nouveaux contrôleurs. Cependant, ces derniers présentent une qualité trop faible pour les valeurs glycémiques inférieures à leur cible. L utilisation de ces contrôleurs est donc associée à un contrôle glycémique plus précis autour de la cible mais moins efficace pour des valeurs glycémiques plus petites. L analyse de la figure 5.7 a montré que les nouveaux contrôleurs présentent des intervalles de centiles plus larges. Comme dans la section précédente, cette caractéristique est liée au fait que la moitié du temps, la nutrition est plus élevée lors de l application de ces nouveaux contrôleurs par rapport aux données cliniques. Cependant, étant donné que les taux d insuline prescrits sont souvent nuls, la différence concernant la rapidité de la réduction de la glycémie est moins marquée. Par conséquent, la différence de largeur est moins importante que celle observée dans la figure 5.4. Le nombre de mesures à réaliser lors de l application de ST AR v2,b et ST AR v2,b2 est très important, malgré l assouplissement de la quatrième nouvelle règle dans le contrôleur ST AR v2,b2. Ce défaut a déjà été mis en évidence lors de l évaluation de la version ST AR v2,a. Les taux d insuline prescrits par les nouveaux contrôleurs sont supérieurs à ceux administrés lors de l application clinique du protocole Glucontrol B. Ce résultat est logique étant donné que la cible glycémique à atteindre est plus faible pour ST AR v2,b et ST AR v2,b2. De plus, la plupart du temps, le taux de nutrition prescrit par ces nouveaux contrôleurs est plus important. En termes de nutrition, de nouveau le taux fixe de 6.25 g/h ne semble pas trop élevé. Si on regarde les taux administrés lors des enregistrements cliniques, la médiane est même supérieure à 6.25 g/h. 5.4 Perfectionnement du contrôleur STAR v2,b2 - Création de STAR v3,b L évaluation des contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2, plus particulièrement la figure 5.6, indique que l efficacité du contrôle associé à l application de ces contrôleurs est insuffisante pour des valeurs glycémiques inférieures à la cible (44 mg/dl). Une troisième version est créée pour cette cible afin de remédier à ce défaut : ST AR v3,b. Cette nouvelle version est développée à partir de la version ST AR v2,b2, présentant un nombre de mesures lors du contrôle plus petit par rapport à la version ST AR v2,b. La modification apportée se rapporte à la deuxième règle (section 5.2). Cette dernière concerne l augmentation du taux de nutrition entérale lorsque la glycémie est inférieure à 6

79 la cible glycémique et que le taux d insuline prescrit par le contrôleur est nul. Dans cette troisième version, l augmentation du taux d insuline est d autant plus importante que la glycémie est petite par rapport à la cible de 44 mg/dl. Un taux maximal de 9 g/h est fixé. Le tableau 5.7 synthétise les taux administrés en fonction de la valeur de glycémie du patient lors de l intervention de ce nouveau contrôleur. D un cas au suivant, le taux de nutrition est augmenté de %. Les valeurs de ces taux sont exprimées en mmol/min et en g/h 4. Pour rappel, ce taux de dextrose est prescrit jusqu à la prochaine intervention du contrôleur. Le taux fixé par défaut est de 6.25 g/h. u = P et G NOW... (mmol/min) (g/h) < 44 mg/dl (8 mmol/l) < 26 mg/dl (7 mmol/l) < 8 mg/dl (6 mmol/l) < 9 mg/dl (5 mmol/l) < 72 mg/dl (4 mmol/l) Table 5.7 Taux de nutrition prescrit par le contrôleur ST AR v3,b en fonction de la glycémie du patient. Remarque : une telle modification n est pas très utile pour le contrôleur ST AR v2,a. En effet, seuls 3% des mesures glycémiques sont inférieures à 75 mg/dl (figure 5.3). 5.5 Résultats relatifs au nouveau contrôleur STAR v3,b 5.5. Evaluation du contrôleur STAR v3,b Seules les différences par rapport à l évaluation du contrôleur ST AR v2,b2, réalisée dans la section 5.3.2, sont mises en évidence. Les tableaux 5. et 5.8 reprennent les indicateurs nécessaires à cette évaluation. Indicateurs liés à l hypoglycémie. Le pourcentage de mesures hypoglycémiques est encore plus faible que celui relatif à la version ST AR v2,b2. On voit une amélioration en ce qui concerne le nombre de patients «hypoglycémiques» : il passe de 6 à 4 lors de l application de la nouvelle version ST AR v3,b. Cependant, c est quatre fois plus que lors du suivi clinique relatif au contrôleur Glucontrol B. De nouveau, ce résultat surprenant est dû à l influence des patients «hypoglycémiques» du groupe A de patients de Glucontrol. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Cette troisième version présente un nombre supérieur de mesures hyperglycémiques par rapport à la deuxième version. Cependant, ce nombre reste plus faible que celui relatif aux données cliniques. Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. L ensemble des indicateurs montre que les taux de glycémie sont intermédiaires par rapport aux taux associés au contrôleur ST AR v2,b2 et aux données cliniques. Seule la valeur de la moyenne définie par patient indique que la troisième version présente les taux de glucose sanguin les plus élevés. La déviation standard de ST AR v3,b est la plus faible. 4. La conversion suivante est effectuée : g/h = 5 54 mmol/min. 62

80 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq..5 BG CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR v2,b2 STAR v3,b BG [mg/dl] Insulin rate CDF (whole cohort) Figure 5.9 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveauxstar contrôleurs Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) v2,b2 ST AR v2,b2 et.5 STAR ST AR v3,b. v3,b Insulin [U/hr] D après la figure 5.9, les données cliniques et le contrôleur ST AR v3,b présentent des taux similaires jusque 2 mg/dl. Ensuite les taux associés à ST AR v3,b sont plus Dextrose rate CDF (whole cohort) élevés mais au-delà de la cible de 44 mg/dl, ce sont ceux Données cliniques fournis de Glucontrol par B (68 les patients) données STAR v2,b2 cliniques.5 qui sont les plus élevés. Par rapport à la deuxième STAR v3,b version ST AR v2,b2, la pente de la coubre CDF du contrôleur ST AR v3,b est légèrement plus forte pour des valeurs2 glycémiques 4 inférieures 6 8 à la cible. 2Cependant, 4 la6 différence 8 n est 2 pas Dextrose [g/hour] significative. Les taux de glucose sanguin correspondant à la fréquence cumulée de.5 sont les médianes définies sur l ensemble des patients : 44.8 mg/dl pour ST AR v2,b2, 45.3 mg/dl pour ST AR v3,b et 47. mg/dl pour les données cliniques. Comme précédemment (section 5.3.2), ces valeurs sont très proches car les courbes CDF sont proches lorsque la fréquence cumulée vaut.5. Figure 5. Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b. La figure 5. montre que les résultats relatifs aux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b sont similaires, excepté pour la borne glycémique inférieure de 5% qui est associée à des taux de glycémie plus élevés pour la troisième version. Cela traduit le fait suivant : dans la dernière version ST AR v3,b, il y a moins de faibles taux glycémiques. Cette caractéristique est en accord avec les résultats des indicateurs liés à l hypoglycémie. 63

81 Indicateurs liés à une bande de glycémie cible. Le contrôleur ST AR v3,b présente le pourcentage le plus élevé de mesures dans la bande glycémique cible de Glucontrol B et dans l intervalle glycémique 2-6 mg/dl (centré sur la cible des nouveaux contrôleurs STAR), par rapport aux données cliniques et au contrôleur ST AR v2,b2. Ce résultat est appuyé par l ensemble des indicateurs. Indicateur lié au protocole. Les résultats sont quasi identiques à ceux obtenus lors de l évaluation du contrôleur ST AR v2,b2. Indicateurs Données clin. STAR v2,b2 STAR v3,b Indicateurs liés à une bande de glycémie cible Pour tous les patients % G dans 4-8 mg/dl % G dans 2-6 mg/dl Par patient % G dans 4-8 mg/dl 4. [ ] 49.5 [ ] 49.8 [ ] Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 2.5 [ ] 53. [ ] 52. [ ] Table 5.8 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b (suite). Indicateurs Données clin. STAR v2,b2 STAR v3,b Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h). [. -.5].2 [. -.9].2 [. -.9] Par patient Médiane de u (U/h).5 [. -.].8 [. - 3.].8 [. - 3.] u max (U/h) 2. [. - 4.] 6. [ ] 6. [ ] Taux de nutrition (dextrose) Pour tous les patients Médiane de P N + P [IQR] (g/h) 7.5 [. -.3] 6.3 [ ] 6.3 [ ] Par patient Médiane de P N + P (g/h).4 [.5-9.2] 6.3 [ ] 6.3 [ ] Table 5.9 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b pour les taux d insuline et de nutrition. 64

82 Indicateurs Données clin. STARv2,B2 STARv3,B Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) % G < 4 mg/dl..3.2 Nombre de patients < 4 mg/dl 6 4 Indicateurs liés à l hyperglycémie Pour tous les patients % G > 8 mg/dl Par patient % G > 8 mg/dl 4.8 [ ].6 [ ].3 [ ] Indicateurs liés aux valeurs de glycémie Pour tous les patients Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) Médiane de G [IQR] (mg/dl) 47. [ ] 44.8 [ ] 45.3 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl) Par patient Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) 46.4 [ ] 47.5 [ ] 47.6 [ ] Médiane de G (mg/dl) 49.3 [ ] 46.8 [ ] 47.6 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl).24 [ ].225 [ ].29 [ ] Table 5. Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST ARv2,B2 et ST ARv3,B. 65

83 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. En ce qui concerne les taux d insuline prescrits par le contrôleur ST AR v3,b, ils sont identiques à ceux prescrits par ST AR v2,b2. Pour les taux de nutrition, les statistiques reprises dans le tableau 5.9 ne montrent BG CDF (whole cohort) aucune différence. Par contre, le graphe inférieur de la figure 5. indique que 4% des Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR taux administrés sont supérieurs au taux fixe de 6.25 g/h et aux v2,b2 taux prescrits lors de.5 STAR v3,b l application de ST AR v2,b2. Cela signife que dans 4% des interventions du contrôleur, la quatrième règle est 5 appliquée. On constate 5 que le 2 taux maximal 25 est bien 3 de 9 g/h 35 comme BG [mg/dl] fixé dans la section Insulin rate CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR v2,b2 STAR v3,b Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Données cliniques de Glucontrol B (68 patients) STAR v2,b2 STAR v3,b Dextrose [g/hour] Figure 5. Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b. Les conclusions tirées dans la section concernant le contrôleur ST AR v2,b2 peuvent être étendues à l évaluation de la troisième version ST AR v3,b. Cependant, cette dernière présente deux améliorations. Tout d abord, la précision du contrôle glycémique pour des taux de glycémie inférieurs à la cible est augmentée. Cela entraîne une réduction du pourcentage de faibles glycémies et par conséquent d hypoglycémies. Cela correspond à l objectif lié à la création de cette troisième version du contrôleur STAR. Cependant, cette réduction reste limitée. La deuxième amélioration concerne le pourcentage de mesures comprises dans l intervalle glycémique centré autour de la cible de 44 mg/dl Comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR v3,b Après avoir amélioré le contrôleur STAR et avoir validé les résultats des nouveaux contrôleurs en les comparant aux données cliniques, il est intéressant de confronter les résultats des simulations de l application du nouveau contrôleur ST AR v3,b à ceux obtenus lors de l application virtuelle de Glucontrol B. Les données statistiques nécessaires à cette comparaison sont reprises dans le tableau 5.. Indicateurs liés à l hypoglycémie. La nouvelle version du contrôleur STAR présente presque trois fois moins de mesures hypoglycémiques que le contrôleur Glucontrol B, mais un patient «hypoglycémique» supplémentaire. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Le pourcentage de mesures supérieures à 8 mg/dl est doublé lors de l utilisation de Glucontrol B. Etant donné que la cible glycémique de ST AR v3,b, 44 mg/dl, correspond quasi à la borne inférieure de l intervalle glycémique cible de Glucontrol B, 4-8 mg/dl, ce résultat est normal. 66

84 Indicateurs Glucontrol B STAR v3,b Indicateurs liés à l hypoglycémie (pour tous les patients) % G < 4 mg/dl.54.2 Nombre de patients < 4 mg/dl 3 4 Indicateurs liés à l hyperglycémie Pour tous les patients % G > 8 mg/dl Par patient % G > 8 mg/dl 6. [ ].3 [ ] Indicateurs liés aux valeurs de glycémie Pour tous les patients Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) Médiane de G [IQR] (mg/dl) 55.4 [ ] 45.3 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl) Par patient Moyenne (géométrique) de G (mg/dl) 48. [ ] 47.6 [ ] Médiane de G (mg/dl) 5.5 [ ] 47.6 [ ] Déviation standard (géom.) de G (mg/dl).22 [ ].29 [ ] Indicateurs liés à une bande de glycémie cible Pour tous les patients % G dans 4-8 mg/dl % G dans 2-6 mg/dl Par patient % G dans 4-8 mg/dl 4.4 [ ] 49.8 [ ] Indicateur lié au protocole (par patient) Nombre de mesures 25. [.5-46.] 52. [ ] Table 5. Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b. Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. Lors de l application de ST AR v3,b, les valeurs de glycémie sont plus basses et la déviation standard plus faible que lors de l application de Glucontrol B. De nouveau, cela s explique par la différence entre les cibles glycémiques de chacun de deux contrôleurs considérés. La figure 5.2 permet de visualiser ce résultat. En effet, la courbe CDF relative aux valeurs de G associées au contrôleur Glucontrol B est décalée vers les glycémies plus élevées (plus particulièrement entre 4 mg/dl et 2 mg/dl). Initialement, les pentes des courbes CDF sont similaires. Par contre, la courbe relative au contrôleur ST AR v3,b présente une pente importante autour de sa valeur glycémique cible, 44 mg/dl. Cette caracté- 67

85 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. ristique met en évidence la bonne qualité du contrôleur dans cette zone de valeurs glycémiques. En ce qui concerne la pente de la courbe CDF du contrôleur Glucontrol B, elle est plus forte au niveau de sa bande glycémique cible mais la pente reste néanmoins trop douce. Les valeurs de glycémie associées à une fréquence cumulée de.5 correspondent aux médianes définies sur tous les patients : 55.4 mg/dl et 45.3 mg/dl pour Glucontrol B et ST AR v3,b respectivement..5 BG CDF (whole cohort) Glucontrol B STAR v3,b BG [mg/dl] Insulin rate CDF (whole cohort) Figure 5.2 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B Glucontrol B et ST AR v3,b. STAR v3,b Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Glucontrol B STAR v3,b Dextrose [g/hour] Figure 5.3 Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b. Les courbes CDF d un patient médian (lignes en traits pointillés de la figure 5.3) montrent que la pente de la courbe relative à la troisième version de STAR devient abrupte autour de 44 mg/dl. A partir de 6 mg/dl, cette pente devient plus faible. On constate ainsi que la qualité de ce contrôleur est vraiment limitée à une plage de glycémie centrée sur la valeur cible. La pente de la courbe représentant la réponse d un patient médian suite à l application du contrôleur Glucontrol B est relativement douce. Les intervalles glycémiques 25% - 75% et 5% - 95% présentent des largeurs similaires, excepté autour de la cible glycémique de ST AR v3,b. Dans cette zone, les intervalles relatifs à ce contrôleur sont plus étroits que ceux relatifs à Glucontrol B. La variation entre les patients est moins importante dans cette zone lors de l application du nouveau contrôleur ST AR v3,b. Ce contrôleur semble mieux s adapter aux variations entre les patients dans la réponse glycémique (autour de sa cible glycémique). 68

86 Cum. freq. Cum. freq. Cum. freq. Indicateur lié à une bande de glycémie cible. Le pourcentage de mesures dans la bande glycémique cible de Glucontrol B est plus important lors de l application de ST AR v3,b. Cependant, ce dernier ne vise pas cette bande glycémique mais la borne inférieure de cette bande. C est pourquoi, pour le contrôleur ST AR v3,b il est intéressant de regarder le pourcentage de mesures glycémiques comprises dans un intervalle centré sur 44 mg/dl : 2-6 mg/dl. Pour ce contrôleur, presque 6% des mesures sont comprises dans cet intervalle. C est largement supérieur aux 42% des mesures comprises entre 4-8 mg/dl pour Glucontrol B. Indicateur lié au protocole. Lors de l application du contrôleur ST AR v3,b, le nombre de mesures à effectuer durant le contrôle est très élevé par rapport au nombre relatif au contrôleur Glucontrol B. Cette différence est prévisible étant donné que l intervalle de temps avant la prochaine mesure peut atteindre 4 heures lors de l utilisation de Glucontrol B et est de maximum 2 heures pour ST AR v3,b. En se référant au graphe supérieur de la figure 5.4, on constate que le pourcentage de taux d insuline nuls administrés est d environ 5% lors de l application de ST AR v3,b et atteint 75% lors de celle de Glucontrol B. Les taux prescrits par le contrôleur ST AR v3,b sont plus importants. Cette observation est appuyée par les statistiques reprises dans le tableau 5.2. Ce résultat est normal car la cible de ST AR v3,b est plus basse que la bande cible de 4-8 mg/dl associée à Glucontrol B. Les limites de 6 U/h et 8 U/h associées respectivement à ST AR v3,b et Glucontrol B peuvent être visualisées sur ce graphe de la figure 5.4. Pour les taux de nutrition, on se réfère tout d abord au graphe inférieur de la figure 5.4. Concernant le nouveau contrôleur ST AR v3,b, le taux initial est fixé à 6.25 g/h et on BG CDF (whole cohort) constate que dans 4% des interventions, ce taux est augmenté, mettant en évidence les Glucontrol B STAR taux d application de la quatrième nouvelle règle (section 5.4, tableau 5.7). Lors v3,b de l application virtuelle de Glucontrol B, les taux de nutrition sont repris des données cliniques.5 rétrospectives. On remarque que plus de la moitié des taux sont supérieurs à 6.25 g/h BG [mg/dl].5 Insulin rate CDF (whole cohort) Glucontrol B STAR v3,b Insulin [U/hr].5 Dextrose rate CDF (whole cohort) Glucontrol B STAR v3,b Dextrose [g/hour] Figure 5.4 Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b. Cette ultime comparaison met en évidence le faible nombre de mesures hypoglycémiques lors de l application de ces deux contrôleurs, minimisant le principal risque associé au contrôle glycémique. 69

87 Indicateurs Glucontrol B STAR v3,b Taux d insuline Pour tous les patients Médiane de u [IQR] (U/h). [. -.].2 [. -.9] Par patient Médiane de u (U/h). [. -.].8 [. - 3.] u max (U/h) 3. [. - 6.] 6. [ ] Taux de nutrition (dextrose) Pour tous les patients Médiane de P N + P [IQR] (g/h) 7.5 [. -.5] 6.3 [ ] Par patient Médiane de P N + P (g/h). [.5-8.9] 6.3 [ ] Table 5.2 Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b pour les taux d insuline et de nutrition. La cible glycémique de la troisième version du contrôleur STAR correspond presque à la borne inférieure de la bande glycémique cible de 4-8 mg/dl associée au contrôleur Glucontrol B. Il est donc normal que les valeurs glycémiques associées à Glucontrol B soient plus élevées et que le pourcentage de mesures hyperglycémiques soit plus important que lors de l application de ST AR v3,b. Les pentes des courbes CDF des valeurs de G associées aux contrôleurs considérés (figure 5.2) mettent en évidence la précision du contrôleur ST AR v3,b autour de sa valeur glycémique cible. D après la figure 5.3, la largeur des intervalles de centiles est similaire, excepté autour de 44 mg/dl où les intervalles relatifs à ST AR v3,b sont plus étroits. Cela indique une même capacité des deux contrôleurs à s adapter aux variations entre les patients dans la réponse glycémique, excepté autour de 44 mg/dl où la capacité d adaptation du contrôleur ST AR v3,b est supérieure. La bonne qualité de ce contrôleur autour de sa cible glycémique est de nouveau mise en avant. En tout logique, le nombre de mesures à effectuer lors du contrôle est plus important lors de l application du contrôleur ST AR v3,b que lors de celle de Glucontrol B. Cela constitue le principal défaut du nouveau contrôleur et indique que la nouvelle règle à ce sujet est encore trop restrictive comme mentionné précédemment. Les taux d insuline prescrits par le nouveau contrôleur ST AR v3,b sont plus importants que ceux prescrits lors de l application du protocole Glucontrol B. Ce résultat s explique de nouveau par le fait que la cible glycémique de ST AR v3,b corresponde à la borne inférieure de la bande glycémique cible de Glucontrol B. Cette comparaison indique à nouveau que le taux de nutrition fixe associée à ST AR v3,b n est pas trop important. 7

88 Chapitre 6 Conclusions et perspectives Le principal objectif de ce travail de fin d études était de comparer différents protocoles de contrôle glycémique afin de déterminer le meilleur protocole à appliquer dans le service des soins intensifs généraux du CHU de Liège. L étude comparative réalisée entre le protocole Glucontrol B actuellement utilisé, le contrôleur targeted controller et la version stochastique de ce dernier, dénommée STAR, a mis en évidence l agressivité de ces deux derniers contrôleurs, associés à un risque d hypoglycémie plus élevé. Une étude plus approfondie a montré que ce risque était lié aux augmentations soudaines de la valeur du paramètre de sensibilité à l insuline d une heure à l autre. L existence de ces changements soudains se traduit par la similarité des résultats obtenus lors de l application des contrôleurs targeted controller et STAR. L étude comparative a également permis de constater que la qualité et l efficacité des contrôleurs targeted controller et STAR autour de leur cible glycémique sont nettement supérieures à celles du contrôleur Glucontrol B. Cependant, deux caractéristiques nuisent à la qualité de cette étude comparative. Premièrement, les cibles glycémiques des contrôleurs sont fort différentes (9 mg/dl pour targeted controller et STAR et 4-8 mg/dl pour Glucontrol B), ce qui empêche une bonne comparaison des niveaux glycémiques. Ensuite, les règles concernant la durée espaçant deux mesures de glycémie lors du contrôle ne sont pas analogues. Le protocole Glucontrol B permet des intervalles allant jusque 4 heures alors que pour les contrôleurs targeted controller et STAR, cette durée est toujours d une heure, ce qui pourrait entraver une application clinique correcte de ces protocoles. Ces obervations ont permis d identifier les améliorations à apporter au contrôleur STAR. Ces dernières visent à réduire l agressivité de ce contrôleur, afin de diminuer le risque d hypoglycémie, et à faciliter la comparaison entre les contrôleurs. Les nouvelles règles définies à cet effet ont donné naissance aux nouveaux contrôleurs ST AR v2,a et ST AR v2,b (et sa version bis, ST AR v2,b2 ), associés respectivement à une cible de 8 mg/dl et de 44 mg/dl. Les évaluations de ces nouveaux contrôleurs ont montré une réduction considérable des évènements hypoglycémiques. Ces contrôleurs remplissent ainsi un des principaux objectifs justifiant leur création. De plus, l hypoglycémie étant le principal risque associé au contrôle glycémique, cette réduction assure un contrôle plus sûr lors de l utilisation de ces nouveaux contrôleurs. Elles ont également montré que l agressivité de STAR a été réduite. Le nombre de mesures associé aux nouveaux contrôleurs reste considérablement plus im- 7

89 portant que celui associé à l application du protocole Glucontrol B. Ce nombre important de mesures est un défaut pour une application correcte de ces protocoles en situation clinique réelle. Cependant, un meilleur suivi clinique, issu d interventions plus régulières, est incontestablement lié à une meilleure qualité du contrôle glycémique. L évaluation des nouveaux contrôleurs a également montré que le taux fixe de nutrition (6.25 g/h) utilisé par les nouveaux contrôleurs, que l on pouvait trouver initialement trop élevée, ne l est pas par rapport aux taux administrés lors des suivis cliniques. Les résultats relatifs à ces nouveaux contrôleurs ont mis en avant leur excellente qualité autour de leur cible glycémique mais leur efficacité est limitée pour des valeurs glycémiques plus petites. Pour pallier à ce défaut, une troisième version du contrôleur STAR, appelée ST AR v3,b, a été développée. Cette version présente deux améliorations. Tout d abord, la précision du contrôle glycémique pour des taux de glycémie inférieurs à la cible est augmentée. Cela entraîne une réduction du pourcentage de faibles glycémies et par conséquent d hypoglycémies. La deuxième amélioration concerne le pourcentage de mesures comprises dans l intervalle glycémique centré autour de la cible de 44 mg/dl. La comparaison des résultats des simulations entre cette troisième version du contrôleur STAR et le contrôleur Glucontrol B a mis en évidence la précision du contrôleur ST AR v3,b autour de sa valeur glycémique cible ainsi que le faible nombre de mesures hypoglycémiques, celles-ci sont devenues moins nombreuses que lors de l application du contrôleur Glucontrol B, minimisant le principal risque associé au contrôle glycémique. Il faut néanmoins être conscient que les résultats obtenus ici sont spécifiques à la base de données de patients utilisée (Glucontrol). Les conclusions ne peuvent donc être appliquées et étendues immédiatement à d autres centres hospitaliers. Au final, l ensemble des résultats de l étude comparative semble indiquer qu un contrôleur associé à une cible glycémique fixe engendre un contrôle plus précis que lors de l utilisation d une bande cible. De plus, les protocoles spécifiant un taux d insuline absolu (c est le cas pour le contrôleur STAR et les nouvelles versions issues de ce dernier) sont plus robustes au non-respect de la fréquence des mesures, situation souvent rencontrée lors de l application clinique du contrôle glycémique. L efficacité, la précision et la sécurité (prévention du risque d hypoglycémie) des nouvelles versions du contrôleur STAR sont inconstestables. La version ST AR v3,b semble être le meilleur contrôleur à appliquer. Les conclusions de ce projet offrent de nombreuses perspectives. Dans un premier temps, il serait intéressant de réaliser un essai clinique pilote dans les unités de soins intensifs du CHU de Liège (Professeur J.-C. Preiser). Une demande d autorisation vient d ailleurs d être soumise au comité d éthique de la Faculté de Médecine de l ULg. Cet essai pilote devrait permettre de vérifier la sécurité et l efficacité des protocoles en conditions réelles. De plus, il permettrait de comparer les performances réelles à celles obtenues lors des essais virtuels (chapitres 4 et 5) ainsi que de comparer les différents protocoles en situation réelle. Ensuite, de manière à étendre les conclusions de ce travail, il serait intéressant d effectuer les mêmes analyses sur une ou plusieurs base(s) de données autre(s) que Glucontrol. Considérer des populations et des pratiques cliniques différentes permettrait d évaluer et de comparer l efficacité des différents protocoles de façon plus générale. De nouveau, des essais cliniques pourraient vérifier les résultats obtenus. 72

90 Enfin, les conclusions de ce travail montrent qu il est possible d améliorer davantage le contrôleur STAR en tenant compte de l erreur de mesure de la glycémie, en modulant le taux de nutrition de façon plus approfondie ou encore en affinant la règle concernant la durée entre deux mesures de glycémie. De manière pratique, le nouveau protocole serait d abord testé par essais virtuels in silico puis appliqué dans le cadre d un essai clinique prospectif randomisé contrôlé. Cette recherche serait destinée à montrer l efficacité, l applicabilité, la sécurité et la flexibilité dans la pratique clinique d un algorithme de contrôle glycémique. 73

91 Chapitre 7 Annexes 7. Protocole Glucontrol A Groupe A de patients - Insulinothérapie intensive Bande de glycémie cible : mmol/l. Mélangez unité d insuline humaine ( U) pour cc de NaCl.9%. Administrez via une pompe d infusion IV connectée aussi proche que possible du patient. (NB : La solution n est stable que 24 h après préparation) 2. Vérifiez la glycémie avec un prélèvement de sang artériel ou capillaire (analyseur de gaz ou appareil Accu-Chek Inform R ). 3. Vérifiez la glycémie toutes les heures jusqu à atteindre la valeur de glycémie cible ( mmol/l) ou lorsque cela est demandé par le médecin présent (par exemple : après prescription de stéroïdes...). 4. Durant les quatre heures qui suivent l atteinte de la valeur de glycémie cible (avec une variation de glycémie < 5% entre les deux dernières valeurs mesurées), vérifiez la glycémie toutes les deux heures (si la variation est > 5%, continuez de vérifier toutes les heures). Ensuite, pour les heures suivantes, en cas de variation de glycémie < 5% entre les deux dernières valeurs mesurées, vérifiez la glycémie toutes les quatre heures. 5. Perfusion de départ : Glycémie Taux de perfusion d insuline < 6. mmol/l En attente mmol/l U/h mmol/l 2 U/h > mmol/l 4 U/h Table 7. Perfusion de départ, protocole Glucontrol A. NB : Des bolus de - 2 U d insuline sont permis si la valeur cible n est pas atteinte suffisamment rapidement. 6. Perfusion de maintenance 2 : tableau IV signifie intraveineuse. 2. Taux incrémentiel : apport supplémentaire par rapport à la quantité d insuline que le patient reçoit déjà. 74

92 Glycémie Taux de perfusion d insuline incrémentiel > 6.7 mmol/l + 3 U/h mmol/l + 2 U/h mmol/l + U/h mmol/l +.5 U/h mmol/l + U/h (bande de glycémie cible) mmol/l Stoppez l insuline, contrôlez la glycémie toutes les heures jusque > 4.4 mmol/l Stoppez l insuline, donnez 2 grammes de dextrose par IV, < 2.2 mmol/l appelez immédiatement un médecin, contrôlez la glycémie minimum toutes les heures jusque > 4.4 mmol/l Table 7.2 Perfusion de maintenance, protocole Glucontrol A. 7. Cas particuliers : En cas d arrêt prolongé du support nutritionnel (par exemple : chirurgie, scanner CT...), la perfusion d insuline sera interrompue ou adaptée par le médecin en charge du patient durant la procédure. A la sortie de l USI 3, l infusion intraveineuse d insuline sera modifiée selon la pratique locale standard (administration sous-cutanée, antidiabétiques oraux,...). 7.2 Protocole Glucontrol B Groupe B de patients - Insulinothérapie conventionnelle Bande de glycémie cible : mmol/l. Mélangez unité d insuline humaine ( U) pour cc de NaCl.9%. Administrez via une pompe d infusion IV connectée aussi proche que possible du patient. (NB : La solution n est stable que 24 h après préparation) 2. Vérifiez la glycémie avec un prélèvement de sang artériel ou capillaire (analyseur de gaz ou appareil Accu-Chek Inform R ). 3. Vérifiez la glycémie toutes les heures jusqu à atteindre la valeur de glycémie cible (7.8 - mmol/l) ou lorsque cela est demandé par le médecin présent (par exemple : après prescription de stéroïdes...). 4. Durant les quatre heures qui suivent l atteinte de la valeur de glycémie cible (avec une variation de glycémie < 5% entre les deux dernières valeurs mesurées), vérifiez la glycémie toutes les deux heures (si la variation est > 5%, continuez de vérifier toutes les heures). Ensuite, pour les heures suivantes, en cas de variation de glycémie < 5% entre les deux dernières valeurs mesurées, vérifiez la glycémie toutes les quatre heures. 5. Perfusion de départ : tableau 7.3. NB : Des bolus de - 2 U d insuline sont permis si la valeur cible n est pas atteinte suffisamment rapidement. 6. Perfusion de maintenance : tableau USI : Unité de Soins Intensifs. 75

93 Glycémie Taux de perfusion d insuline < mmol/l En attente mmol/l U/h mmol/l 2 U/h > 6.7 mmol/l 4 U/h Table 7.3 Perfusion de départ, protocole Glucontrol B. Glycémie Taux de perfusion d insuline incrémentiel > 6.7 mmol/l + 3 U/h mmol/l + 2 U/h mmol/l + U/h mmol/l + U/h (bande de glycémie cible) mmol/l Stoppez l insuline, contrôlez la glycémie toutes les 4 heures mmol/l Stoppez l insuline, contrôlez la glycémie toutes les heures jusque > 4.4 mmol/l Stoppez l insuline, donnez 2 grammes de dextrose par IV, < 2.2 mmol/l appelez immédiatement un médecin, contrôlez la glycémie minimum toutes les heures jusque > 4.4 mmol/l Table 7.4 Perfusion de maintenance, protocole Glucontrol B. 7. Cas particuliers : En cas d arrêt prolongé du support nutritionnel (par exemple : chirurgie, scanner CT...), la perfusion d insuline sera interrompue ou adaptée par le médecin en charge du patient durant la procédure. A la sortie de l USI, l infusion intraveineuse d insuline sera modifiée selon la pratique locale standard (administration sous-cutanée, antidiabétiques oraux,...). 7.3 Méthode d identification intégrale Cette méthode est utilisée lors de l identification du paramètre de sensibilité à l insuline S I. La résolution consiste à intégrer l équation (3.) (section 3.) qui modélise la cinétique du glucose. Cette dernière est réécrite ci-dessous : Q Ġ = p G.G S I.G. + α G.Q + min(d 2.P 2, P max ) + EGP b CNS + P N Cette équation est intégrée sur un intervalle temporel [t, t 2 ]. Lors de l étape de fitting, la fenêtre d ajustement est de 6 minutes : t 2 = t + 6. Par hypothèse, la valeur de S I est constante sur une fenêtre d ajustement. De plus, les données cliniques fournissent les mesures de glucose sanguin aux temps de contrôle. Par interpolation linéaire, il est possible d évaluer les valeurs de G aux temps t et t + 6. On a alors : V G t2 Ġ dt = t t2 { Q p G.G S I.G. + α G.Q + min(d } 2.P 2, P max ) + EGP b CNS + P N t V G dt 76

94 t +6 Q G(t + 6) G(t ) = S I G. t + α G.Q dt t +6 { + p G.G + min(d } 2.P 2, P max ) + EGP b CNS + P N V G t dt t +6 Q S I G. t + α G.Q dt = (G(t + 6) G(t ))+ t +6 t { p G.G + min(d } 2.P 2, P max ) + EGP b CNS + P N dt V G En posant A = t +6 Q t G. +α G.Q dt, x = S I et si b correspond au terme de droite, l expression précédente peut être remise sous la forme linéaire algébrique standard A.x = b. Connaissant A et b, la valeur de x = S I sur l intervalle [t, t +6] peut être déterminée. Une borne inférieure de 7 l/(mu min) est définie, la valeur finale de S I est donc la valeur maximale entre cette borne inférieure et la valeur calculée. Cette méthode présente trois principaux avantages pour cette tâche : elle permet l ajustement de la totalité de l enregistrement et de l ensemble des données du patient en une seule fois, l ajustement peut être réalisé en temps réel et cette méthode est très rapide. Cependant, pour une identification précise, de nombreuses mesures du taux de glucose sanguin sont requises [4]. 7.4 Méthode de la bissection Le processus itératif de cette méthode est illustré à la figure 7. et est expliqué ci-après. La valeur du taux d insuline essayée est la moyenne, notée u mid, entre une limite supérieure et une limite inférieure. Initialement, ces limites sont fixées respectivement à u max et u min. Si la valeur de la glycémie prédite dans une heure avec le taux u mid est supérieure à la valeur glycémique cible, alors la limite inférieure est remplacée par u mid. Sinon, c est la limite supérieure qui est remplacée par u mid. Ensuite, la procédure recommence jusqu à avoir un taux d insuline qui donne une glycémie dans une heure égale à la valeur cible, à une concentration de. mmol/l près. Figure 7. Méthode itérative de la bissection. 77

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